1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BORCADE 3.5 mg IV / SC Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Yardıma madde: Sorbitol    35 mg

Çözücü ampül: Sodyum klorür 31.5 mg

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2.5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

3.    FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon

Beyaz ile kirli beyaz arası toz

4.    KLİNİK ÖZELLİKLER 

4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla BORCADE (bortezomib) eklenebilir.

Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya BORCADE (bortezomib) tedavileri başlanabilir.

Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.

BORCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. BORCADE’nin sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır.

BORCADE 3.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir. BORCADE diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

Pozoloji:

Monoterapide önerilen dozaj

BORCADE’nin iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m²/doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Birbirini izleyen BORCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha BORCADE almalan önerilir. BORCADE ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar BORCADE ile tedaviye devam etmeleri önerilir.

BORCADE ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORCADE tedavisi bırakılmalıdır (bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarılan ve Önlemleri). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BORCADE tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1.3 mg/m²/doz, 1.0 mg/m²/doz’a düşürülür; 1.0 mg/m²/doz 0.7 mg/m²/doz’a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BORCADE tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati

BORCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l’deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BORCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen doz değişiklikleri

Nöropatinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağn ya da fonksiyon kaybı yok	Değişiklik yok
Evre 1 ağnlı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik Yaşam Aktivitelerini (GYA)* kısıtlayan)	BORCADE dozu 1.0 mg/m2’ye düşürülür veya BORCADE tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m2 olacak şekilde değiştirilir.

Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel hakim GYA*** kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar BORCADE tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, BORCADE’nin haftada bir 0,7 mg/m2’ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır.
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçlan olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonom nöropati	BORCADE tedavisi kesilir

Faz II ve m multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır.

Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

* Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlanın alabilme gibi aktivitelerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen BORCADE dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda BORCADE ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m² lik azaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m² lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m²’ lik dozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORCADE başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Bilirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< l,0x NÜS	>NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok.
	> l,0x-l,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok.
Orta derecede	> l,5x-3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus BORCADE 0,7 mg/m2’ye düşürülebilir. Takip eden sikluslarda hasta toleransına bakılarak doz artışı 1,0 mg/m2 veya doz azalması 0,5 mg/m2 düşünülebilir.
Ciddi	>3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sının.

karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1.73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1.73 m²) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz BORCADE konsantrasyonlarım azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BORCADE’nin 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından yaşh hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj

BORCADE (bortezomib) Tablo 3’de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. BORCADE siklus 1-4’te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORCADE siklus 5-9’da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Melfalan ve prednizon her siklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır. Birbirini izleyen BORCADE dozlan arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORCADE için önerilen pozoloji

Haftada iki defa BORCADE (Siklus 1-4)
Hafta
Be	Gün - - Gün	Gün Gün	dinlenme	Gün Gün	Gün Gün	dinlenme
(1,3 mg/m2)	1 4	8 11	periyodu	22 25	29 32	periyodu
M (9	Gün Gün Gün Gün		dinlenme			dinlenme
mg/m2) P(60 mg/m2)	12 3 4		periyodu			periyodu
Haftada bir de	Fa BORCADE (Siklus 5-9)
Hafta
Be	Gün - -	Gün	dinlenme	Gün	Gün	dinlenme
(1,3 mg/m2)			periyodu			periyodu
	Gün Gün Gün Gün		dinlenme			dinlenme
(9 mg/m2) P(60 mg/m2)	12 3 4		periyodu			periyodu
Be = BORCADE; M = melfalan, P = prednizon

Kombine tedavide ve yemden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

•    Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofıl sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır

•    Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre l’e ya da başlangıç noktasına düzelme meydana gelmiş olmalıdır.

Tablo 4-Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri:

Toksisite Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:	Doz değişikliği ya da ertelemesi
• Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyreden trombositopeni görülmesi halinde	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün
• Bir BORCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 109/L ya da MNS <0,75 x 109/L olduğu takdirde	BORCADE dozu uygulaması durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç BORCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa şeklindeki uygulama sırasında >3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulama sırasında >2 doz)	BORCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye)
Evre >3 hematolojik olmayan toksisiteler	BORCADE terapisi toksisite semptomlarında Evre l’e ya da başlangıç noktası temelinde düzelme meydana gelene kadar kesilmelidir. Ardından BORCADE doz seviyesinde bir azaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye) BORCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati için BORCADE terapisini Tablo l’de özetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin kısa ürün bilgisine bakın. Uygulama sekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

BORCADE 3,5 mg periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BORCADE dozlan arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BORCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BORCADE’nin subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (BORCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu 2.5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesi önerilir.

4.3    Kontrendikasyonlar

BORCADE, bortezomib ve horona karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4    Özel kullanım uyanları ve önlemleri

İntratekal uygulama:

BORCADE’in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORCADE 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama için kııll anılabilir.

BORCADE intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonun karşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir BORCADE tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasının devam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyinde olmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi değerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın % 90’ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14’ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25xl0⁹ /L düzeyine veya altına indi. Trombosit sayımları her bir BORCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) BORCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlan risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORCADE ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayrıncı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

BORCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zoster reaktivasyonumın toplam insidansı, BORCADE + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14’e karşılık %4).

Periferik nöropati:

BORCADE tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

BORCADE’nin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon gmbunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon gmbunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon gmbunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan BORCADE ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, BORCADE’nin intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORCADE dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multipl myelom araştırmasında, > Evre 2 periferik nöropati bulunan hastaların %51’inde destek tedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz 2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %71’inde düzelme ya da iyileşme olduğu bildirilmiştir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Oton om i k nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

BORCADE tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. BORCADE (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, BORCADE tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon BORCADE’nin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçlan kullanan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

BORCADE alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORCADE tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül enjeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzer bulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

BORCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORCADE tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunombisin ve BORCADE verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin(günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BORCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:

Semm hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder, hiçbir olumsuz etki gözlenmez.

BORCADE sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CI%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

BORCADE’nin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45’lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORCADE ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak

rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John’s Wort (san kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun BORCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelikte bortezomibe mamz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. BORCADE’yi kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). BORCADE, hastanın klinik dummu BORCADE ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORCADE’nin gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORCADE ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

BORCADE ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3).

4.7    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORCADE’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8    İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

BORCADE ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.

BORCADE ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, Geri dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.

Aşağıda sıralana istenmeyen etkiler araştırmacılarca BORCADE ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606’sı 1,3 mg/m² dozda BORCADE ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. BORCADE uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir: ¹

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:    Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

Yaygın olmayan:	simplex1,fungal enfeksiyon1 Sepsis1, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu1, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu1, kulak enfeksiyonu1, diş enfeksiyonu1
Seyrek:	Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel, genital herpes, Stafilokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit, post viral halsizlik sendromu, progresif multifokal lökoensefalopati

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan:    Malign neoplazm

Seyrek:    Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides,

benin neoplazm Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    Trombositopeni¹, nötropeni¹, anemi¹, lökopeni¹

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:

Lenfopeni1 Pansitopeni1, febril nötropeni1, koagülopati1, lökositoz1, lenfadenopati Hiperviskozite sendromu, trombositopenik purpura1, kan hastalıkları, hemorajik diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:    Hipersensitivite¹

Seyrek:    Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan:    Hipertiroidizm¹,    düzensiz    antidiüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek:    Cushing sendromu¹, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:    İştah azalması

Yaygın:	Elektrolit dengesizliği1, dehidrasyon, enzim anormalliği1, hiperürisemi1
Yaygın olmayan:	Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama1, hipoglisemi1, hiperglisemi, hipoproteinemi1, sıvı retansiyonu, hipovolemi
Seyrek:	Asidoz, sıvı yüklenmesi, hipokloremi1, diyabetes mellitus1, hiperproteinemi1, hipoürisemi1, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, hiperamonemi1, iştah artması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın:    Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan Seyrek:

Mental bozukluk*, halüsinasyon, konfüzyon*, huzursuzluk İntihar düşünceleri*, psikotik bozukluk*, anormal rüyalar, ayarlama bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*

Yaygın:	başağrısı* Periferal motor nöropati, polinöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji
Yaygın olmayan:	İntrakranial hemoraji*, tremor, periferik sensörimotor nöropati, ataksi*, diskinezi*, hafıza bozukluğu*, ensefalopati*, denge bozukluğu, nörotoksisite, presenkop, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi
Seyrek:	Beyin ödemi, serebral hemoraji, transient iskemik atak, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, konvülsiyon, kraniyal pal si*, paralizi*, parezi*, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, sinir sistemi hastalığı, radikülit, saçma sapan konuşma, hipotoni
Göz hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*, göz kuruluğu Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, göz enflamasyonu*, oküler hiperemi, diplopi, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı
Seyrek:	Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın:    Vertigo*

Yaygın olmayan:    İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*,

tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek:    Kulak kanaması, kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:    Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Yaygın olmayan:    Kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil),

aritmi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek:

Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, anstabil anjina, koroner arter yetmezliği, sol ventrikül yetmezliği,

mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın:    Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan:	Derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma, hematom*, periferik dolaşımın zayıflaması, sıcak basmaları, vaskülit, solukluk
Seyrek:	Periferik embolizm, lenfödem, eritromelalji, vazodilatasyon, ven diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs ve mediastiııal hastalıklar

Yaygın:    Dispne*, buran kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan:	Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, pulmoner fibrozis, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum
Seyrek:	Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, taşipne, pnömoni, respiratuvar alkalöz, hipokapni*, interstisiyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, bronşiyal hiperaktivite, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın:    Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-

Yaygın:	bağırsak sistemi ağrısı dahil)* Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karında rahatsızlık hissi, ağız hastalığı*, gaz
Yaygın olmayan:	Pankreatit (kronik dahil), hematemez, dudaklarda şişme*, oral ülserasyon*, ileus*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofageal reflü hastalığı*, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, özofajit, gastrointestinal hastalık, öğürtü, gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*, orofarengeal sıvı kabarcıkları*
Seyrek:	Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma, rektal akıntı, dudak ağrısı, periodontit, anal fissür, dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:    Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan:    Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek:    Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu,

karaciğer kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri-alü doku hastalıkları

Çok yaygın:    Döküntü*

Yaygın: Yaygın olmayan:	Ürtiker, kaşıntı*, eritem, dermatit*, kuru cilt Akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, saç hastalığı peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, hiperhidrozis, gece terlemesi, akne*, kanlı sıvı kabarcıkları, pigmentasyon bozukluğu*, tırnak bozukluğu
Seyrek:	Eritema multiforme, deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, kabarcıklanma, soğuk terleme, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore,

deri hastalığı

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:    Kas-iskelet ağrısı*

Yaygın: Yaygın olmayan:	Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati ağırlık hissi
Seyrek:	Rabdomiyoliz-temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, daktilit, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:    Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan:	Akut böbrek yetmezliği, idrar yolu enfeksiyonu*, hematüri*, üriner retansiyon, dizüri*, işeme bozukluğu*, proteinüri, azotemi, oligüri*, pollaküri
Seyrek:	Renal kolik, mesane iritasyonu, idrar kokusunda anormallik

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:    Vajinal kanama, genital ağrı erektil disfonksiyon, testis hastalığı*

Seyrek:

Prostatit, kadınlarda meme hasta Paylaş Çıktı Al Son güncellenme: 14-02-2023 Yan Etki Bildir Ad Soyad E-Mail Telefon Yan Etki Detayı Gebelik Kategorileri × Sizlere daha iyi bir ziyaret deneyimi sunabilmek icin sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Kullanmaya devam ettiğinizde çerezler ile toplanan verileriniz Gizlilik Sözleşmesi'nde belirtilen amaçlar ve yöntemlerle mevzuatına uygun olarak kullanılacaktır. Anladım