Gebelik dönemi var olan süreğen rahatsızlıklar (diyabet, astım, romatizmal hastalıklar vb.) veya gebelik ile birlikte gelişen yeni durumlar (bulantı, kusma, hipertansiyon, vb.) nedeniyle çeşitli ilaçların yaygın olarak kullanıldığı bir dönemdir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) gebe kadınların %90’ının reçeteli, reçetesiz, sosyal (sigara, alkol, vb.) ve uyuşturucu gibi yasa dışı maddeler kullandığını bildirmiştir. Ancak, unutulmamalıdır ki ilaçlar gebeliğin bütün dönemlerinde fetüs (dölüt) üzerinde zararlı etkiler oluşturabilirler; doğurganlık dönemindeki bir kadına ilaç verilirken bu durum mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.

İlaçlar gebeliğin ilk trimesterde (üç aylık dönem) bir organ veya vücudun daha büyük bir bölümünde doğuştan veya daha sonra gelişen yapısal bozukluklara neden olabilir ki bu duruma “teratojenez” adı verilir. İlaçların teratojenik etkileri bakımından gebeliğin 3–11. haftası arasındaki dönem özellikle en tehlikeli dönemdir. Gebeliğin 2-3. trimesterinde kullanılan ilaçlar ise fetüsün büyümesini ve işlevsel gelişimini etkileyerek fetüs dokularında zararlı etkiler oluşturabilirler. Doğumdan hemen önce veya doğum eylemi sırasında verilen ilaçların da, doğum eylemi ya da doğumdan sonra yenidoğan üzerinde istenmeyen etkileri olabilir.

Dolayısıyla, gebelik süresince anneye yararı, fetüse vereceği zarardan çok olması beklenen ilaçlar önerilmeli, ilk trimesterde mümkünse hiç ilaç kullanılmamalıdır. Ayrıca, yeni veya denenmemiş ilaçlardansa, gebelikte yaygın olarak kullanılmış ve genellikle güvenli olduğu kabul edilen ilaçlar kullanılmalıdır ve etki gösteren en düşük doz seçilmelidir. Öte yandan, son yıllarda gelişen teknoloji ile birlikte döllenmeden sonraki ilk 11–14. haftalar arasında fetüste oluşan bozukluk ultrasonografiyle belirlenebilmektedir; bu durumda aile gebeliği sürdürme veya sonlandırma konusunda karar verebilmektedir.

laçların gelişim bozukluklarına neden olması, ilaca maruz kalınan dönem ile yakından ilişkilidir. İnsanlarda toplam gebelik süresi yaklaşık 267 gündür. Döllenmeden doğuma kadar gebelik sürecinde üç dönem ayırt edilir:

• Preembriyonik dönem,
• Embriyonik dönem ve
• Fetal dönem.

Preembriyonik dönem, gebeliğin ilk 18 gününü kapsar. Bu dönemde fetüsün ilaçlardan etkilenmesi açısından “ya hep ya hiç” prensibi geçerlidir. Bu dönemde ilaca maruz kalınması, kalıcı bir zarar oluşturacak düzeyde ise embriyonun ölümüne neden olur. Tersi durumda, embriyo zarar görmeden normal gelişimini sürdürebilir.

Embriyonik dönem, teratojenite bakımından en duyarlı olan dönemdir. Sinir plağının oluşmasından damağın kapanmasına kadar olan, döllenmeden sonra 18–21. günler arasında başlayıp, 55–60. güne kadar olan 36 günlük bir dönemi kapsar. Bu dönemde hücreler doku ve organları oluşturmak üzere farklılaşırlar ki bu olaya “organojenez” adı verilir. Bu dönem içerisinde teratojen bir maddeye maruz kalınması, embriyoda organ zedelenmelerine neden olur. Teratojenik etkili ilacın alındığı günde, oluşumu en etkin durumda olan organ ya da yapının zedelenmeye uğrama olasılığı en çoktur. Gebeliğin bu döneminde alınan bir ilaç, alındığı güne göre değişik yerlerde bozukluklara yol açar.

Fetal dönem, organojenezden sonra gelen ve doğuma kadar olan dönemdir. Fetal dönemde organlar gelişme gösterirler ve işlevsel bakımdan olgunlaşırlar. Bu dönemde ilaca maruz kalınması organların büyümesinde ve işlevlerinde bozukluk yapabilir.

Annenin gebeliği süresince kullandığı ilaçlar anne kanından fetüsün dolaşım sistemine “plasenta” aracılığı ile geçer. Plasenta (döleşi, etene) anne ile fetüs arasındaki madde alışverişi, solunum, metabolizma, atılım ve hormonal etkinliğin sürdürülmesinde etkili olan, gebeliğin sürmesini sağlayan hormonları sentezleyen bir yapıdır. Plasenta, anne ile fetüs arasında engel oluşturmaz; bundan dolayı, fetüsü zararlı maddelerden koruyan bir tabaka değildir. Öte yandan, anneden fetüse besin, metabolit, oksijen, ilaç ve zenobiyotik gibi birçok madde plasenta yolu ile kolaylıkla geçebilir.

Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi (Food and Drug Administration; FDA) tarafından ilaçlar için fetal risk kategorilerini aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır.

İlaçların Gebelik Kategorileri

A Kadınlarda yapılan kontrollü çalışmalarda ilk trimesterde fetüs üzerine risk veya fetal zedelenme oluşturmadığı bildirilen ilaçlar

B Gebe kadınlarda kontrollü çalışmaları yapılmamış olsa da, hayvan çalışmalarında fetüs üzerinde risk oluşturmadığı gösterilen ya da hayvan çalışmalarında fetal risk oluşturduğu gösterilen, ancak gebe kadınlarda yapılan kontrollü çalışmalarda risk oluşturmadığı bildirilen ilaçlar

C Hayvan çalışmalarında fetal risk oluşturduğu gösterilen, ancak kadınlarda kontrollü çalışmaları yapılmamış olan ya da kadınlarda veya hayvanlarda yeterli çalışmaları yapılmamış olan ilaçlar

D Fetal riski pozitif olan, ancak bazı durumlarda yararı riskine göre daha çok olan ilaçlar

X Hayvan ve insan deneylerinde fetal riski açıkça ortaya konmuş olan ve gebe kadınlarda riski açık bir biçimde yararına oranla daha çok olanlar

FDA tarafından yapılan bu sınıflandırmaya giren ilaçlar ile ilgili bilgiler hızla değiştiğinden ve yeni klinik deneyimlerin ışığında bir ilacın kategorisinin her zaman değişebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

A, B, C, D ve X kategorilerinin tümü olağan koşullarda ve olağan dozlarda ilaçların kategorize edilmesinden oluşturulmuştur. Doz veya doz aşımı durumlarında bütün ilaçların daha az güvenli bir kategoriye girmesi olasıdır. Örneğin, steroit yapıda olmayan yangıya karşı etkili ilaçlar (diklofenak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometasin, meklofenamat, naproksen, piroksikam ve sulindak gibi) gebeliğin 1-2. trimesterinde B, son trimesterde ise D kategorisinde yer alır.

Etodolak, meloksikam ve nabumeton gibi ilaçlar ise gebeliğin 1-2. trimesterinde C, son trimesterde ise D kategorisinde yer alır. Başlıca hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar [benzazepril, enalapril, irbezartan, kaptopril, kinapril, lizinopril, lozartan, perindopril ve silazapril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile telmizartan, trandolapril ve valzartan gibi anjiyotensin reseptör blokörleri] 1. trimesterde C, 2-3. trimesterde D kategorisi içinde yer alırlar. E vitamini ise 15 günden az kullanılırsa A, uzun süreli kullanılırsa C kategorisinde yer alır.

Gebelik sırasında maruz kalınan bir ilaç veya bileşiğin gelişmekte olan fetüs üzerinde yapısal bozukluk oluşturması durumuna “teratojenite” adı verilir. Teratojenik etki, embriyonik ve fetal gelişim, annenin patofizyolojik özellikleri ve embriyonun genetik özellikleri gibi birçok etkene bağlı olarak ortaya çıkar. Fetüsün büyüme ve gelişmesinde bozukluklara neden olan kimyasal (ilaç, keyif verici madde, çevre kimyasalları vb.), fiziksel (Röntgen ışınları, radyoaktif izotoplar, vücut sıcaklığının yükselmesi vb.) ve canlı (virüs vb.) etkenlere “teratojen” adı verilir.

Teratojen maddeler ovülasyondan (yumurtlamadan) sonraki 13. günden sonra organların gelişme düzeyine bağlı olarak embriyo ve fetüste doğuştan bozukluklar, işlevsel anormallikler, büyüme geriliği, zeka geriliği, kanser ve mutasyon (DNA’da, genlerde veya kromozomlarda oluşan zedelenmeye bağlı olarak ortaya çıkan ve sonraki kuşağa aktarılabilen kalıcı hücresel değişiklik) gibi istenmeyen etkilere neden olabilirler. Öte yandan, doğuma yakın günlerde ve doğum eylemi sırasında ilaçların fetüs üzerine etkileri geçicidir ve teratojenik etki sayılmazlar.

Örneğin, bu süre içerisinde morfin gibi narkotik (uyuşturucu) analjeziklerin (ağrı kesicilerin) kullanılması, bebeğin solunumunun baskılanmış olarak doğmasına neden olabilir. İlaçların teratojenik etkileri üzerinde embriyonik ve fetal gelişim döneminden başka, ilacın dozu, alınma sıklığı, uygulama yolu ve süresi, plasentaya geçiş oranı, aynı anda başka ilaçlara veya çevresel etkenlere maruz kalma, embriyonun genetik duyarlığı, gebe ile ilgili durumlar (diyabet vb.) önemli rol oynayan etkenlerdendir.

İlaçlardan başka, gebelik döneminde bitkisel ürünler de gerekmiyorsa kullanılmamalıdır. Özellikle, kanseri, kanama sorunu, diyabeti, epilepsisi, glokomu (göz tansiyonu), hipertansiyonu, psikiyatrik hastalığı, Parkinson hastalığı ile kalp, karaciğer ve tiroit hastalığı olanların bitkisel ürünlerin kullanmaması gerekir. Bitkisel ürünleri kullanan ve cerrahi girişim geçirecek olan kişiler bu durumu mutlaka doktorlarına belirtmelidirler; çünkü bitkisel ürünler kanama ve anestezide bazı sorunlara yol açabilmektedir. Bu gibi durumlarda bitkisel ürünün 2 hafta önceden kesilmesi gerekmektedir.

İlaçlar emzirme döneminde de anneden bebeğe süt ile geçebilir.

• Anne ile ilgili etkenler:

• Sütün içeriği ve asitlik derecesi,

• Meme kan akışı,

• Annenin ilaç metabolizması vb.,

• İlaç ile ilgili etkenler:

• İlacın molekül ağırlığı,

• Kan proteinlerine bağlanma oranı,

• Yağda çözünürlüğü,

• Doz ve doz aralığı,

• Formülasyonu, vb,

• Bebek ile ilgili etkenler:

• Tüketilen süt miktarı,

• Mide-bağırsak kanalının asitlik derecesi,

• Mide-bağırsak kanalı florasının değişmesi,

• Mide-bağırsak kanalından geçiş süresinin uzaması,

• Safra tuzu ve pankreas enzimlerinin azalması,

• İlaçların bebeğin kanındaki proteinlere bağlanmasının azalması,

• Vücut sıvılarının miktarının çok olması,

• Karaciğer ve böbrek yolu ile atılımın düşük olması, vb.

emzirilen bebeğe geçen ilaç miktarında değişikliğe neden olabilir. Sonuç olarak, annenin kullandığı herhangi bir ilaç, annede süt üretimini artırabilir veya azaltabilir, ayrıca bebekte de kullanılan ilacın türüne bağlı olarak çeşitli bozukluklara neden olabilir.

Gebelik ve emzirme dönemlerinde ilaç kullanımı ile ilgili sorunlar arasında ilaçların emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımındaki değişiklikler, tedavisi gereken tıbbi sorunların tedavi edilmemesi, yanlış ilaç verilmesi/kullanılması, düşük/ yüksek/toksik dozda ilaç kullanılması, yetersiz ilaç kullanılması, yetersiz diyet, ilaç yan etkisi, kendi kendine tedavinin yaygınlığı, ilaç-ilaç, ilaç-hastalık, ilaç-gıda ve ilaç-bitkisel ürün etkileşmeleri, endikasyon olmaksızın ilaç kullanılması ve hasta uyuncunda yetersizlik (ilaç alma zamanlarını yeterince iyi izleyememe, ilaç kullanımının nasıl olacağının iyi anlaşılamaması, dengesiz beslenme vb.) bulunur.

Gebelik ve emzirme dönemlerinde ilaç kullanımı açısından aşağıda belirtilen durumlara mutlaka dikkat edilmelidir:

• Gebeliğin ilk 3 ayında ilaç kullanımından olabildiğince kaçınılmalıdır.

• Gereksiz durumlarda ilaç kullanımından kaçınılmalıdır (soğuk algınlığı, akne vb. durumlar) ya da rahatsızlığı tetikleyecek etkenlerden uzak durulmalıdır (örneğin, migreni tetikleyen dış etkenlerden kaçınılmalıdır).

• İlaç tedavisinin kesinlikle gerekli olduğu durumlarda, yeni ilaçlardan çok, bilinen ve gebelik döneminde güvenli kabul edilen ilaç grupları yeğlenmelidir. İlaçlar olabildiğince A ve B kategorisindeki ilaçlardan seçilmelidir.

• Teratojen etki potansiyeli yüksek olanlar yerine, teratojenik olmayanlar seçilmelidir.

• Tedaviye karar verildikten sonra hastalığı tedavi edebilecek en düşük dozda ve en kısa süre içerisinde ilaç kullanımı sağlanmalıdır.

• İlaç dozu hesaplanırken gebelik dönemindeki farmakokinetik (zamana bağlı olarak ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı) düzeydeki değişiklikler göz önünde ulundurulmalıdır.

• Sistemik yol (ağızdan, kas içine vb.) yerine, yerel olarak uygulanan ilaçlar yeğlenmelidir.

• Yarılanma ömrü kısa, kan proteinlerine bağlanma oranı yüksek ve ağız yolundan alındığında emilimi daha düşük olan ilaç grupları yeğlenmelidir.

• Birden çok sayıda ilaç kullanımından kaçınılmalı, kullanılacak olan ilaçların sayısı sınırlandırılmalıdır.

• Doktora ve eczacıya danışılmadan bitkisel ürün kullanımından kaçınılmalıdır.

• Sigara, alkol ve kafein kullanımından kaçınılmalıdır.

• İlaçların farmakolojik özellikleri iyi bilinmelidir.

• Doz hastanın verdiği yanıta göre ayarlanmalıdır, yani doz "bireyselleştirilmelidir". Gerçekleşebilir bir tedavi hedefi belirlendikten sonra, bu hedefe ulaşılıncaya veya istenmeyen etkiler görülünceye dek doz artırılmalıdır.

• Hastanın uygulanan ilaç tedavisine uyma isteği ve derecesi (uyuncu) artırılmalıdır. Ayrıca, bebeğin ilaca maruz kalması en aza indirmek için emzirme döneminde olan hastalara aşağıda belirtilen uyarılarda bulunulmalıdır:

• İlacı kullanmayın!

• İlaç tedavisini olabildiğince erteleyin!

• Süte daha az miktarda geçen ilaçları kullanın!

• İlaç kullanmadan önce, başka seçenekleri de düşünün!

• Sütteki ilaç derişiminin yüksek olduğu zamanlarda emzirmekten kaçının!

• İlaçların geçici olarak kullanıldığı durumlarda emzirmeye geçici olarak ara verin!

• İlaçlarınızı bebeğin en uzun uyku döneminden önce alın!

• Alkol, sigara ve kafein içeren ürünleri olabildiğince tüketmeyin!

• Gerekiyor ise, emzirmeye son verin!

KAYNAKLAR

1. Altan M (çev. ed.). Katzung & Trevor’s Farmakoloji Examination & Board Review, Güneş Tıp Kitabevleri, İstanbul (2009).
2. Kayaalp SO (ed.). Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 12. Baskı, Pelikan Tıp ve Teknik Kitapçılık Tic. Ltd. Şti, İstanbul (2009).
3. Kayaalp SO (ed.). Türkiye İlaç Kılavuzu, 2007 Formüleri, Turgut Yayıncılık Tic. A.Ş, İstanbul (2007).
4. Süzer Ö (çev. ed.). Goodman & Gilman, Tedavinin Farmakolojik Temeli. Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul (2009).
5. Uydeş-Doğan S, Çarçak N. Gebelik ve Emzirme Döneminde İlaç Kullanımı, Meslek İçi Sürekli Eğitim Dergisi 13-14, 47-59 (2005