1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAREGLİN 2 mg /500 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir film tablet 2 mg repaglinid ve 500 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler

Sorbitol.....................7.42    mg

Polakrilin potasyum.......25.00

Günbatımı sarısı FCF......0,20 mg

Ponceau 4 R................0,06 mg

Laktoz monohidrat.........8.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, oval, bikonveks, film kaplı tabletler.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PAREGLİN, hiperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterli düzeyde kontrol altında tutulamayan veya bunlara ek olarak kullanılan repaglinid ya da metformin monoterapilerinin yetersiz kaldığı, yetişkin Tip 2 Diyabetes Mellitus hastalarında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PAREGLİN’in dozu hastanın mevcut rejimine, etkinliğine ve tolerabilitesine göre ayarlanmalıdır. PAREGLİN, 10 mg repaglinid/2500 mg metformin’in maksimum günlük dozuna ulaşılana kadar günde 2 veya 3 kez bölünmüş dozlarda olmak üzere günlük en çok 5 tablet uygulanabilir. Her bir öğünün dozu 4 mg repaglinid/1000 mg metformin dozundan daha fazla olmamalıdır. Kombine tedavinin başlangıç ve devam dozu hastaya ve doktorun uygun gördüğü doza göre yapılmalıdır. Hastanın PAREGLİN’e verdiği terapötik cevabı belirlemek için kan glukoz monitörizasyonun yapılması gerekmektedir.

Metformin HCL monoterapisi ile yeterli kontrol edilemeyen hastalar:

Tek başına metformin ile yeterli kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus tedavisinde repaglinid ve metformin HC1 kombinasyon tedavisi düşünülüyorsa PAREGLİN’in önerilen başlangıç dozu günde 2 defa yemeklerle birlikte 1 mg repaglinid/500 mg metformin HCl’dir. Repaglinid ile birlikte hipoglisemi riskini düşürmek için doz kademeli olarak (glisemiye verilen cevaba göre) arttırılabilir.

Meglitinid monoterapisi ile yeterli kontrol edilemeyen hastalar:

Tek başına repaglinid ile yeterli kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus tedavisinde repaglinid ve metformin HC1 kombinasyon tedavisi düşünülüyorsa PAREGLİN’in bileşenlerinden metformin HCl’nin önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg’dır. Metforminden kaynaklı gastrointestinal yan etkileri azaltabilmek için, doz kademeli olarak (glisemiye verilen cevaba göre) arttırılabilir.

Repaglinid ve Metformin HCl kombine tedavisi ile tedavi edilen hastalar:

Repaglinid ve metformini birlikte kullanmakta iken; repaglinid-metformin kombinasyon tedavisine geçen hastalara önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan metformin ve repaglinidin başlangıç dozları ile aynı olabilir (daha yüksek dozda değil). Daha sonra glisemik kontrole ulaşmak istendiğinde doz günlük maksimum dozuna titre edilebilir.

Daha önceden oral antihiperglisemik ilaçlarla tedavi edilen ve PAREGLİN kullanımına geçen hastalarda PAREGLİN’in etkinliğinin ve güvenliğini inceleyen çalışmalar yapılmamıştır. Glisemik kontrolde herhangi bir değişiklik olduğunda hastalar bakıma alınmalı ve uygun monitorizasyonla takip edilmelidir.

Repaglinid için önerilen maksimum günlük doz 10 mg’ı geçmemelidir. Metformin için önerilen maksimum günlük doz yetişkinlerde 2500 mg’dır.

Uygulama şekli:

PAREGLİN yemeklerden 15-30 dakika önce bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır. Bir öğünü atlayan hastalar atlanan PAREGLİN dozu için bilgilendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Repaglinid başlıca safra ile itrah edildiğinden ilacın itrahı böbrek hastalıklarından etkilenmez. Tek doz repaglinidin yalnız %8’i böbrekler yoluyla itrah edilir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda ilacın toplam plazma klerensi azalır. Böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda insülin duyarlılığı arttığından, bu hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalıdır.

Metformin ise önemli ölçüde böbreklerden itrah edilmektedir. Kreatin klerensinde azalmaya paralel olarak metforminin plazma ve kandaki yanlanma ömrü uzar ve renal klerensi azalır. Bu ise ilacın plazma konsantrasyonlannda artış oluşturur. Bundan dolayı metformin serum kreatinin düzeyi 1,5 mg/dL’nin üzerinde olduğu erkek hastalarda ve 1.4 mg/dL’nin üzerinde olduğu kadın hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda repaglinid ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Karaciğer hastalığı metformin tedavisi sırasında laktik asidoz gelişmesi için bir risk faktörü olduğundan PAREGLİN karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm

4.3.).

Pediyatrik popülasyon:

PAREGLİN’in 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenilirliği ve etkinliğine ilişkin bilgi mevcut olmadığından, bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle PAREGLİN dozu, böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

PAREGLİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

•    Repagilinide, metformin hidroklorüre veya PAREGLİN formülasyon içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 6. E Yardımcı maddeler listesi),

•    Tip 1 Diabetes Mellitus,

•    Koma ile birlikte olan veya olmayan diyabetik ketoasidoz ve metabolik asidoz durumunda,

•    Ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatik yetmezlik,

•    Gemfıbrozil ile birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

•    Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğunda (Klkr <60 mL/dak.) (serum kreatinin düzeyi erkeklerde >E5 mg/dL ve kadınlarda >E4 mg/dL, ya da anormal kreatin klirensi),

•    Dehidrasyon, ciddi enfeksiyon, şok ve laktik asidoz ile sonuçlanan iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlarda (Bkz. Bölüm 4.4.),

•    Kardiyak veya respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokart infarktüsü, septisemi, şok gibi doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklarda,

•    Akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde,

•    Laktasyonda kontrendikedir.

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Repaglinid ile ilişkili;

Hipoglisemi

Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünlerde olduğu gibi, repaglinidin de hipoglisemi oluşturma potansiyeli vardır.

Repaglinid dahil, kan şekerini düşürücü ilaçların çoğu, hipoglisemeye neden olabilir. Daha önce meglitinid ile tedavi görmemiş hastalarda; hipoglisemi riskini azaltmak için en düşük dozda repaglinid içeren repaglinid-metformin kombinasyonu ile başlanmalıdır. Özellikle yaşlılar, zayıf düşmüş/ ya da kötü beslenmiş hastalar ve adrenal ya da hipofız yetmezliği olan ya da alkol intoksikasyonu olan hastalar hipoglisemiye duyarlıdır. Hipoglisemi, yaşlılar ve P-adreneıjik blokör ilaçları alan hastalarda zor anlaşılabilir.

İnsülin salgılattırıcılar ile kombine kullanım

Birçok hastada, zamanla, oral hipoglisemik tıbbi ürünlerin kan glukozunu düşürücü etkisi azalmaktadır. Bu durum, diyabetin şiddetinin artışına bağlı olabileceği gibi, tıbbi ürüne karşı alınan cevabın azalmasına da bağlı olabilmektedir. Bu durum hastada tıbbi ürünün ilk uygulamasından itibaren ortaya çıkan primer tedavi başarısızlığından ayırt edilmesi gereken sekonder tedavi başarısızlığı olarak bilinmektedir. Herhangi bir vakanın sekonder tedavi başarısızlığı olarak sınıflandırılmasından önce, hastanın doz ayarlaması, diyet ve egzersize sıkı sıkıya uyup uymadığı değerlendirilmelidir.

Repaglinid P hücreleri üzerinde farklı bir bağlanma bölgesine bağlanır ve etkisi kısa sürelidir. İnsülin salgılattırıcı tıbbi ürünlere karşı gelişen sekonder tedavi başarısızlığında repaglinid kullanımı klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Diğer insülin salgılattırıcı tıbbi ürünler ile kombine kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır.

Nötral Protamin Hagedorn (NPH) insülin veya tiyazolidindionlar ile kombinasyon Repaglinidin, NPH insülin ile kombinasyonu önerilmez.

7 kontrollü klinik çalışmada; NPH-insülin ile kombine repaglinid kullanan hastalarda repaglinid ile 6 ciddi miyokardiyal iskemi (%1,4) advers olayı meydana gelirken; tek başına insülin analoğu kullanan hastalarda bir advers olay (%0,3) meydana gelmiştir.

Akut Koroner Sendrom

4.8. İstenmeyen etkiler

ve 5.1. Farmakodinamik özellikler ).

Eslik eden tedavilerle kullanım

Repaglinid metabolizmasını etkileyen ilaçlar alan hastalarda repaglinid kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Birlikte kullanım gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir.

Metformin ile ilişkili,

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen seyrek; fakat ciddi (hızlı tedavi edilmezse yüksek mortalite riski-%50) bir metabolik komplikasyondur. Diabetes Mellitus’u içeren patofızyolojik şartların çoğu ile ilgili laktik asidoz ve mümkün olduğunda; önemli doku hipoperfüzyonu ve hipoksemi meydana gelebilir. Laktik asidoz; kan laktat seviyesinin değerlendirilmesi (>5mmol/L), azalmış kan pH’sı, artmış anyon açıklı elektrolit bozukluğu ve artmış laktat/piruvat oranı ile karakterize edilir. Laktik asidozun nedeni metformin olduğunda; metformin plazma seviyeleri genellikle >5pg/mL bulunur.

Metformin HCI alan hastalarda rapor edilen laktik asidoz insidansı çok düşüktür (yaklaşık 0,03 vaka/l,000hasta-maruz kalınan yıl ile 0,015 fetal ölüm /1,000 hasta-maruz kalınan yıl). Klinik deneyimlerde, metformin HCI’ye maruz kalan 20,000 hastada laktik asidoz rapor edilmemiştir. Rapor edilenler ise başlıca intiristik renal bozukluğu ve renal hipoperfüzyonu içeren (genellikle birçok medikal/cerrahi durumun eşlik ettiği ve çoklu ilaç kullanıldığı durumda) önemli renal yetersizliği olan diyabet hastalarında meydana gelmiştir. Farmakolojik yönetim gereken konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda; özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi riski olan akut konjestif kalp yetmezliği ya da stabil olmayanlarda laktik asidoz riski artmıştır. Hastanın yaşı ve renal bozukluğun derecesi ile laktik asidoz riski artar. Laktik asidoz riski; PAREGLİN alan hastalarda renal fonksiyonlar düzenli izlenerek ve PAREGLİN’in minimum etkili dozu kullanılarak, azaltılabilir. Özellikle yaşlılarda tedaviye; renal fonksiyonların dikkatli izlenmesi eşlik etmelidir. PAREGLİN ile tedavi, yaşı >80 olan hastalarda renal fonksiyonun azalmadığını (laktik asidozun gelişmesi için çok duyarlı hastalar) gösteren kreatin klerensi ölçülene dek, başlanmamalıdır. Ek olarak; PAREGLİN, hipoksemi, dehidrasyon ya da sepsis durumlarında acilen bırakılmalıdır. Çünkü bozulmuş hepatik fonksiyon, laktatın temizlenmesi için önemli derecede yeteneği sınırlayabilir. PAREGLİN, hepatik bozukluğu laboratuvar ya da klinik olarak ile kanıtlanmış olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar; aşırı alkol alımından (akut ya da kronik); kaçınmalıdır. PAREGLİN alırken alkol almak; laktat metabolizması üzerinde metformin HCFnin etkisinin potansiyelize eder. Ek olarak; PAREGLİN; herhangi bir intavasküler radiyokantrast çalışma ve herhangi bir cerrahi prosedür için geçici olarak kesilmelidir.

Tanı: Laktik asidoz başlangıcı genellikle hemen göze çarpmaz; genellikle yorgunluk, miyalji, solunum stresi, artmış somnolans ve abdominal ağrı gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik eder. Bunlar asidoz işaretli hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradikaritmi olabilir. Tanı koydurucu laboratuvar bulgulan düşük kan pH’sı 5 mmol/L üzerinde plazma laktat düzeyleri, artmış anyon boşluğu, artmış laktat/pirüvat oranlandır. Hasta ve hastanın doktoru; birçok önemli, olası semptomdan haberdar olmalıdır ve hasta olası semptomlara karşı bilgili doktor tarafından eğitilmelidir. PAREGLİN, durum düzelene dek kesilmelidir. Serum elektrolitleri, ketonlar, kan glukozu ve eğer varsa; kan pH, laktat seviyeleri ve hatta kan metformin seviyeleri yararlıdır. PAREGLİN’in doz seviyeleri hastada önce stabilize olmalıdır. Terapi başlangıcındaki ortak gastrointestinal semptomlann ilaçla ilişkili olması muhtemel değildir. Gastrointestinal semptomlar meydana geldikten sonra laktik asidoz ya da diğer ciddi

hastalıklar sebebiyet verebilir.

PAREGLİN kullanan hastalarda; normal üst sınırın üzerinde fakat 5mmol/L’nin altında olan venöz açlık plazma laktat düzeyleri, mutlaka yaklaşan laktik asidoz olduğu anlamına gelmez. Bu durum, kötü kontrollü diyabet ya da obezite, güçlü fiziksel aktivite ya da numune alımında teknik problemler gibi diğer mekanizmalar ile açıklanabilir.

Laktik asidoz; ketoasidozis (Katonüri ve ketonemia) kanıtları olmayan metabolik asidozlu diyabetik hastalarda şüphelidir.

Laktik asidozis, hastanede yatarak tedavi gerektiren acil bir durumdur. PAREGLİN alan laktik asidozlu hastalarda; ilaç hemen kesilmeli ve genel destekleyici tedavi derhal uygulanmalıdır. Çünkü metformin HCI diyaliz olabilir (iyi hemodinamik şartlarda klerensi 170 mL/dk ), asidozun düzelmesi ve metforminin birikmesinin giderilmesi için acil hemodiyaliz önerilir. Bu tür yöntemlerin sonucunda genellikle semptomlar hızla tersine çevrilir ve iyileşme sağlanır.

Böbrek fonksiyonları

Metformin böbrekler yolu ile vücuttan atıldığından, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra düzenli olarak serum kreatinin düzeyleri belirlenmelidir (Cockcroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatinin düzeylerinden hesaplanabilir):

•    Normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda en az yılda bir kez,

•    Yaşlı kişilerde ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırında olan hastalarda yılda en az iki-dört kez.

Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin non-steroidal anti-enflamatuar ilaç (NSAİİ) tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansif tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması

Radyolojik görüntülemede iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek fonksiyonlarında akut bir değişikliğe neden olabilir. Bu durum metforminin birikmesine yol açabilir ve laktik asidoza sebep olabilir. Metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında geçici olarak kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.)

Cerrahi

Metformin; genel, spinal veya peridural anestezi altında uygulanacak elektif cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenme başlangıcından ve sadece normal böbrek fonksiyonları yerine geldikten sonra tekrar başlanabilir.

Alkol kullanımı

Alkol; metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini potansiyelize eder. Hastalar PAREGLİN alırken; aşırı alkol alımı hakkında hasta uyarılmalıdır.

Bk vitamini düzeyleri

29 hafta boyunca yapılan metformin HCI’nın kontrollü klinik çalışmalarında; hastaların yaklaşık %7’ sinde daha öncesinde normal olan serum B12 vitamini seviyesinin normalin altındaki seviyeye, klinik bir belirti olmadan düşme gözlenmiştir. B12 intristik faktör kompleksinden gelen B12 emilimi ile interferansın muhtemel sebep olmasıyla olan bu sonuç; nadiren anemi ile ilgilidir ve metformin HCI’nin kesilmesi ya da vitamin B12 desteği ile hızlıca geri dönebilir. PAREGLİN alan hastalarda; yıllık taban üzerinden hematolojik parametrelerin ölçümü önerilir ve her bir gözlenen anormallik uygunca araştırılıp, yönetilir.

Belli bireyler (yetersiz kalsiyum ya da B12 vitamini alınımı ya da absorpsiyonu olan bireyler) normalin altında B12 seviyeleri geliştirmeye yatkın gözükmektedir. Bu hastalarda; rutin olarak 2-3 yıl aralıklarla serum vitamin B12 ölçülmesi yararlıdır.

Kan glukoz kontrolünün kaybı

Herhangi bir diyabetik rejimde stabilize edilmiş hasta; ateş, travma, enfeksiyon ya da ameliyat gibi bir strese maruz kaldığı zaman, glisemik kontrolün geçici kaybı meydana gelebilir. Böyle zamanlarda; PAREGLİN’in kesilmesi gerekebilir ve geçici olarak insülin uygulanır. PAREGLİN’e akut atak çözüldükten sonra tekrar başlanabilir.

Renal fonksiyon ve Metformin birikimini etkileyen es zamanlı tedavi

Renal tübüler sekresyonda elimine edilen katyonik ilaçlar gibi metformin birikimini engelleyebilen ya da önemli hemodinamik değişiklikle sonuçlanan ya da renal fonksiyonu etkileyebilen ilaçların birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Hipoksik koşullar

Nedeni ne olursa olsun kardiyovasküler kollapsı (şok), akut konjestif kalp yetmezliği, akut miyokardiyal enfarktüs ve hipoksemi ile karakterize diğer şartlar; laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ve hatta prerenal azotemiye neden olabilir. PAREGLİN alan hastalarda bu tür olaylar gözlendiğinde; ilaç derhal kesilmelidir.

Kontrollü tip 2 diyabeti olan hastalarda klinik durum değişikliği

Laboratuvar anormalliği ya da klinik hastalık (özellikle belirsiz ve yetersiz tanımlanmış hastalık) gelişen, önceden PAREGLİN ile tip 2 diyabeti kontrol altına alınmış bir hasta; laktik asidoz ya da ketoasidoz bulgusu derhal değerlendirilmelidir. Değerlendirme; serum elektrolitlerini ve ketonlarını, kan glukozunu ve eğer uygulanabilirse kan pH’sı, laktat, pirüvat ve metformin değerlerini içermelidir. Eğer asidoz meydana gelirse, PAREGLİN derhal kesilmeli ve diğer uygun tedaviye başlanmalıdır.

Makrovasküler sonuçlar

Repaglinid-metformin veya herhangi bir oral antidiyabetik ilaç ile makrovasküler risk azalmasını kesinleştiren klinik çalışma yoktur.

Çocuk ve adolesanlar

Metformin hidroklorür ile tedaviye başlanmadan önce tip 2 diabetes mellitus tanısı doğrulanmalıdır.

Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; fakat bu spesifik noktalarda uzun süreli veriler mevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesi önerilmektedir.

10 ve 12 yaş arası çocuklar:

Çocuklarda ve ergenlerde yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır. Metforminin bu çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği, daha büyük yaştaki çocuk ve ergenlerdeki etkinlik ve güvenilirlikten farklılık göstermese de, 10 ve 12 yaş arası çocuklara reçete edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilmektedir.

Diğer önlemler

Bütün hastalara gün boyunca düzenli karbonhidrat dağılımı olan bir diyet uygulanmalıdır. Fazla kilolu hastalar enerjisi kısıtlı diyetlerine devam etmelidir.

Diyabeti izlemek için standart laboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır.

Metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmaz. Ancak insülin veya başka oral antidiyabetik ilaçlarla (örn; sülfonilüreler ya da meglitinidler) birlikte kullanıldığında bu duruma dikkat edilmesi gerekmektedir.

Repaglinid - Metformin kombinasyonu

Repaglinidin metformin ile kombine kullanımında hipoglisemi riskinde artış söz konusudur. Herhangi bir oral hipoglisemik tıbbi ürünle stabil haldeki bir hastanın ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi girişim gibi streslere maruz kalması durumunda, glisemik kontrolde bozulma görülebilir. Bu durumlarda, repaglinid tedavisinin kesilmesi ve tedaviye geçici olarak insülin ile devam edilmesi gerekebilir.

Bu tıbbi ürün sorbitol ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol (39 mgj’dan daha az potasyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle potasyuma bağlı herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

Bu tıbbi ürün boyar madde olarak günbatımı sarısı FCF ve ponceau 4R alüminyum lak ihtiva eder; alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Repaglinid

Birtakım tıbbi ürünlerin repaglinid metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

CYP2C8 ve CYP3A4 inhibitörleri / indükleyiçileri:

hı vitro veriler repaglinidin esas olarak CYP2C8 ile ve kısmen CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki klinik veriler CYP2C8’in repaglinid metabolizmasına katılan en önemli enzim olduğunu, CYP3A4’ün minör rol oynadığını desteklemektedir, ancak CYP2C8 inhibe edilirse CYP3A4’ün göreceli katkısı artabilmektedir. Bu nedenle, repaglinidin metabolizması ve atılımı, sitokrom P-450 enzimlerini inhibisyon veya indüksiyon yoluyla etkileyen bileşiklerle değişebilir. Repaglinid ile birlikte CYP2C8 ve 3A4 inhibitörlerinin uygulanması özel dikkat gerektirir.

İn vitro verilere göre repaglinid, aktif hepatik alımın (organik anyon transport proteini OATP1B1) bir substratı olarak görünmektedir. OATPlBl’i inhibe eden bileşikler, siklosporin ile gösterildiği üzere, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahiptirler (aşağıya bakınız).

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilir: Gemfıbrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, siklosporin, diğer antidiyabetik bileşikler, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), oktreotid, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde, repaglinidin (tek doz 0.25 mg) CYP2C8 inhibitörü olan gemfıbrozil (günde iki kez 600 mg) ile beraber kullanılması, repaglinidin eğri altında kalan alanını (EAA) 8,1 kat ve Cmaks’ı 2,4 kat artırmaktadır. Gemfıbrozil nedeniyle repaglinidin yanlanma ömrü 1.3 ila 3.7 saate kadar uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Bunun sonucunda repaglinidin kan glukozu düşürücü etkisi uzamakta ve artmaktadır. Gemfıbrozil ile repaglinidin beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Orta derecede CYP2C8 inhibitörü olan trimetoprim (günde iki kez 160 mg) ile repaglinidin (tek doz 0.25 mg) beraber kullanılması, repaglinidin EAA, C_maks ve yarılanma ömrünü (t 1/2) sırasıyla 1,6 kat, 1,4 kat ve 1.2 kat kan glukozu seviyeleri üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı etkileri olmayacak oranda artırmaktadır. Bu farmakodinamik etkisizlik repaglinidin sub-terapötik dozunda gözlenmiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik profili, repaglinid için 0.25 mg ve trimetoprim için 320 mg üstündeki dozlarla tespit edilmediğinden, trimetoprim ile repaglinidin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve aynı zamanda CYP2C8’in potent bir indükleyicisi olan rifampisin, repaglinidin metabolizmasında hem indükleyici hem de inhibitör rolü oynamaktadır. Yedi günlük rifampisin tedavisini (600 mg) takiben, yedinci gün repaglinidin birlikte uygulanması (4 mg tek doz) EAA’nın %50 azalmasıyla (kombine indüksiyon ve inhibisyon etkisi) sonuçlanmıştır. Repaglinid son rifampisin dozundan 24 saat sonra verildiğinde ise repaglinid EAA’sında %80’lik bir azalma (sadece indüksiyon etkisi) gözlenmiştir. Repaglinid ve rifampisinin birlikte kullanımının bu nedenle, kan glukozu değerlerinin dikkatle monitörize edilerek repaglinid dozunun, rifampisin tedavisinin başlanmasıyla (akut inhibisyon), rifampisin tedavisine eklenmesiyle (inhibisyon ve indüksiyon karışımı), tedaviye son verilmesiyle (sadece indüksiyon) ayarlanması ve bu doza rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben, rifampisinin indüksiyon etkisinin sona ereceği 2 hafta boyunca devam edilmesi gereklidir. Diğer indüktörler olan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort (Sarı Kantaron)’un benzer etkileri olacağı göz ardı edilmemelidir.

CYP3A4’ün potent ve kompetitif inhibitörlerinin prototipi olan ketokonazolün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazolün repaglinid ile beraber uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaks’ını 1.2 kat artırmış, birlikte uygulandığında (4 mg tek doz repaglinid) kan glukoz konsantrasyon profilleri %8’den daha az değişmiştir. CYP3A4 inhibitörü 100 mg itrakonazolün, repaglinid ile beraber kullanılması da sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve EAA’yı 1.4 kat artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, CYP3A4’ün potent inhibitörü olan klaritromisinin 250 mg’ı ile repaglinidin birlikte kullanımı, repaglinid EAA’sım 1.4 kat ve C_maks’ı 1.7 kat artırmış olup, serum insülinin ortalama değişen EAA’sında 1.5 kat, maksimum konsantrasyonda ise 1.6 kat artışa sebep olmuştur. Bu etkileşimin tam mekanizması açık değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlayan dozlarla) birlikte uygulanması, repaglinidin EAA ve C_mak_s’ını sırasıyla 2.5 kat ve 1.8 kat artırmıştır. 0.25 mg’dan daha yüksek dozlardaki etkileşim belirlenmediğinden, siklosporinin repaglinid ile beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, orta dereceli CYP2C8 ve CYP3A4 inhibitörü deferasiroks (30 mg/kg/gün, 4 gün) ve repaglinidin birlikte kullanımı (tek doz, 0.5 mg), repaglinid sistemik maruziyetinde (EAA) kontrol grubuna göre 2.3 kat (%90 güven aralığı (CI) [2.03-2.63]) artış, C_max’da 1.6 kat (%90 CI [1.42-1.84]) artış ve kan glukoz düzeylerinde küçük, belirgin bir düşüş ile sonuçlanmıştır. Repaglinid için 0.5 mg’ın üzerindeki dozlar ile etkileşim araştırılmadığından, deferasiroks ve repaglinidin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer kombine kullanım gerekli olursa, dikkatli klinik ve kan glukoz takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Simetidin, nifedipin, östrojen ve simvastatin gibi CYP3A4 substratı olan ilaçların repaglinid tedavisiyle birlikte kullanılması repaglinidin farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişikliğe sebep olmaz.

Sağlıklı gönüllülere uygulandığında, repaglinidin, digoksin, teofılin veya varfarinin kararlı durumdaki farmakokinetik özelikleri üzerine klinik açıdan bir etkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerde doz ayarlaması gerekmemektedir.

Aşağıdaki maddeler ise repaglinidin hipoglisemik etkisini azaltabilirler:

Oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetikler.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi süreçlerinde repaglinid tedavisi almakta olan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.

Diğer:

Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında, bir potansiyel etkileşim olabileceği düşünülmelidir.

Beta blokörler hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Metformin HC1 Önerilmeyen kombinasyonlar:

Alkol:

Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar:

•    Açlık veya malnütrisyon,

•    Karaciğer yetmezliği.

Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkol içeren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Katyorıik ilaçlar:

Teorik olarak renal tübüler sekresyon ile elimine olan katyonik ilaçlar (Örn. amilorid, digoksin, morfin, prokainamit, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin) metformin ile ortak renal tübüler transport sistemde karşılaşarak etkileşme potansiyeline sahiptir. Proksimal renal tübüler sekresyon sistemi ile elimine edilen katyonik ilaçları alan hastalarda; dikkatli hasta izleme ve PAREGLİN’in ve/veya ilaç girişiminin doz ayarlaması önerilir.

İyotlu kontrast maddeler:

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinde artış ile sonuçlanır. Bu durum ise; böbrek yetmezliğine neden olabilir.

Metformin kullanımı intravasküler olarak uygulanan iyotlu kontrast maddelerin uygulanmasından 48 saat önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben yeniden başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar:

Intrensek hiperglisemik aktiviteye sahip tıbbi ürünler [örn: glukokortikoidler (sistemik ve lokal olarak uygulanan) ve sempatomimetikler]:

Özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümü yapmak gerekebilir. İhtiyaç duyulursa, söz konusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında metformin dozunu ayarlayınız.

Diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikleri:

Böbrek fonksiyonunu azaltma potansiyeli taşıdıklarından laktik asidoz riskini artırabilirler. ADE-inhibitörleri:

ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Bundan dolayı, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın eklenmesinden veya kesilmesinden sonra metforminin dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik süresince PAREGLİN kullanımından kaçınılmalıdır.

Metformin

Gebelikte diyabetin (gestasyonel veya kronik diyabet) kontrol altında tutulmaması doğumsal anomali ve perinatal mortalite riskinde artış ile ilişkilidir.

Metforminin gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıdaki veriler doğumsal anomali riskinde artışa işaret etmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyonik veya fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3.). Hasta hamile kalmayı planladığında ve hamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diyabetin metforminle tedavi edilmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılması önerilmektedir.

Repaglinid

Repalinid sıçanlarda 40 katı, tavşanlarda da yaklaşık 0,8 katı dozlarındaki klinik maruziyette (mg/m bazında) gebelik boyunca teratojenik özellik göstermemiştir. Gebeliğin 17 ile 22. günü arasında ve emzirme döneminde mg/m bazında 15 kat klinik maruziyette repaglinide maruz bırakılan sıçan damlarının yavrularında doğum sonrası dönemde humerusun kısalma kalınlaşma ve eğilmesinden oluşan teratojenik olmayan iskelet deformiteleri görülmüştür. Bu etki gebeliğin 1. gününden 22. gününe verilen 2,5 kata kadar olan dozlardaki klinik maruziyette (mg/m bazında) veya gebeliğin 1. gününden 16. gününa kadar verilen daha yüksek dozlarda görülmemiştir. İlgili insan maruziyetleri bugüne kadar gözlenmediğinden repaglinidin gebelik ve emzirme süreleri boyunca kullanımının güvenliği tespit edilememektedir.

Laktasyon dönemi

Metformin ve Repaglinid deney hayvanlarında (sıçanlarda) süte geçmektedir ve plazmaya yakın düzeylere ulaşmaktadır. İnsanlarda anne sütüne geçişi bilinmemektedir. Emzirilen yeni doğan/beb eki erde, metformin kullanan annelerde advers etki gözlenmemiştir. Emziren kadınlarda repaglinid ile yapılmış klinik çalışma yoktur. İnsanlara yönelik laktasyonda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcut olduğundan tedavi sırasında süt emzirme önerilmemektedir. Süt emzirmenin yararlarını ve bebek/y eni doğan üzerindeki potansiyel advers etki gelişme riskini hesaba katarak, süt emzirmeye devam edip etmeme konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

PAREGLİN ile hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. PAREGLİN veya PAREGLİN’in bileşenlerinin hamilelere uygulandığında fetal zarara neden olup olmadığı bilinmemektedir. PAREGLİN sadece gereken durumda hamile kadına verilmelidir.

Erkek ve dişi farelerde metforminin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Hayvanlarla repaglinid ile yapılan çalışmalarda reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PAREGLİN’in araç ve makine kullanımı üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır ancak hastalar araç kullanırken gelişebilecek hipoglisemiye karşı önlem almaları için uyarılmalıdır. Bu, özellikle hipogliseminin uyarıcı belirtileri konusunda bilgi sahibi olmayan yetersiz bilgi sahibi olan hastalar veya sık hipoglisemi ataklan olan hastalar için önemlidir. Araç kullanımının önerilmesi bu şartlar göz önüne alınarak değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklanna göre gruplanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Repaglinid ile ilişkili istenmeyen etkiler:

En sık bildirilen yan etkiler kan glukoz seviyelerindeki değişikliklerdir; örneğin hipoglisemi (>%5). Bu gibi reaksiyonların oluşumu beslenme alışkanlıkları, doz, egzersiz ve stres gibi bireysel faktörlere de bağlıdır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aleıji

Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör. anaflaktik reaksiyon) veya vaskülit gibi immünolojik reaksiyonlar.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Bilinmeyen: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görmede değişiklikler

Kan glukoz düzeylerindeki değişimin geçici görme bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinid tedavisi başlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakan vaka olmamıştır.

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyovasküler hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı ve diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlık Bilinmeyen: Bulantı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik fonksiyon bozukluğu, karaciğer enzimlerinde artış

Repaglinid tedavisi süresince nadir vakalarda karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakada karaciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir. Çok nadir vakalarda, hepatik disfonksiyon bildirilmiştir.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmeyen: Aşırı duyarlılık

Ciltte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kızarıklık, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde ortaya çıkabilir. Kimyasal yapı farklılığı nedeniyle sülfonilüre ile çapraz-reaksiyon görülmesi beklenmemelidir.

Metformin ile ilişkili istenmeyen etkiler:

Tedavi başlangıcında en sık görülen advers reaksiyonlar; bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal reaksiyonlar olup, bunlar çoğu olguda kendiliğinden kaybolmaktadır. Bunları önlemek için metformin günde 2 ya da 3 doz şeklinde alınması ve dozların yavaş bir şekilde artırılması önerilmektedir.

Laktik asidoz gibi ağır bir komplikasyon çok ender olarak ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4.). Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz (Bkz. Bölüm 4.4.), uzun süreli metforminin kullanımı sırasında vitamin B12 emiliminde ve serum düzeylerinde azalma, megaloblastik anemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir. Kilo kaybı ve zayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi). Titreme, terleme, dudakta ve dilde karıncalanma, solukluk, çarpıntı ve huzursuzluk ile kendini gösteren kan şekerinin normalden düşük olması (hipoglisemi).

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Tat almada bozukluk (ağızda metalik tat), asteni, baş dönmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorpsiyon, ve iştah kaybı gibi gastrointestinal bozukluklar. Bu istenmeyen etkiler, genellikle tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak geriler. Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemek sırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir. Dozun yavaş yavaş arttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirebilir.

Hepato-bilier bozukluklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler veya hepatit (karaciğer iltihabı olup yorgunluk, iştah kaybı, kilo kaybı, cildin ve gözün beyaz kısımlarının sararması) ile ilgili izole bildirimler; bunlar metforminin kesilmesiyle düzelmektedir. Kolestatik hepatit; sarılık, açık renkli dışkı, kaşıntı, halsizlik, iştahsızlık ile karakterize durum. Karaciğer enzim seviyelerinde artma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker gibi cilt reaksiyonları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerde bildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir.

Repaglinid ve metforminin birlikte kullanımında ortaya çıkan advers reaksiyonlar:

Repaglinid ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

Klinik araştırmalar değişen koşullar altında gerçekleştirildiğinden bir ilacın klinik araştırmalarında gözlenen istenmeyen etki oranlan doğrudan başka bir ilacın klinik araştırmalanndaki oranlanyla karşılaştınlamaz ve bu oranlar uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Metformin HCL Monoterapi Üzerinde Yetersiz Glisemik Kontrole Sahip Hastalar Tablo 1 yalnızca metformin HC1 üzerinde yetersiz olarak kontrol edilmiş tip 2 diyabet hastalannın metformin HCTye repaglinid eklenen 6 aylık randomize bir çalışmada ortaya çıkan en yaygın istenmeyen etkiler özetlenmiştir.

Tablo 1: Yalnızca metroformin HC1 üzerinde yetersiz olarak kontrol edilmiş tip 2 diyabete sahip hastalarda metroformin HCl’ye repaglinid eklenmesi. Kombinasyon tedavisi gören hastaların >%10’unda bildirilen istenmeyen etkiler (Araştırmacının yaptığı nedensellik değerlendirilmesi gözetilmeksizin)*

	Birlikte verileri repaglinid vı metformin HC1	Metformin HC monoterapi si	Repaglinid monoterapi si
	N (%)	N (%)	N (%)
Maruz Kalan Hastaların Sayısı
Gastrointestinal Sistem Rahatsızlıkları	9(33)	13 (48)	10 (36)
İshal	5(19)	8 (30)	2(7)
Mide Bulantısı	4(15)	2(7)	1(4)
Semptomatik Hipoglisemi’!	9(33)	0(0)	3(11)
Baş ağrısı	6(22)	4(15)	3(11)
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu	3(11)	3(11)	3(11)

* Tedavinin amaçlandığı grup

t Şiddetli hipoglisemi görülmemiştir (başka bir kişinin yardımını gerektiren hipoglisemi)

Pazarlama Sonrası Deneyim

Repaglinid

Aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler repaglinidin onaydan sonraki kullanımı sırasında saptanmıştır. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü bir şekilde bildirildiğinden genellikle sıklıklarını veya ilaç maruziyetiyle olan ilişkilerini güvenilir şekilde öngörmek mümkün değildir.

Repaglinid ile pazarlama sonrası deneyim şu istenmeyen etkilerin sık bildirimini içermektedir; al öpesi (saçkıran), hemolitik anemi, pankreatit, Stevens-Johnson Sendromu ve sarılık ile hepatit de dahil olmak üzere ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Repaglinid-metforminin aşırı dozuna ilişkin veri bulunmamaktadır. Bireysel olarak aktif maddelerle ilgili bulgular aşağıda sıralanmıştır.

Repaglinid

Repaglinid, haftalık artan dozlarda 6 hafta süreyle günde dört kez ve 4-20 mg dozlarında uygulanmıştır. Herhangi bir güvenlilik sorunu ile karşılaşılmamıştır. Bu çalışmada ortaya çıkabilecek bir hipoglisemi durumu kalori aliminin artırılması ile önlenmiştir, ancak göreceli aşırı doz, aşırı glukoz düşürücü etkisiyle hipoglisemik semptomları ortaya çıkarabilir (baş dönmesi, terleme, tremor, baş ağrısı gibi).

14 gün boyunca günlük 80 mg’a kadar artan dozlarda repaglinid verilen katılımcılarla yapılan klinik bir araştırmada sersemlik hissi, baş ağrısı ve ishal bildirilmiştir. Bu yüksek dozlarla birlikte yemek verildiği zaman hipoglisemi görülmemiştir.

Bilinç kaybı veya nörolojik bulgular içermeyen hipoglisemi belirtileri oral glikoz ve ilaç dozajındaki ve/veya yemek düzeninde yapılacak değişikliklerle agresif şekilde tedavi edilmelidir. Doktor, hastanın tehlikeden çıktığından emin olana kadar yakın gözetim devam etmelidir. Hipoglisemi görünür klinik iyileşmenin ardından nüksedebileceğinden hastalar en az 24 ila 48 saat boyunca yakından takip edilmelidir. Repaglinidin hemodiyalizle uzaklaştırılabileceğine dair kanıt bulunmamaktadır. Koma, nöbet veya diğer nörolojik bozukluklar ile birlikte hipoglisemik reaksiyonlar nadir meydana gelir fakat hastaneye kaldırılmayı gerektirecek acil müdahale isteyen durumlara neden olur. Hipoglisemik koma tanısı konulması veya bu durumdan şüphelenilmesi durumunda hastaya hemen konsantre (%50) glikoz solüsyonu intravenöz olarak enjekte edilmelidir. Bunun ardından da vücut glikoz düzeyini 100 mg/dL’nin üzerinde bir düzeyde tutacak bir oranda daha seyrek (%10) bir glikoz solüsyonu sürekli infüzyon şeklinde verilmelidir.

Metformin HC1

Metformin HCl’nin doz aşımı 50 gramdan daha fazla miktarların alınımı dahil olmak üzere meydana gelmiştir. Hipoglisemi vakaların yaklaşık %10’unda bildirilmiştir fakat metformin HC1 ile nedensellik ilişkisi kurulmamıştır. Metformin HC1 doz aşımı vakalarının yaklaşık %23’ sinde laktik asidoz bildirilmiştir.

85g’a kadar olan metformin hidroklorür dozlarında belirli durumlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek doz aşımı veya eşlik eden riskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir. İyi hemodinamik koşullarda metformin 170 mL/dk’ya kadar diyalizle atılabilir. Laktat ve metformini vücuttan uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyaliz uygulamaktır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Eslik eden tedavilerle kullanım

Repaglinid metabolizmasını etkileyen ilaçlar alan hastalarda repaglinid kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Birlikte kullanım gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir.

Metformin ile ilişkili,

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen seyrek; fakat ciddi (hızlı tedavi edilmezse yüksek mortalite riski-%50) bir metabolik komplikasyondur. Diabetes Mellitus’u içeren patofızyolojik şartların çoğu ile ilgili laktik asidoz ve mümkün olduğunda; önemli doku hipoperfüzyonu ve hipoksemi meydana gelebilir. Laktik asidoz; kan laktat seviyesinin değerlendirilmesi (>5mmol/L), azalmış kan pH’sı, artmış anyon