1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BİFRİL PLUS 30/25 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Zofenopril kalsiyum (28.7 mg zofenoprile eşdeğer) 30 mg

Hidroklorotiyazid 12.5 mg

 

Laktoz monohidrat 56.20 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Bir yüzünde kırma çentiği bulunan pastel-kırmızı, yuvarlak, hafif bi-konveks tabletler. Kırma çentiği, tableti eşit dozlara bölmek için değil, yutmayı kolaylaştırmak amacıyla kırılmasını sağlamak içindir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel

Sabit doz kombinasyonuna geçilmeden önce her bir bileşen (Zofenopril ve hidroklorotiyazid) dozunun düzenlenmesi önerilir.

Klinik olarak uygunsa, monoterapiden sabit doza doğrudan geçiş yapılabilir.

Yutmayı kolaylaştırmak için, tabletler iki parçaya kırılabilir ve Önerilen uygulama zamanında arka arkaya alınabilir.

Yetişkinler H 8-65 vas)

Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

Olağan etkin doz günde bir tablettir.

Hacim veya tuz deplesyonu olduğundan kuşkulanılan hastalar:

BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

BİFRİL PLUS günde bir kez, yemeklerle birlikte ve yemeklerden ayrı olarak kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize siren hastalar

Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi > 45 ml/dk) hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kez BİFRİL PLUS kullanılabilir.

Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 45 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) BİFRİL PLUS kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3).

Diyalize devam eden hipertansif hastalarda BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Tek başına 30 mg doz zofenoprilin yeterli olduğu hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla aynı doz rejimi kullanılabilir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda BİFRİL PLUS kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon (18 yaş altı):

BİFRİL PLUS’ın çocuklar ve adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği ispatlanmamıştır. Bu sebeple kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üzeri):

Normal kreatinin klerensine sahip yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Kreatinin klerensi düşük olan (45 ml/dk’dan az) yaşlı hastalarda BİFRİL PLUS kullanımı önerilmez.

Kreatinin klerensi aşağıdaki Cockroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatininden hesaplanabilir:

KrKl (ml/dk) = lYHO-yas) x Agırlık(kg)!

72 x serum Kr (mg/dL)

Yukarıdaki yöntem erkeklerdeki kreatinin klerensini verir. Kadınlar için, elde edilen değer

4.3. Kontrendikasyonlar

• Zofenopril ya da diğer ADE inhibitörlerine aşırı duyarlılık

• Hidroklorotiyazid ya da diğer sülfonamid türevi maddelere aşın duyarlılık

• Yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

• Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjionörotik ödem hikayesi

• Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerens < 30 ml/dak.)

• Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZOFENOPRİL

Hipotansiyon

Diğer ADE inhibitörleri ve diüretiklerde olduğu gibi, BİFRİL PLUS özellikle ilk dozdan sonra kan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir. Komplike olmayan hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon enderdir.

Bu durumun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ve kusma, hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8). Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Bu durum özellikle yüksek dozda kıvnm diüretiği kullanan hastalarda ya da hiponatremili veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olanlarda ortaya çıkar. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır. Mümkünse, BİFRİL PLUS tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir.

Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatınlmalıdır. Hacmin intravenöz normal şalin ile tamamlanması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra ilacın her bir bileşeni için dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

Renovasküler hipertansiyonlu hastalar

Bilateral renal arter stenozu ya da tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastalann ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Diüretik tedavisi de buna yol açan bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda, sadece serum kreatinininde hafif değişikliklerle birlikte renal fonksiyon kaybı olabilir.

Bu hastalarda, tedaviye sıkı tıbbi gözetim altmda düşük dozla, dikkatli doz düzenlemesi ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesiyle başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı böbrek yetmezliği, başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu gibi altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle eşzamanlı olarak bir diüretik de verildiğinde, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış meydana gelmiştir. Her bir bileşenin dozunun azaltılması gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilir.

Diyalizli hastalar

Yüksek akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.

Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda zofenoprilin etkinliği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

LDL aferezisinde olan hastalar

Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacm kullanılması önerilir.

Desensitizasyon süresince ya da böcek ısırmasından sonra görülen anaflaktik reaksiyonlar

Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısırıkları sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anafilaktik reaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan her desensitizasyon öncesinde ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakınılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda BİFRİL PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur. Bu nedenle transplant alıcılarında kullanımı önerilmez.

Primer aldosteronizm

Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ürünlere yanıt vermeyeceklerdir. Bu nedenle zofenopril kullanımı önerilmez

Anjiyoödem

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.

Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek lılOOO’lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 ml) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.

Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir bu nedenle hastalann takip edilmesi gerekir. ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Öksürük

ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, tedavinin kesilmesiyle kaybolacak kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, diferansiyel öksürük tanısı kapsamında dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sanlıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sanlık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

Hiperkalemi

ADE inhibitörü tedavisi sırasında hiperkalemi gelişebilir. Bu etki genelde tiyazid diüretiklerin potasyum kaybettirici etkileriyle hafifleyebilir. Hiperkalemi gelişme riski altında bulunan hastalar, böbrek yetmezliği, diabetes mellitusu olanlar ya da eşzamanlı olarak potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri veya potasyum içeren tuz katkıları kullananlar, ya da serum potasyumunda artışa neden olan diğer aktif maddeleri (öm. heparin) kullanan hastalardır. Yukarıda sayılan ilaçların eşzamanlı kullanımı uygun bulunmuşsa, serum potasyumunun düzenli takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi girişim/Anestezi

Kompensatuar renin salınımına sekonder Anjiyotensin II formasyonunu bloke edebileceğinden, ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

Aortik ve mitral valf stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati

Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalı ve kardiyojenik şok ve belirgin hemodinamik obstrüksiyonlarda da bunların kullanımından kaçınılmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tipe bağlı gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplike olmayan hastalarda nadiren görülür ancak böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle de sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler bir hastalıkla birlikte olduğunda, immün sistemi baskılayan ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.

Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (öm. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm3,ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eşzamanlı diğer ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

Sedef hastalığı

ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Proteinüri

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan ya da nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanmakta olan hastalarda proteinüri oluşabilir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein hesaplaması (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve BİFRİL PLUS kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Irk

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

HİDROKLOROTİYAZİD

Böbrek bozukluğu

Böbrek hastalığı olan hastalarda tiyazidler azotemiyi arttırabilir. Bu etkin maddenin kümülatif etkileri böbrek fonksiyonları bozulmuş kişilerde gelişebilir. Protein dışı azottaki artıştan anlaşılacağı üzere progresif böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin kesilmesi de dikkate alınarak tedavinin yeni baştan dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.

Karaciğer bozukluğu

Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabileceğinden, karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozunun ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi süresince maskelenmiş diyabet belirgin hale gelebilir.

Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmiştİr. Bazı hastalarda tiyazid tedavisi hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir.

Elektrolit dengesizliği

Diüretikle tedavi edilen her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla periyodik olarak serum elektrolitlerinin tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid gibi tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) yol açabilirler. Sıvı ya da elektrolit dengesizliği uyarısını veren belirtiler ağız kuruluğu, susuzluk hissi, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrıları ya da krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ile kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımıyla hipokalemi gelişebilmekle birlikte, zofenopril ile birlikte uygulanan tedavi, diüretiğe bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda, sık diürez yaşayan hastalarda, oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve aynı anda kortikosteroidler ya da ACTH ile tedavi gören hastalarda hipokalemi riski en fazladır (bkz. Bölüm 4.5).

Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

Tiazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyumunda aralıklı ve hafif yükselmeye neden

olabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyonuyla ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin magnezyumun üriner atılımını arttırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Lupus eritematozus

Tiyazid kullanımıyla sistemik lupus eritem at ozu sun alevlenmesi ya da aktivasyonu bildirilmiştir.

Anti-doping testi

Bu ilaçta bulunan hidroklorotiyazid bir anti-doping testinde pozitif analitik sonuç oluşturabilir.

Diğer

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonlan görülebilir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları nadiren rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm

4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin kesilmesi önerilir. Eğer tedavinin yeniden uygulanmasının lüzumlu olduğu karan verilirse, güneşe ya da suni UVA ışınlanna maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU Her bir bileşenle ilgili uyanlara ek olarak aşağıdakiler de gözlenmelidir:

Gebelik

BİFRİL PLUS kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.6)

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda zofenopril ve hidroklorotiyazidin etkileri düşünülürse, orta - şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 45 ml/dk) hastalara BİFRİL PLUS uygulanmamalıdır.

Hipokalemi riski

Bir ADE inhibitörü ile bir tiyazid diüretiğin kombinasyonu hipokalemi oluşma olasılığını ortadan kaldırmaz. Serum potasyumunun düzenli takibi yapılmalıdır.

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ZOFENOPRİL

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretikler veya potasyum suplemanları: ADE inhibitörleri diüretik kaynaklı potasyum kaybını azaltırlar. Spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi

potasyum tutucu diüretikler veya potasyum destekleri, ya da potasyum içeren tuzlar serum potasyumunda belirgin artışa yol açabilirler. Bilinen hipokalemi nedeniyle eşzamanlı kullanım endike ise, dikkatle ve serum potasyumu ile EKG sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4).

Eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

Diüretikler (tiyazid ya da kıvrım diüretikleri): Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz aliminin arttırıl masıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.

Anestetik farmasötik ürünler: ADE inhibitörleri bazı anestetik farmasötik ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilirler.

Narkotikler/Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar: Postüral hipotansiyon gelişebilir.

Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri): İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.

Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.

Siklosporin: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artar.

Allopurinol, prokainamid, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonlan riskinde artış olur. Diğer ADE in hibitörlerinden elde edilen veriler eşzamanlı kullanım durumunda lökopeni riskinde artışı göstermektedir.

Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral anti diyabeti kİ erin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.

Yüksek akışlı diyaliz membranlanyla hemodiyaliz: Eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri kullanıldığında anafılaksi benzeri reaksiyonların riskinde artış olur.

Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilirler; arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Antasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltırlar.

Yiyecekler: Zofenopril emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.

Altın: Enjektabl altın (ömeğin sodyum aurothiomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (yanma, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomlan ve çok şiddetli olabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.

İlave bilgiler

CYP enzimleri: Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile yapılan in vitro metabolik çalışmalar, zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan aktif maddelerle potansiyel etkileşimi olmadığını göstermiştir.

HİDROKLOROTİYAZİD

Aşağıdakilerle eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirir:

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri: Hidroklorotiyazid emilimi anyonik değişim reçineleri varlığında bozulur. Gerek kolestiramin gerekse kolestipol reçinelerinin tek dozlan hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43 azaltır.

Sülfonamid diüretikler bu ilaçlardan en az bir saat önce ya da dört ila altı saat sonra alınmalıdır.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, stimülan laksatifler: Hidroklorotiyazid ile birlikte uygulandığında elektrolit kaybı şiddetlenebilir, özellikle hipokalemi olabilir.

Kalsiyum tuzlan: Tiyazid diüretikleriyle birlikte uygulandığında azalmış atılıma bağlı olarak serum kalsiyum düzeyleri artabilir.

Kardiyak glikozidler: Tiyazide bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitale bağlı kardiyak aritmiye neden olur.

Torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler gibi torsade de pointes ile ilişkili ilaçlar ve torsade de pointes oluşturduğu bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Pressör aminler (öm. adrenalin): Pressör aminlere olasılıkla azalmış, ancak

hidroklorotiyazidle birlikte kullanımını engellemeye yeterli olmayan yanıt söz konusudur.

Kas gevşeticiler, non-depolarizanlar (ör. tubokürarin): Hidroklorotiazid ile birlikte kullanıldığında kas gevşeticilere yanıt olasılığı artar.

Amantadin: Tiyazid, amantadinin neden olacağı istenmeyen etkilerin riskini arttırabilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (probenesid, sülfınpirazon, allopürinol): Hidroklorotiyazid, serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden ürikozürik ilaçların doz ayarlaması gerekli olabilir. Probenesid ya da sülfınpirazonda doz artınmı gerekli olabilir. Tiyazid diüretiklerinin birlikte uygulanması allopürinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarını arttırabilir.

İlave bilgiler

Laboratuvar test etkileşimleri: Kalsiyum metabolizması üzerine olan etkilerinden dolayı, tiyazidler paratiroid işlevi ile ilgili testlerle etkileşebilirler.

ZOFENOPRİL/HİDROKLOROTİYAZİD KOMBİNASYONU

Her bir bileşenle ilgili etkileşimlere ek olarak aşağıdakiler gözlenmelidir:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar

Lityum: Tiyazid diüretiklerinin eşzamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir.

Bu nedenle, BİFRİL PLUS lityum ile birlikte önerilmez ve eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.

Klinik biyokimya: Tiyazid herhangi bir tiroid rahatsızlığı belirtisi göstermeksizin serum PBI (proteine bağlı iyot) düzeylerini azaltabilir.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA > 3 g/gün dahil): Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Ayrıca NSAİİ’ler ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonları olan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.

Alkol: ADE inhibitörü ve hidroklorotiyazidin hipotansif etkisini arttırır.

Trimetoprim: ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile birlikte trimetoprimin

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: Gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Zofenopril ve hidroklorotiyazid

Bu kombinasyon üründeki ayn ayrı bileşenlerin gebelik üzerindeki etkileri göz önünde bulundurularak, BİFRİL PLUS’ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Zofenopril

ADE inhibitörü tedavisi devamının gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısından yakın takibe alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Gebelik süresince, özellikle ilk trimestr döneminde hidroklorotiyazid kullanımı için sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmalan yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde ikinci ve üçüncü trimestr döneminde kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeye atabilir ve fetüs ve yeni doğan üzerinde sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi etkilere yol açabilir.

Hidroklorotiyazid, plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsi için hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyei hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince BİFRİL PLUS kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, BİFRİL PLUS önerilmemektedir ve emzirme boyunca Özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

in sıklığı hastalann yaş ve cinsiyetiyle herhangi bir korelasyon göstermemiştir.

Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda bildirilmiş olan, Zofenopril/Hidroklorotiyazid 30/12.5 tedavisiyle en azından belki-muhtemelen ilişkili olan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir. Vücut sistemine göre sıralanmışlardır ve görülme sıklıklan şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, ila < 1/10); yaygın olmayan

(> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000, ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle saptanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm olmayan: Enfeksiyon, bronşit, farenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıklan

Yaygın olmayan: Hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipemi, hipokalemi, hiperkalemi, hiperürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, baş ağnsı

Yaygın olmayan: Somnolans, senkop, hipertoni

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Anjina pektoris, atriyal fibrilasyon, miyokard infarktüsü, palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Flushing, hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük Yaygm olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, gastrit, jinjivit, ağız kuruluğu, abdominal ağrı
Deri ve derialtı doku bozuklukları

Yaygm olmayan: Anjiyonörotik ödem, psoriazis, akne, cilt kuruluğu, pruritus, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıklan

Yaygm olmayan: Poliüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm olmayan: Asteni, soğuk algınlığı benzeri hastalık, periferik ödem

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygm olmayan: Erektil disfonksiyon

Araştırmalar

Yaygm olmayan: Kreatinin artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde artış
Ayrı ayrı bileşenler hakkında ek bilgi:

Monoterapi olarak verilen her bir bileşenle oluştuğu bilinen advers etkiler, BİFRİL PLUS tedavisi boyunca oluşabilir.

Zofenopril

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, başağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygm: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Bulantı/kusma

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygm olmayan: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Yorgunluk Yaygın olmayan: Asteni.

Zofenopril ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda en yaygm görülen tipik ADE inhibitörü yan etkileri aşağıdadır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni bildirilmiştir.

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pektoris, miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Hipotansiyona bağlı olarak baş dönmesi, güçsüzlük hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı (senkop) ile birlikte görülebilir.

Seyrek: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, sinüzit, rinit, glossit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. ADE inhibitörleri küçük sayıda hastada yüz ve orofarengeal dokuları kapsayan anjiyonörotik ödem ile ilişkilendirilmiştİr. Münferit vakalarda üst solunum yollarını tutan anjiyonörotik ödem, ölümcül hava yolu obstrüksiyonlanna neden olmuştur.

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Abdominal ağrı, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir. ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak pankreatit ve ileus vakalan tanımlamıştır.

Çok seyrek olarak ince barsak anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıklar

ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak kolestatik sarılık ve hepatit vakaları tanımlamıştır.
Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, ürtiker, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, sedef benzeri bulgular, alopesi gibi aleıjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşur. Bu duruma ateş, kas ağrısı, ekrem ağrısı, eozinofıli ve/veya artmış ANA titreleri eşlik edebilir.

Seyrek: terlemede artış bildirilmiştir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: kas ağrısı görülebilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Seyrek: Miksiyon bozukluklan gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok seyrek: Periferal ödem ve göğüs ağrısı

Araştırmalar

Özellikle böbrek yetmezliği, ağır kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon varlığında, ilacın kesilmesiyle reversible olan kan üre ve plazma kreatininde artışlar görülebilir. Birkaç hastada hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve beyaz kan hücrelerinin sayısında düşüş rapor edilmiştir.

Karaciğer enzimleri ve biluribinin serum düzeylerinin yükselmesi de bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid

Tek başına hidroklorotiyazid kullanımıyla bildirilen advers etkiler şunlardır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi

Yaygm: Elektrolit dengesizlik (hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi, hipokloremi, hiperkalsemi dahil), hiperglisemi, hiperamilazemi Yaygm olmayan: Anoreksi Seyrek: Dehidrasyon

Çok seyrek: Gut, diabetes mellitus, metabolik alkoloz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Konfüzyon, sersemlik hissi

Seyrek: Kayıtsızlık, depresyon, sinir hali, yorgunluk, uyku bozuklukları
Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Konvülsiyonlar, baş ağrısı, parestezi, parezi Çok seyrek: Bilinç bulanıklığı, koma

Göz hastalıkları

Yaygm olmayan: Miyopi (kötüleşmiş)

Seyrek: Ksantopsi, geçici görme bulanıklığı, gözyaşı azalması

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak aritmiler, palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Trombozis, embolizm, şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Pnömoni, intertisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, diyare, bulantı, kusma, mide rahatsızlığı, flatulans Seyrek: Pankreatit, siyaladenit, ağız kuruluğu Çok seyrek: İleus paralitik

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Kolestatik sanlık, kolesistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, purpura, ürtiker, ışığa duyarlılık reaksiyonları, döküntü Seyrek: Kutanöz lupus eritematosus, nekrotizan vaskülit, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmı, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Glikozüri

Seyrek: Böbrek disfonksiyonu, akut böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Yaygın olmayan: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Asteni, pireksi, yorgunluk, susuzluk

Araştırmalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozukluklan ve böbrek yetmezliğidir.

Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Aşın doz alımından sonra, hasta tercihen bir yoğun bakım ünitesinde sıkı gözetim altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinin sıkça takip edilmelidir. Terapötik ölçütler semptomların doğası ve şiddetine bağlıdır. Alım yeniyse, gastrik lavaj ve adsorbanlar ile sodyum sülfat uygulanması gibi emilimi önlemeye yönelik önlemler gündeme gelebilir. Hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hacim arttırıcıların akılcı biçimde kullanımı ve/veya anjiyotensin II ile tedavi düşünülmelidir. Bradikardi ve büyük vagal reaksiyonlar atropin uygulaması ile tedavi edilmelidir. Pacemaker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri hemodiyaliz ile dolaşımdan uzaklaştırılabilir. Yüksek akımlı poliakrilonitril membranlann kullanımından kaçınılmalıdır.

Hidroklorotiyazidle doz aşımında artmış diürezin sonucu olarak elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyon görülür. Doz aşımının en sık belirti ve semptomlan bulantı ve somnolanstır. Hipokalemi kas spazmı ve/veya digitalis glikozidleri ya da belirli antiaritmik farmasötik ürünlerin bir arada kullanımıyla ilişkili aritmiler olan hızlı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve diüretikler ATC kodu: C09B A 15

Zofenopril ve Hidroklorotiyazid kombinasyon tabletleri

BİFRİL PLUS, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan Zofenopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren sabit dozlu bir kombinasyon ürünüdür. Her iki bileşenin birbirlerini tamamlayıcı etki mekanizması vardır ve aditif antihipertansif etkiye sahiplerdir.

Zofenopril, anjiyotensin Fin vazokonstriktör peptid anjiyotensin Il’ye dönüşümünü katalize eden enzimi bloke edebilen bir sülfıdril ADE inhibitörüdür, böylelikle vazopressör etkinlik ve aldosteron salınımı azalır. Bu ikinci azalma sodyum ve sıvı kaybı ile beraber serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa yol açabilir. Anjiyotensin Il’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kesilmesi plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Zofenoprilin kan basıncını azaltma mekanizmasının, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğuna inanılmaktadır. ADE, ADE inhibitörlerinin terapötik etkinliğinde rol oynadığı sanılan güçlü bir vazodilatör peptid olan bradikinini parçalayıcı bir enzim olan kininaz H’ye eşdeğerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler;

Zofenopril ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı uygulanmasının her iki etkin maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır ya da hiç yoktur. Kombinasyon tableti, ayn ayn etkin maddelerin bir arada uygulanışı ile biyoeşdeğerdir.

Zofenopril bir ön ilaçtır, zira aktif inhibitör tio-ester hidrolizinden oluşan serbest sülfıdril bileşiği olan Zofenopril attır.

Emilim:

Zofenopril oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, oral zofenopril dozunu takiben 1.5 saat sonra pik kan düzeylerine ulaşır. Tek doz kinetiği 10-80 mg Zofenopril doz aralığında doğrusaldır ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril uygulamasından sonra vücutta birikim görülmez. Gastrointestinal yolda besin varlığı absorpsiyonun miktarını değil ama hızını azaltır ve zofenoprilatın EAA değerleri açlık ve tokluk durumunda hemen hemen aynıdır.

Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur (%65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, ömeğin besinlerle alındığında emilim artar. Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5.6 ile 14.8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma değerine dozdan sonra 1 ve 5 saat arasında ulaştığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Zofenoprilin radyoişaretli bir dozundan sonra ex vivo olarak ölçülen dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %88’i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı durum dağılım hacmi 96 litredir.

Tiyazidler vücut sıvılarına geniş olarak dağılırlar ve yerine geçilen moleküller en fazla bağlanmak üzere, plazma proteinlerine (%92), özellikle albümine büyük oranda bağlanırlar. Bu da ilk ürünlere göre daha düşük bir renal klerensle ve daha uzamış bir etki süresiyle sonuçlanır. Hidroklorotiyazid plazma düzeyleri ile kan basıncının azalma derecesi arasında herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

B i votransformas von:

Zofenoprilin radyoişaretli bir dozundan sonra insan idrarında üriner radyoaktivitenin %76’sını oluşturan sekiz metabolit saptanmıştır. Başlıca metabolit, glukuronid konjugasyonu (%17), siklizasyon ve tiol grubunun glukuronid konjugasyonu (%13), sistein konjugasyonu (%9) ve S-metilasyon (%8) gibi birkaç farklı yoldan metabolize olan zofenoprilattır (%22).

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat, idrar (%76) ve feçesle (%16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla %69 ve %26 olması dual bir eliminasyon yolu olduğunu göstermektedir (böbrek ve karaciğer). Zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra, zofenoprilatın yarılanma ömrü 5.5 saattir ve toplam vücut klerensi 1300 ml/dk’dır.

Hidroklorotiyazid başlıca böbrek yoluyla atılır. Tiyazidin çoğu idrarla değişmemiş olarak atılır ve hidroklorotiyazidin %95’ten fazlası oral dozdan 3-6 saat sonra değişmemiş olarak idrarda belirir. Böbrek hastalarında, hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonları

artmıştır ve eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır. Hidroklorotiyazid plasental bariyeri geçer ama kan-beyin bariyerini aşamaz

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda farmakokinetik:

Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenoprilin oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerin karşılaştın İmasın a dayanılarak, hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi >45 ve <90 ml/dk) zofenoprili vücuttan normal bireylerle (kreatinin klerensi >90 ml/dk) aynı hızda elimine etmektedir.

Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (7—44 ml/dk), eliminasyon hızı normale göre yaklaşık %50 azalmıştır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizi gören son evre böbrek hastalığı olan hastalarda eliminasyon hızı normale göre %25 azalmıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için Cmax ve Tmax değerleri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için zofenoprilin başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalarınkinin yansı olması gerektiğini göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sabit kombinasyonlu zofenopril/hidroklorotiyazid, akut toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalannda insan kullanımı açısından özel bir risk göstermemiştir.

Kombinasyonun reprodüktif toksisitesi sıçanlar ve tavşanlar üzerinde çalışılmış ve zofenopril ile HCTZ’nin teratojenik olduğu gösterilmemiştir. Bununla birlikte gebe sıçan ve tavşanlarda kombinasyon, zofenoprilin tek başına oluşturduğu matemal toksisiteyi belirgin biçimde arttırmıştır.

Kombine zofenopril/hidroklorotiyazid ile karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Tek başma zofenopril ile fare ve sıçanlarda yapılmış olan karsinojenisite çalışmalarında karsinojenisite bulgusu görülmemiştir.

HCTZ preklinik çalışmalan, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalan, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel temel alındığında insanlar için hiçbir özel risk görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek:

Mikrokristal selliiloz Laktoz monohidrat (56.20 mg)

Mısır nişastası Hipromelloz Kollaidal anhidr silika Magnezyum stearat

Kaplama:

Opadry Pink 02B24436:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol 400

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVDC kaplı PVC/Alüminyum blisterler.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller "Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine44 uygun olarak imha edilmelidir.