| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
XARELTO® 10 mg Film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Rivaroksaban 10 mg
Laktoz monohidrat 27,90 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 10 ve bir üçgen baskısı bulunan açık kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.
4.1. Terapötik endikasyonlar
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji ve uygulama sıklığı
Oral kullanım içindir.
Majör ortopedik ameliyatta VTE önlenmesi için önerilen doz, günde bir kez 10 mg tablettir.
Uygulama süresi
Tedavinin süresi majör ortopedik ameliyatın tipine göre saptanır.
Majör kalça ameliyatından sonra hastalar 5 hafta süreyle tedavi edilmelidir.
Majör diz ameliyatından sonra hastalar 2 hafta süreyle tedavi edilmelidir.
Uygulama şekli
Oral olarak günde bir kez 10 mg XARELTO tablet alınmalıdır.
XARELTO yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.
Başlangıç dozu, ameliyattan sonra hemostazın sağlanmış olması kaydıyla, 6-10 saat içinde alınmalıdır.
Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTOyu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hafif (kreatinin klerensi (CrC): 80-50 ml/dak) ve orta (CrC 49-30 ml/dak) derecede böbrek yetmezliği olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (CrC < 30-15 ml/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır .
CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 5.2 Farmakokinetik özellikler).
XARELTO, klinik olarak anlamlı kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.
Diğer karaciğer hastalıkları olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
4.3. Kontrendikasyonlar
ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Pediyatrik popülasyon:
Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri eksikliği nedeniyle, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve gençlerde XARELTOnun kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Diğer:
Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
4.3. Kontrendikasyonlar
XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz 5.2. Farmasötik özellikler);
Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);
Klinik olarak önemli kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Eşzamanlı tedavi:
Eşzamanlı olarak azol-antimikotikler (ör. ketokonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör.
ritonavir) ile sistemik tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP 3A4ün, hem de P-gpnin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir; bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Böbrek yetmezliği:
XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: <30 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastaların hem kanama, hem de tromboz riski artmıştır. Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi <30-15 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
, 5.2 Farmakokinetik özellikler ve 5.1 Farmakodinamik
Ciddi böbrek yetmezliği olan ya da kanama riski yüksek hastalar ve azol-antimikotikler veya HIV proteaz inhibitörleri ile eş-zamanlı sistemik tedavi gören hastalar, tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonlarının belirtilerine karşı dikkatle izlenmelidir.
Bu, hastaların düzenli fizik muayenesi, cerrahi yara drenajının yakın gözlemi ve periyodik hemoglobin ölçümleri ile yapılabilir.
Kalça kırığı cerrahisi:
XARELTO kalça kırığı ameliyatı geçiren hastalarda klinik çalışmalar yoluyla incelenmemiştir.
Kanama riski:
XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:
Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık
Yakın dönemde geçirilmiş gastrointestinal ülser
Vasküler retinopati
Yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyal ya da intraserebral hemoraji
İntraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler
Beyin, omurilik ya da oftalmolojik ameliyatın hemen ardından
Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ülseratif gastrointestinal hastalık riski hastalar için uygun profilaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.
Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi:
Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi ya da spinal ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik tedavi alan hastalar, uzun dönemli bir paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematom gelişimi açısından risk altındadırlar.
Bu olaylara ilişkin risk, kalıcı epidural kateterlerin kullanılması sırasında ya da hemostazı etkileyen ilaçların eşzamanlı kullanımıyla daha da artmaktadır. Risk, travmatik ya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.
Hastalar nörolojik hasarın belirti ve bulgularına karşı sık aralarla izlenmelidir (ör.
bacaklarda hissizlik ya da zayıflık, bağırsak ya da mesane disfonksiyonu). Eğer nörolojik hasar tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gereklidir.
Doktor, antikoagüle durumdaki ya da tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce potansiyel yarara karşı riski göz önünde bulundurmalıdır.
Son XARELTO uygulaması üzerinden 18 saat geçmeden epidural kateter çıkarılmamalıdır.
XARELTO, kataterin çıkarılmasından en erken 6 saat sonra uygulanmalıdır.
Eğer travmatik ponksiyon oluşursa, XARELTO uygulaması 24 saat ertelenmelidir.
QTc uzaması:
XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.
Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:
XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik etkileşimler:
Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.
Rivaroksaban, CYP 3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.
Rivaroksaban üzerindeki etkiler
XARELTOnun güçlü CYP 3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.
XARELTOnun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bir kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAAsında 2,6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaksında 1,7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
XARELTOnun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAAsında 2,5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaksında 1,6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur. Bu nedenle, XARELTOnun eşzamanlı olarak azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP 3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.
Güçlü bir CYP 3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAAsında 1.5 kat, ve Cmaksında 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaksın normal değişkenlik boyutlarına yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
CYP 3A4 ve P-gpyi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde iki kez), ortalama rivaroksaban EAAsı ve Cmaksında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sınırları içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
XARELTOnun güçlü CYP 3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAAsında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur. XARELTOnun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu)) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir.
Rivaroksaban plazma konsantrasyonundaki azalmanın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
Farmakodinamik etkileşimler:
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
XARELTO ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Gıda ve süt ürünleri:
10 mg XARELTO gıdalarla birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:
Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı) ya da atorvastatin (CYP 3A4 ve P-gp substratı) arasında karşılıklı etkileşim bulunmamıştır.
H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanın biyoyararlanımını ve farmakokinetiğini etkilememiştir.
XARELTO, 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.
Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye: Gebelik kategorisi: Cdir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):
XARELTOnun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi:
XARELTOnun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
, 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Laktasyon dönemi:
XARELTOnun emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO sadece emzirme sonlandırıldıktan sonra uygulanabilir (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar, 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Üreme yeteneği / Fertilite:
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
4.8. İstenmeyen etkiler
XARELTO 10 mgın güvenliliği 39 güne kadar tedavi edilen majör alt ekstremite ortopedik ameliyatı (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren ve rivaroksaban verilen 6097 hastanın dahil olduğu dört faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. Toplam olarak, tedavi edilen hastaların yaklaşık %14ünde advers reaksiyon gelişmiştir. Hastaların yaklaşık %3ünde kanama ve hastaların yaklaşık %1inde anemi ortaya çıkmıştır. Sık rastlanan diğer advers olaylar bulantı, GGT artışı ve transaminazlarda artıştır. Bu advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda ve sistem organ sınıflarında belirtilmektedir; advers reaksiyonlar cerrahi prosedür içinde değerlendirilmelidir.
Farmakolojik etki şekline bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda açık ya da gizli kanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Bulgular, semptomlar ve ciddiyet (olası bir fatal sonuçlanım dahil), lokasyona ve kanamanın ve/veya aneminin derecesi ve boyutuna göre değişecektir.
Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda, aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomları ortaya çıkabilir. Bu nedenle, herhangi bir antikoagüle hastayı değerlendirirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre
RECORD 1-4 çalışmalarındaki hastalarda bildirilen, tedaviye bağlı aniden ortaya çıkan tüm advers ilaç reaksiyonları:
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları
Yaygın olmayan: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil), trombositemi (platelet sayısı artışı dahil)
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları
Seyrek: Alerjik dermatit
Sinir Sistemi Hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı Seyrek: Senkop (bilinç kaybı dahil)
Kardiyak Hastalıklar
Yaygın olmayan: Taşikardi
Yaygın olmayan: Hipotansiyon (kan basıncı düşüklüğü, prosedürel hipotansiyon dahil), hematom (nadiren kas kanaması dahil), gastrointestinal sistem kanaması (diş eti kanaması, rektal kanama, hematemez dahil), ürogenital kanalda kanama, burun kanaması
Gastrointestinal Hastalıklar
Yaygın: Bulantı
Yaygın olmayan: Konstipasyon, diyare, abdominal ve gastrointestinal ağrı (üst karın ağrısı, mide rahatsızlığı dahil), dispepsi (epigastrik rahatsızlık dahil), ağız kuruluğu, kusma
Hepatobiliyer Hastalıklar
Seyrek: Hepatik fonksiyon anormalliği
Deri ve Derialtı Dokusu Hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, kontüzyon Seyrek: Ürtiker (nadiren jeneralize ürtiker olguları dahil)
Kas-İskelet Bozuklukları, Bağ Dokusu ve Kemik Hastalıkları
Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı
Böbrek ve İdrar Hastalıkları
Yaygın olmayan: Renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar
Yaygın: Ateş, periferik ödem
Yaygın olmayan: Lokalize ödem, genel güç ve enerjide kayıp (yorgunluk, asteni dahil) Seyrek: İyi hissetmeme (malez dahil)
Araştırmalar
Yaygın: GGT artışı, transaminaz artışı (ALT, AST artışı dahil)
Yaygın olmayan: Lipaz artışı, amilaz artışı, kan bilirubini artışı, LDH artışı, alkalen fosfataz artışı
Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)
Yaralanma, Zehirlenme ve Prosedürel Komplikasyonlar
Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil)
Yaygın olmayan: Yara yeri sızıntısı
Rivaroksaban ile yapılmış diğer klinik çalışmalarda izole olgular halinde adrenal kanama ve konjonktival kanama ve fatal gastrointestinal ülser kanaması bildirilmiştir. Sarılık ve aşırı duyarlılık nadirdir ve hemoptizi yaygın değildir. İzole olgularda yaşamı tehdit edici potansiyel taşıyabilen intrakraniyal kanama (özellikle arteriyel hipertansiyonlu ve/veya eşzamanlı antihemostatik ajanlar almakta olan hastalarda) bildirilmiştir.
Diğer klinik çalışmalarda, perkütan müdahale sonrasında vasküler psödoanevrizma oluşumu bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
XARELTO uygulamasını takiben doz aşımı, farmakodinamik özelliklerine bağlı olarak hemorajik komplikasyonlara neden olabilir.
Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır.
XARELTO doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Doz aşımından sonra 8 saate kadar aktif kömür uygulanması, rivaroksabanın emilimini azaltabilir.
Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyalize olması beklenmemektedir.
Eğer kanama meydana gelirse, kanamanın kontrolü aşağıdaki basamakları içerebilir:
Hangisi daha uygunsa, bir sonraki XARELTO uygulamasının geciktirilmesi ya da tedavinin sonlandırılması. Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Uygun semptomatik tedavi, ör. mekanik kompresyon (ör. ciddi burun kanaması için), cerrahi girişimler, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri ya da komponentlerinin transfüzyonu düşünülmelidir.
Eğer kanama yukarıdaki önlemler ile kontrol edilemezse, aşağıdaki prokoagülanlardan birinin uygulanması düşünülmelidir:
Aktive edilmiş protrombin kompleks konsantresi (APKK)
Protrombin kompleks konsantresi (PKK)
Rekombinant faktör VlIa (rF VlIa).
Ancak, XARELTO alan kişilerde halen bu ürünlerin kullanımına ilişkin bir deneyim bulunmamaktadır.
Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. XARELTO alan bireylerde sistemik hemostatikler (ör. desmopressin, aprotinin, traneksamik asit, aminokaproik asit) ile deneyim ya da yararlarına ilişkin bilimsel rasyonel bulunmamaktadır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01 AX06 Etki mekanizması:
Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa inhibitörüdür.
Faktör Xun, faktör Xaya (FXa) intrinsek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyla direkt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna ve trombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarının amplifikasyon özelliğine bağlı olarak, FXanın bir molekülü 1000den fazla trombin molekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXanın reaksiyon oranı serbest FXanınkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasına neden olur. FXanın seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir. Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir. İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir.
Farmakodinamik etkiler:
İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir.
Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin®) 13- 25 saniye arasında değişir.
Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest® de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler.
Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandan etkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.
XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin gözlenmesine gerek yoktur.
Klinik etkinlik ve güvenlilik:
Majör alt ekstremite ortopedik ameliyatı geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTO) önlenmesi
Rivaroksaban klinik programı, alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTO) (ör. proksimal ve distal derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE)) önlenmesinde XARELTOnun etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır. RECORD programında kontrollü, randomize, çift-kör faz III klinik çalışmalarında 9500den fazla hastada (7,050 total kalça replasmanı cerrahisinde - 2,531 total diz replasmanı cerrahisinde) çalışılmıştır.
Operasyondan en az 6 saat sonra başlanan ve günde bir kez uygulanan 10 mg XARELTO, operasyondan 12 saat önce başlanan ve günde bir kez uygulanan 40 mg enoksaparin ile karşılaştırılmıştır.
Üç faz III çalışmasının hepsinde (bkz. tablo 1) rivaroksaban, önceden belirlenmiş primer ve majör sekonder etkinlik sonlanım noktaları olan total VTO (venografik olarak saptanmış ya da semptomatik herhangi bir DVT, fatal olmayan PE ya da ölüm) oranını ve majör VTO (proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTOya bağlı ölüm) oranını anlamlı olarak azaltmıştır. Ayrıca, üç çalışmanın hepsinde XARELTO ile tedavi edilmiş hastalarda enoksaparin ile tedavi edilmiş hastalara göre semptomatik VTO (semptomatik DVT, fatal olmayan PE, VTOya bağlı ölüm) oranı daha düşüktü.
Temel güvenlilik sonlanım noktası olan majör kanama, enoksaparin 40 mg ve XARELTO 10 mg ile tedavi edilen hastalar arasında karşılaştırılabilir oranlar göstermiştir.
Tablo 1: Faz III klinik çalışmalarından elde edilen etkinlik ve güvenlilik sonuçları
|
RECORD 1 |
RECORD2 |
RECORD 3 |
|
|
Çalışma |
Total kalça replasman |
Total kalça replasman |
Total diz replasman |
|
Popülasyonu |
cerrahisi geçiren 4541 hasta |
cerrahisi geçiren 2509 hasta |
cerrahisi geçiren 2531 hasta |
|
Tedavi Dozu |
Rivaroksaban Enoksaparin |
Rivaroksaban Enoksaparin |
Rivaroksaban Enoksaparin |
|
ve Süresi |
10 mg 1x1 40 mg 1x1 p |
10 mg 1x1 40 mg 1x1 p |
10 mg 1x1 40 mg 1x1 p |
|
35 ± 4 gün 35 ± 4 gün |
35 ± 4 gün 12 ± 2 gün |
12 ± 2 gün 12 ± 2 gün |
|
Total VTE |
18 |
58 <0.001 |
17 |
81 <0.001 |
79 |
166 |
|
(%1.1) |
(%3.7) |
(%2.0) |
(%9.3) |
(%9.6) |
(%18.9) |
|
|
Majör VTE |
4 |
33 <0.001 |
6 |
49 <0.001 |
9 |
24 |
|
oranı |
(%0.2) |
(%2.0 ) |
(%0.6) |
(%5.1) |
(%1.0) |
(%2.6) |
|
Semptomatik |
6 |
11 |
3 |
15 |
8 |
24 |
|
VTE |
(%0.4) |
(%0.7) |
(%0.4) |
(%1.7) |
(%1.0) |
(%2.7) |
|
Majör |
6 |
2 |
1 |
1 |
7 |
6 |
|
kanamalar |
(%0.3) |
(%0.1) |
(%0.1 ) |
(%0.1) |
(%0.6) |
(%0.5) |
Faz III çalışmalarının toplu sonuçlarının analizi, günde tek doz 40 mg enoksaparin ile karşılaştırıldığında, günde tek doz 10 mg XARELTO ile total VTO, majör VTO ve semptomatik VTOdaki düşüşle ilgili tekil çalışmalardan elde edilen verileri doğrulamıştır.
Özel hasta grupları:
5.2. Farmakokinetik özellikler
5.2. Farmakokinetik özellikler
5.2. Farmakokinetik özellikler
Değişik kilo kategorileri: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler
Karaciğer yetmezliği: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler
Böbrek yetmezliği: bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler
QTc üzerindeki etkiler:
50 yaşın üzerinde sağlıklı erkek ve kadınlarda QTc uzatıcı etkiler gözlenmemiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim ve biyoyararlanım:
Rivaroksabanın mutlak biyoyararlanımı 10 mg doz için yüksektir (%80-%100). Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.
Yiyeceklerle birlikte alınması, 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerini etkilemez. XARELTO 10 mg yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, ilaç temasındaki değişkenliğin yüksek (%70) olduğu ameliyat günü ve bir sonraki gün dışında, bireyler arası % 30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.
Dağılım:
İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile orta düzeydedir.
Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3ü metabolik degradasyona uğrar ve daha sonra bunun yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.
Rivaroksaban, CYP 3A4, CYP 2J2 ve CYPden bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyon alanlarıdır. In vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P- glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.
Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saatlik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.
Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Rivaroksabanın farmakokinetiği günde birkez uygulanan 15 mglık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum tokluk durumuna kıyasla aç karnına daha belirgindir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalar
Yaşlı hastalar, temel olarak düşük total ve renal klerense (belirgin) bağlı olarak yaklaşık
1,5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonları sergilerler (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Cinsiyet
Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Farklı kilo kategorileri:
Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25ten daha az) (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Çocuklar ve ergenler:
Bu hasta grubu için veri mevcut değildir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Etnik farklılıklar:
Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin rivaroksaban farmakokinetiği üzerindeki etkisi, klinik geliştirme programında standart bir prosedür olan, Child Pugh sınıflaması temelinde kategorize edilmiş hastalarda incelenmiştir. Child Pugh sınıflamasının orijinal amacı, başlıca siroz olmak üzere, kronik karaciğer hastalığındaki prognozun değerlendirilmesidir.
Antikoagülasyon düşünülen hastalarda karaciğer yetmezliğinin kritik yönü, karaciğerde normal koagülasyon faktörlerinin sentezindeki azalmadır. Bu özellik, Child Pugh sınıflama sistemini oluşturan beş klinik/biyokimyasal ölçümün yalnızca biriyle izlenebildiği için, hastalardaki kanama riski bu sınıflama şemasıyla net bir şekilde korele olmayabilir.
Hastaları bir antikoagülan ile tedavi etme kararı bu nedenle, Child Pugh sınıflamasından bağımsız olarak yapılmalıdır. XARELTO klinik olarak belirgin kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.
Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minör değişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAAsında ortalamada 1.2 kat artış). Bu gruplar arasında farmakodinamik özelliklerde belirgin farklılık gözlenmemiştir.
Orta derece karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAAsı ciddi karaciğer hasarını gösteren anlamlı düzeyde bozulmuş ilaç klerensine bağlı olarak, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2,3 kat artmıştır.
Bağlanmamış EAA 2,6 kat artmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2,6 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde 2,1 kat artmıştır. Global pıhtılaşma testi PTZ, karaciğerde sentezlenen koagülasyon faktörleri VII, X, V, II ve Iden oluşan ekstrinsik yolu değerlendirir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durum konsantrasyon ile PTZ arasında daha dik bir FD/FK bağıntısı ile sonuçlanır. Child Pugh C hastalarında veri mevcut değildir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.3 Kontrendikasyonlar).
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi (CrC) ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.
Hafif (CrC 80-50 mL/dk), orta (CrC <50-30 mL/dk) ya da ciddi (CrC <30-15 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5 ve 1.6 kat artmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.
CrC <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.
CrC <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO kreatinin klerensi 15-30 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Farmakolojik etki mekanizmasındaki artmış aktiviteyle ile ilişkili etkiler hariç (kanamalar), güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike içermemektedir.
Rivaroksabanın klinik dışı güvenlilik değerlendirmesi konvansiyonel ve uygun güvenlilik farmakolojisi, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite ve üreme toksisitesi çalışmaları ile test edilmiştir.
Güvenlilik farmakolojisi:
Kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonları etkilenmemiştir.
Pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.
Gastrointestinal motilite, karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve kandaki glukoz değeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.
Akut ve tekrarlı-doz toksisitesi:
Rivaroksaban fareler ve sıçanlarda düşük akut toksisite göstermiştir.
Rivaroksaban, sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlı doz çalışmalarında test edilmiştir. Farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, pıhtılaşma zamanı üzerindeki etkilerine bağlı bir NOEL (no observable effect level) belirlenememiştir. Sıçanlar ve köpeklerde vücut ağırlığı kazanımında hafif azalmanın dışındaki tüm advers bulgular, bileşenin farmalojik etki mekanizması ile ilişkilendirilebilmiştir. Köpeklerdeki çok yüksek dozlarda ciddi spontan kanamalar gözlenmiştir. Kronik maruz kalım sonrası NOAEL (no observed adverse effect level), sıçanlarda 12.5 mg/kg, köpeklerde ise 5 mg/kgdır.
Karsinojenisite:
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Üreme toksikolojisi:
Geliştirme toksisite çalışmalarında rivaroksaban, insanlarda kullanılan terapötik dozun 38- katı (sıçanlarda) ve 89-katı (tavşanlar) üzerindeki maruz kalma değerlerinde test edilmiştir.
Egzajere farmakodinamik etkilerine bağlı olarak, toksikolojik profil başlıca maternal toksisite ile karakterize edilir. Test edilen en yüksek doza kadar temel bir teratojenik potansiyel belirlenmemiştir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).
Rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivitesi sıçanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Fetal organ ve dokuların hiçbirinde maksimum konsantrasyon ya da EAA değerinin üzerinde bir maruz kalma, maternal kan maruz kalımını aşmamıştır. Fetüste EAA (0-24) temelindeki ortalama maruz kalım, maternal kandaki değerin yaklaşık %20sine ulaşmıştır. Meme bezlerinde yaklaşık kandakine eşdeğer bir EAA değeri vardır, bu da radyoaktivitenin süte geçtiğini gösterir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).
Rivaroksaban 200 mg/kga kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir (bkz.4.6 Gebelik ve laktasyon).
Laktasyon:
[14C] işaretli rivaroksaban 3mg/kg vücut ağırlığı tek oral dozda emziren Wistar sıçanlarına (doğum sonrası 8 ila 10. günde) oral olarak uygulanmıştır.
Uygulanan doza göre düşük seviyede rivaroksabanla ilişkili [14C] sıçanların sütüne geçmiştir. Süte geçen radyoaktivite miktarının, sonraki maternal dozun %2.12si olması tahmin edilmektedir laktasyon).
radyoaktivite emziren uygulamadan 32 saat (bkz.4.6 Gebelik ve
Genotoksisite
Bakteride bir gen mutasyonu testi (Ames-testi), kromozomal bozukluklar için bir in-vitro test ya da in vivo bir mikronukleus testinde herhangi bir genotoksisite gözlenmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
- Mikrokristalimsi selüloz
- Kroskarmelloz sodyum
- Hipromelloz 5 cP
- Laktoz monohidrat
- Magnezyum stearat
- Sodyum lauril sülfat
- Kırmızı demir oksit (E172)
- Hipromelloz 15 cP
- Makrogol 3350
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PP/Aluminyum folyo blister ambalaj.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Özel bir gereksinim yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, Tıbbi Atıkların Kontrolü ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
