Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan

İnfluenza, nazofarenjit

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan

Anemi

İmmün sistem bozuklukları

Bilinmiyor**

Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülen anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Hipokalsemi*

İştah azalması

Hipofosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Baş ağrısı, baş dönmesi

Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu

Göz hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Göz kızarıklığı

Konjuktivit, göz ağrısı

Üveit, episklerit, iritis

Bilinmiyor**

Sklerit ve orbital iltihap

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın

Atriyal fibrilasyon

Damar hastalıkları

Yaygın olmayan

Bilinmiyor**

Hipertansiyon, flushing

Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalarda)

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Yaygın olmayan

Öksürük, Dispne

Gastrointestinal

hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Bulantı, kusma, ishal

Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan

Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Çok seyrek

Bilinmiyor**

Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı

Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, eklem katılığı kas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete bağlı göğüs ağrısı, artrit

Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları*** (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)

Dış kulak kanalının osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)

Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.4 ve

4.8 Sınıf etkileri)

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın olmayan

Bilinmiyor**

Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri

Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan yada ZOLTONAR uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan, diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahil nadir böbrek bozukluğu vakaları kaydedilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri)).

Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Çok yaygın

Yaygın

Ateş

Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik, infüzyon bölgesinde reaksiyon.

Yaygın olmayan

Bilinmiyor**

Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüs ağrısı

Kusma, ateş ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon

Laboratuvar bulguları

Yaygın

Yaygın olmayan

C-reaktif protein artması

Kanda kalsiyum azalması

Sonuç

ZOLTONAR

Plasebo

Kırık insidansındaki

Kırık

(% )

(% )

mutlak azalma

insidansındaki

%’si

rölatif azalma

(GA)

%’si

(GA)

En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)

1.5

3.7

2.2 (1.4, 3.1)

60 (43, 72)²

En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)

2.2

7.7

5.5 (4.4, 6.6)

71 (62, 78) ²

En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)

3.3

10.9

7.6(6.3, 9.0)

70 (62, 76) ²

² p < 0.0001

Tablo 3      3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

• (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Böbrek yetmezliği:

  Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33’ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 – 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif

  (Clcr = 50–80 ml/dakika) ve orta (Cl

  cr

  30– 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

  Karaciğer yetmezliği:

  Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

  Pediyatrik popülasyon:

  Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

  Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

  Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.

  Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Akut toksisite:

  Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg’dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

  Subkronik ve kronik toksisite:

  Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg’a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg’a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

  İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

  Üreme toksisitesi:

  Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg’da maternal toksisite belirgindir.

  Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

  Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

  6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

  6.1. Yardımcı maddelerin listesi

     Mannitol           4950.0 mg

     Sodyum sitrat       30.0 mg

     Enjeksiyonluk su    k.m. 100.0 ml

• 6.2. Geçimsizlikler

ZOLTONAR infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir.

ZOLTONAR diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

• 6.3. Raf ömrü

36 ay

• 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8° C’de saklanmalıdır.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Orijinal ambalajında saklayınız.

• 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLTONAR 5 mg/100 mL İ.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon, şeffaf alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiştir, PTFE kaplı (teflon) gri renkli bromobutil kauçuk tıpalı, 100 ml’lik içi silikon kaplı şeffaf Tip I cam flakonlarda ambalajlanmaktadır.

• 6.6.   Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

ZOLTONAR diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında uygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.