1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XARELTO® 20 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Rivaroksaban 20 mg

 

Laktoz monohidrat 22,9 mg (21,8 mg laktoza eşdeğer)

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde BAYER logosu ve üçgen, diğer yüzünde 20 baskısı bulunan, kahverengi kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

XAR£LTO, nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş >75,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg’dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (CrC): 30-49 ml/dak) önerilen doz günde bir kez 15 mg’dır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

”).

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTO’yu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır. Önerilen en yüksek günlük doz 20 mg’dır.

Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Akut DVT başlangıç tedavisi için önerilen doz ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg XARELTO, daha sonra sürekli tedavi ve rekürren DVT ve PE’nin önlenmesi için günde bir kez 20 mg XARELTO kullanılmasıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

”). Kısa süreli tedavi (3 ay) geçici risk faktörlerine, (örn. yakın zamanlı cerrahi, travma, hareketsizlik) uzun süreli tedavi ise kalıcı risk faktörlerine veya idiopatik DVT’ye dayanmalıdır. Bu endikasyonda XARELTO ile 12 aydan daha uzun deneyim sınırlıdır.

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Önerilen doz şemasına uyulması önemlidir.

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir. Günde bir kez 20 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta unuttuğu dozu hemen almalıdır. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde bir kez 20 mg tablet ile devam etmelidir.

Önerilen en yüksek günlük doz ilk 3 haftalık tedavide 30 mg ve daha sonraki tedavi fazında 20 mg’dır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrC: 50-80 ml/dak) olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta dereccde (CrC: 30-49ml/dak) ve ciddi (CrC: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar önerilmektedir:

• Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg’dır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi -CrC): 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı veriler, bu hasta populasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Veri bulunmamaktadır. Bu nedenle XARELTO’nun 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Diğer:

Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Etnik farklılıklar: Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde: Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO’ya değiştirilmesi:

VKA tedavisi kesilmeli ve INR (Uluslarası normalizasyon oranı) <3.0 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO’ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO’nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Tedavinin XARELTO’dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO’dan VKATerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO’nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO’dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO’ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (öm. DMAH-Düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacm (öm. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanında parenteral antikoagülanın ilk dozu verilmelidir.

VTE tedavisinde:

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO’ya değiştirilmesi:

VKA tedavisi kesilmeli ve INR <2.5 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO’ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO’nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Tedavinin XARELTO’dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO’dan VKATerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO’nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO’dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO’ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (öm. DMAH) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacm (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

4.3. Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm “5.2. Farmasötik özellikler”);

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);

• Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C’li sirozlu

hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2

Farmakokinetik özellikler”).

Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C’li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

4.6. Gebelik ve laktasyon

” ve bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

4.6. Gebelik ve laktasyon

”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri”).

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir. Kanama riski:

4.8. İstenmeyen etkiler

”).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.

Kapak protezi olan hastalar:

XARELTO güvenliliği ve etkililiği kalp kapağı protezi olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle XARELTO 20 mg (orta derecede ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg) için bu hasta populasyonunda yeterli antikoagülasyon sağladığım destekleyen veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.

Eşzamanlı tedavi:

Eşzamanlı ve sistemik olarak azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP 3A4’ün, hem dc P-gp’nin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2.6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir.

Orta derecede CYP 3A4 inhibitörü bir azol-antimikotik olan flukonazol rivaroksaban maruziyetini daha az etkilemektedir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

VTE tedavisi: Böbrek yetmezliği

XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarım artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri44).

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: 15-29 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri (ortalama 1.6 kat), kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastaların hem kanama, hem de tromboz riski artmaktadır.

Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler” ve bölüm “5.1. Farmakodinamik Özellikler”).

PK modellemede, böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban konsantrasyonlarında artış gösterildiğinden, XARELTO, eşzamanlı olarak potent CYP3A4 inhibitörleri olan diğer tıbbi ürünleri (öm., klaritromisin, telitromisin) kullanan bu tip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kanama riski:

XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık

• Yakın dönemde geçirilmiş gastrointestinal ülser

• Vasküler retinopati

• Yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyal ya da intraserebral hemoraji

• İntraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler

• Yakın zamanda geçirilmiş beyin, omurilik ya da oftalmaloji ameliyatı

• Bronşiektazi ya da akciğer kanaması öyküsü

Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır.

Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalar için uygun profilaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Akut pulmoner embolizm hastaları:

XARELTO’nun akut pulmoner embolizm tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Ameliyat ve girişimler:

İnvasif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, XARELTO mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

İşlemin geciktirilemediği durumlarda, kanama riski artışı girişimin aciliyetine göre değerlendirilmelidir.

XARELTO tedavisine invasif bir işlem ya da cerrahi girişim sonrasında klinik durumun elverdiği oranda ve yeterli hemostaz sağladıktan sonra hızlı bir biçimde yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler/Biyotransformasyon ve Eliminasyon”).

QTc uzaması:

XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir (bkz. bölüm “2. Kalitatif ve kantitatif bileşim”).

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler:

Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.

Rivaroksaban, CYP 3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.

Rivaroksaban üzerindeki etkiler

XARELTO’nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.

XARELTO’nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bir kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA’sında 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1.7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

XARELTO’nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA’sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1.6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

Bu nedenle, XARELTO’nun eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP 3A4 ve P-gp’nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP 3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.

Güçlü bir CYP 3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA’sında 1.5 kat, ve Cmaks’mda 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks’ın normal değişkenlik boyutlarına yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

CYP 3A4 ve P-gp’yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA’sı ve Cmaks’mda 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sınırlan içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

Orta dereceli CYP 3A4 inhibitörü olduğu düşünülen flukonazol (400 mg günde tek doz), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1.4 ve Cmaks değerinde 1.3 kat artışa yol açar. Bu artış EAA ve Cmaks için normal değişkenlik aralığındadır ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

XARELTO’nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA’sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur. XARELTO’nun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (san kantaron otu) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Güçlü CYP 3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Farmakodinamik etkileşimler:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO’nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artan kanama riskine bağlı olarak, hastalar diğer herhangi bir antikoagülan ile eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / Ula reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Tedavi vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2.0 - 3.0) XARELTO’ya (20 mg) ya da XARELTO’dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 - 3.0) değiştirildiğinde protrombin zamam/INR (Neoplastin) aditif etkiden daha fazla (12’ye dek INR değerleri gözlenebilir) artmıştır, aPTT, faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif bulunmuştur.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

”).

Değiştirme periyodunda varfarinin farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, INR ölçümü rivaroksabanın Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) düzeyinde yapılabilir; bu noktada test rivaroksabandan minimal düzeyde etkilenmektedir. Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Gıda ve süt ürünleri:

20 mg XARELTO gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:

Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı),atorvastatin (CYP 3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompa inhibitörü), arasında farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim bulunmamıştır.

Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını ne inhibe etmektedir ne de indüklemektedir.

H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanın biyoyararlanımını ve farmakokinetiğini etkilememiştir.

XARELTO, 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Eğer hastalar eşzamanlı olarak NSAİİ (asetilsalisilik asit dahil) ya da trombosit agregasyon inhibitörleri ile tedavi ediliyorlarsa, bu tür ilaçlar genel olarak kanama riskini arttırdığından, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadmlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kadınlarda XARELTO’nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda XARELTO’nun güvenlilik ve etkinliği bilinmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Laktasyon dönemi

XARELTO’nun emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Ya emzirmenin ya da tedavinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

XARELTO’nun güvenliliği, alt ekstremite majör ortopedi ameliyatı (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren ve 39 güne kadar 10 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 6097 hastanın katıldığı dört faz III çalışması ve VTE tedavisinde 21 aya kadar 3 hafta günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen ya da

günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 2194 hastanın katıldığı iki faz III

çalışmasında değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

Ek olarak nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan ve en az bir doz XARELTO kullanmış 7750 hastanın katıldığı iki faz III çalışmasından da güvenlilik verisi elde edilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan	lasta sayısı, maksimum günlük doz ve tedavi süresi
Endikasyon	Hasta sayısı*	Maksimum günlük doz	Maksimum tedavi süresi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesi.	6,097	10 mg	39 gün
DVT tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi	2,194	Gün 1 - 21: 30 mg Gün 22 ve devamında: 20 mg	21 ay
Nonvalvülar atrial fıbrilasyon hastalarında felç ve sistemik embolizmin önlenmesi	7,750	20 mg	41 ay
*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

En az bir doz rivaroksaban kullanmış hastaların toplam %73’ündc tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. Advers olay görülen hastaların yaklaşık %24’ünde araştırmacılar advers olayların tedavi ile ilişkili olduğunu düşünmüştür. 10 mg XARELTO ile tedavi edilen kalça ya da diz replasman ameliyatı geçirmiş kişilerde kanama olayı yaklaşık %6.8 ve anemi yaklaşık %5.9 oranında gözlenmiştir. Hem DVT tedavisi için günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg XARELTO ile devam eden hastalarda hem de rekürren DVT ya da PE önlenmesinde günde tek doz 20 mg XARELTO ile tedavi edilen hastalarda kanama olayları hastaların yaklaşık %22.7’sinde, anemi ise yaklaşık %1.8’inde ortaya çıkmıştır. İnme ve sistemik embolizm önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tür ve şiddetteki kanama olayı 28/100 hasta yılı ve anemi olayı 2.5/100 hasta yılı oranı ile bildirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100) seyrek (>1/10000 ila <1/1000), ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve Lenf Sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygm olmayan: TrombositemiA (trombosit sayısı artışı dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Göz hastalıkları

Yaygm: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal sistem kanaması (dişeti ve rektal kanama dahil), gastrointestinal ve abdominal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaA.

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: AteşA, periferik ödem, genel kuvvet ve enerji azalması (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (halsizlik dahil), lokalize ödemA

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygm olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği Seyrek: Sarılık

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon

Yaygın olmayan: Yara yeri sızıntısıA

Araştırmalar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışıA, LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıA, GGT artışıA

Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygm: Ekstremite ağnsıA Yaygm olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas kanaması

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, baş ağnsı, senkop Yaygm olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji13 dahil)

Yaygm olmayan: Renal yetmezlikA (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfuzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygm: Epistaksis Yaygm olmayan: Hemoptizi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm: Kaşıntı (yaygın olmayan jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz Yaygm olmayan: Ürtiker, deri ve derialtı kanaması

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipotansiyon, hematom

Bilinmeyen: Perkütan girişim ardından oluşan psödoanevrizma*

A: majör ortopedi ameliyatı sonrası gözlenmiştir;

B : VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak gözlenmiştir.

*Bu reaksiyonlar faz III çalışmalar dışındaki diğer klinik çalışmalarda, alt ekstremitelerinde majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, derin ven trombozu (DVT) için ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda veya inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.

Ek olarak, diğer klinik çalışmalarda, perkütan müdahale sonrasında vasküler psödoanevrizma oluşumu bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

-Kanamanm kontrolü”). Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Kanama riski belirli hasta gruplarında (öm. kontrol edilmeyen şiddetli atriyel hipertansiyon) ve/veya hemostazı

etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri / Kanama riski”). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir.

Hemoraj ik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda, aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomları gözlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kanama ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı olgusu bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisi olması beklenir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. XARELTO doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki uygulaması geciktirilmeli ya da uygunsa sonlandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5-13 saattir. Tedavi kanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır.

Uygun semptomatik tedavi olarak, mekanik kompresyon (ör. ciddi burun kanaması için), cerrahi hemostaz gibi kanama kontrol işlemleri, sıvı replasmanı, hemodinamik destek, kan ürünleri (ilişkili anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi paketi ya da taze donmuş plazma) ya da trombositler düşünülebilir.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemezse, protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) ya da rekombinant faktör Vlla (r-FVIIa) gibi özgün bir geri dönüştürücü prokoagülan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, XARELTO kullanan kişilerde halen bu ürünlerin kullanımına ilişkin klinik deneyim çok sınırlıdır. Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere dayanmaktadır. Rekombinant Faktör Vlla’nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir.

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez. XARELTO kullanan kişilerde antifibrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit) deneyim bulunmamaktadır. XARELTO kullanan kişilerde sistemik hemostatik desmopresin ve aprotinin yarar ya da deneyimine ilişkin bilimsel gerekçe bulunmamaktadır.

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01 AX06

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlammı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa inhibitörüdür. Faktör X’un, faktör Xa’ya (FXa) intrensek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyla direkt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna ve trombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarının amplifıkasyon özelliğine bağlı olarak, FXa’mn bir molekülü 1000’den fazla trombin molekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXa’nm reaksiyon oranı serbest FXa’nınkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasına neden olur. FXa’nın seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir. Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir. İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Rivaroksaban trombin (aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri

0.98’e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır

DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 16- 33 saniye ve 15-30 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8-16 saat sonra) günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 25 saniye aralığında ve günde bir kez alman 20 mg için (tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 21 saniye aralığında olmuştur.

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizm önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrek yetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1 -4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasmda değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16-36 saat sonra) günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 5/95 yüzdeleri 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında olmuştur.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler.

Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandan etkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.

Klinik rutinde XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek olmamasına karşın, klinik olarak endike olduğunda hemostatik durum yukarıda açıklandığı şekilde test edilerek değerlendirilebilir.

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı nonvalvüler atrial fıbrilasyon (AF) hastalarında inme ve sistemik embolizm önlenmesi için XARELTO etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır.

Çift kör pivot çalışması ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta XARELTO 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan CrC: 30-49 ml/dk hastalarında 15 mg oral günde tek doz) ya da INR hedefi 2.5 (terapötik aralık 2.0 -3.0) olacak şekilde varfarin tedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadar sürmüştür.

Hastaların %34.9’u ASA tedavisi ve %11.4’ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için XARELTO, en az varfarin kadar etkili olmuştur. Tedavi uygulanmakta olan protokol başına popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda %2,16) (asgari üstünlük için HR 0,79; %95 CI, 0,66 - 0,96; P<0,001). ITT’ye göre analiz edilen tüm randomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 kez (yılda %2,12) ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 kez gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 CI, 0,74 - 1,03; asgari üstünlük için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktaların sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir.

Başlıca güvenlilik neticesinin oluş sıklığı oranı (majör ve majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları) her iki tedavi grubu için de aynı olmuştur (bkz. Tablo 3).

•	• Nonvalvular atriyel fibrilasyon	pastalarında ITT etkililik ana	izleri
	XARELTO	2,5’lik hedef INR’ye titre	Tehlike oranı (%95
	20 mg günde bir kez (orta	edilen varfarin.	CD p-değeri, üstünlük
Tedavi, dozaj	şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg günde bir kez) Olay hızı (100 hasta /-yıl)	(terapötik aralık 2,0 ila 3,0) Olay hızı (100 hasta /-yıl)	testi
İnme ve SSS olmayan sistemik embolizm	269 (%2,12)	306 (%2,42)	0,88 (0,74- 1,03) 0,117
İnme. SSS dışı sistemik	572	609	0,94
embolizm ve vasküler	(%4,51)	(%4,81)	(0,84- 1,05)
ölüm			0,265
inme. SSS dışı sistemik	659	709	0,93
embolizm vasküler	(%5,24)	(%5,65)	(0,83 - 1,03)
ölüm ve Miyokard			0,158
infarktüsü
	253	281	0,90
inme	(%1,99)	(%2,22)	(0,76- 1,07) 0,221
SSS dışı sistemik embolizm	20 (%0,16)	27 (%0,21)	0,74 (0,42- 1,32) 0,308
	130	142	0,91
Miyokard infarktüsü	(% 1,02)	(%1,11)	(0,72-1,16) 0,464

i

ı

Tablo 3: Faz III ROCKET AF çalışması güvenlilik sonuçları
Çalışma Populasyonu	Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalara)
Tedavi Dozu	XARELTO 20 mg oral günde bir kez ( CrC: 30-49 ml/dk olan hastalarda 15 mg oral günde bir kez) N=7111 Olay oranı (100 hasta /yıl)	Varfarin hedef INR 2.5 için titre edilmiş (terapötik aralık 2.0-3.0) N=7125 Olay oranı (100 hasta /yıl)	Risk oranı (%95 GA) p değeri
Majör ve majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları	1475 (% 14.91)	1449 (% 14.52)	1.03 (0.96- 1.11) 0.442
Majör kanama	395	386	1.04 (0.90-1.20)
olayları	(%3.60)	(%3.45)	0.576
Ölüm **	27	55	0.50(0.31 -0.79)
	(%0.24)	(%0.48)	0.003
Kritik Organ	91	133	0.69 (0.53 -0.91)
Kanamaları **	(%0.82)	(% 1.18)	0.007
Intrakranial	55	84	0.67 (0.47-
kanama **	(%0.49)	(%0.74)	0.93)0.019
Hemoglobin	305	254	1.22(1.03 - 1.44)
düşüşü**	(%2.77)	(%2.26)	0.019
>2 ünite	183	149	1.25 (1.01 -
paketlenmiş	(% 1.65)	(% 1.32)	1.55)
kırmızı kan			0.044
hücresi veya tam
kan
transfiizyonu**
Majör olmayan klinik	1185	1151	1.04 (0.96- 1.13)
olarak önemli kanama olayları	(% 11.80)	(% 11.37)	0.345
Tüm nedenlere bağlı	208	250	0.85 (0.70- 1.02)
mortalite	(% 1.87)	(%2.21)	0.073
a) Güvenlilik populasyonu, tedavide
** nominal olarak anlamlı

Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı XARELTO’nun akut DVT başlangıç ve sürdürme tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.

4600’den fazla hasta randomize, kontrollü faz III klinik çalışmalarına (Einstein DVT ve Einstein Uzatma) katılmıştır.

İki çalışmanın toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadar sürmüştür.

Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg XARELTO günde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg XARELTO kullanılmıştır.

Karşılaştırma tedavi rejimi en az 5 gün PT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2.0) K vitamini antagonisti ile birlikte enoksaparin tedavisini içermektedir. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta ( 2.0 - 3.0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin antagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Uzatma çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1,197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda , araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür . XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Her iki faz III çalışması da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve fatal ya da non-fatal PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, non-fatal PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0.0001 (asgari üstünlük testi); tehlike oranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın 0,67’Iik tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI= 0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için %60,3 sıklıkla ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla %55,4, %60,1 ve %62,8 sıklıkla terapötik aralık içinde kalmıştır.

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlüler ile nükseden VTE (etkileşim için (P=0,932) insidansmda ortalama merkez TTR seviyesi (Hedefte Zaman INR Aral