1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İMAVEC 400 mg Kapsül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir kapsülde 400 mg imatinibe eşdeğer miktarda imatinib mesilat bulunmaktadır.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Kapsül

0 no.lu fildişi opak/fildişi opak kapsüllerde sarı renkli toz.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMAVEC;

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Akselere faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Blastik faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• İlk tanısı Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philedelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,

• Yeni tanı konulmuş Philedelphia kromozomu pozitif lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philedelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ilaçlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomları bulunan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Gastrointestinal tahriş riskinin en aza indirgenmesi için reçetelenen doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. 400 veya 600 miligramlık dozlar günde bir defada, 800 miligramlık doz ise 400 miligramlık dozlar halinde bir sabah ve bir akşam olmak üzere iki bölümde alınmalıdır.

Kapsülleri yutamayan hastalarda kapsül içeriği bir bardak su veya elma suyu içerisinde çözdürülebilir. İhtiyaç duyulan sayıda kapsülün içeriği, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık kapsül için yaklaşık 50, 200 miligramlık kapsül için yaklaşık 400 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, kapsül içeriği tam olarak çözündükten sonra derhal içilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) pozolojisi

Kronik fazda KML’li hastalar için önerilen İMAVEC dozu 400 mg/gün, akselere ya da blastik fazda olanlar için önerilen doz ise 600 mg/gün’dür. Tedavi, hastaya yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Klinik çalışmalarda imatinib tedavisi hastalık ilerleyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik yanıt alındıktan sonra tedavinin durdurulmasının etkileri araştırılmamıştır.

İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili olmayan nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; hastalığı kronik fazda olanlarda dozun 400 mg’dan 600 mg veya 800 mg’a yükseltilmesi, ya da hastalığı akselere veya blast fazında bulunanlarda dozun 600 mg’dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Çocuklardaki KML pozolojisi

Çocuklardaki KML pozolojisi vücut yüzey alanına göre, mg/m2 olarak hesaplanmaktadır. Yeni tanı konmuş Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz 340 mg/m2 ’dir (toplam doz 600 mg’ı geçmemelidir). Kök hücre transplantasyonu ardından yineleyen ya da interferon alfa tedavisine dirençli kronik fazda Ph+ KML vakalarında önerilen günlük doz sırasıyla günde 260 mg/m2’dır. Günlük doz, 1 defada ya da biri sabah, diğeri akşam olmak üzere 2 defada verilebilir. Doz önerileri şimdilik, az sayıdaki pediatrik hastada kazanılan tecrübeyi temel almaktadır (bkz. Farmakodinamik özellikler ve Farmakokinetik özellikler). İMAVEC’in 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusunda herhangi bir tecrübe mevcut değildir.

İlaç kullanımıyla ilişkili ciddi advers etki ve lösemiyle ilişkili olmayan ağır nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik yanıt elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; günlük dozun 340 mg/m2 den 570 mg/m2’ye yükseltilmesi düşünülebilir. Advers reaksiyon insidansının daha yüksek dozlarda artma ihtimali akılda tutulmalı ve uygulanan dozun yükseltildiği hastalar yakından takip edilmelidir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) pozolojisi

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMAVEC dozu, 600 mg/gün’dür. Bu hastalıkta hematoloji uzmanları tarafından tedavi tüm fazlar boyunca kontrol etmelidir. Tedavi Programı: Mevcut verilere dayanarak, yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili (Ph+ ALL) yetişkin hastalarda kemoterapinin başlangıç, destek ve idame fazında kemoterapi ile kombine olarak günlük 600 mg dozda uygulanan İMAVEC’in etkili ve güvenilir olduğunu göstermiştir. İMAVEC tedavisinin süresi seçilen tedavi programına göre değişebilir ancak genellikle tedaviden iyi bir sonuç alınana kadar devam ettirilir. Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili yetişkin (Ph+ALL) hastalarda 600 mg İMAVEC monoterapisi güvenilir ve etkilidir ve tedavi hastalık ilerleyene devam ettirilir.

Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastositoz pozolojisi

HES ve sistemik mastositoz hastalarında tavsiye edilen başlangıç dozu 100 mg/gün’dür. Eğer yeterli yanıt alınamazsa ve yan etkiler görülmezse doz 100 mg’dan 400 mg’a yükseltilebilir. Bu doz aşılmamalıdır. Tedavi hasta yarar sağladığı sürece devam etmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMAVEC kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ciddiyetine göre tedavi uygun şekilde devam ettirilir. Eğer bilirubin, normal üst limitin (IULN) 3 mislini aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında IULN değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMAVEC, bilirubin düzeyleri < 1.5 x IULN ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x IULN seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg’dan 300 mg’a veya 600 mg’dan 400 mg’a veya 800 mg’dan 600 mg’a, çocuklarda ise 260 mg/m2/gün’den 200 mg/m2/gün’e veya 340 mg/m2/gün’den 260 mg/m2/gün’e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo: Nötropeni ve trombosit	öpeni için doz ayarlamaları
HES (başlangıç dozu 100 mg)	ANC< 1,0 x 10y/L ve/veya Trombositler<50x 109/L	1. ANC> 1,5 x 10y/L ve trombositler > 75x 109/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir. 2. Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır.
Kronik faz KMLHES (400 mg dozda	ANC < 1,0x10y/L ve/veya Trombositler <50xl09/L	1. ANC> 1,5 x 10y/L ve trombositler > 75x 109/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir. 2. Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır. 3. Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi ANC <1,0 xl09/L ve/veya trombositler <50xl09/L) durumunda linçi adım tekrarlanır ve MATENİL tedavisi 300 mg doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Pediatrik kronik faz KML (340 mg/m2 dozunda)	ANC < 1,0x10y/L ve/veya Trombositler <50xl09/L	1. ANC> 1,5 x 10y/L ve trombositler > 75x 109/L oluncaya kadar İMAVEC kesilir. 2. Önceki dozda tedaviye yeniden başlanır. 3. Hematolojik advers reaksiyonun yinelemesi (ANC<1,0 xl09 /L ve/veya trombositler <50xl09/L) durumunda linçi adım tekrarlanır ve İMAVEC tedavisi 260 mg/m2 doza azaltılarak yeniden başlatılır.
Akselere ve blast fazında KML ve Ph+ALL (başlangıç dozu 600 mg)	aANC < 0,5 xl0y/L ve/veya Trombositler <10 x109/L	1. Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 400 mg’a düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 300 mg’a düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC > 1,0 x 109/L ve trombositler > 20 x 109/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

Pediatrik akselere veblast fazında KML(başlangıç dozu 340mg/m2)	aANC < 0,5 xl0y/L ve/veya Trombositler <10 x109/L	1. Sitopenin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lösemiye bağlı değil ise İMAVEC dozu 260 mg/m2’ye düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, İMAVEC dozu 200 mg/m2’ye düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC >1,0 x 109/L ve trombositler >20 x 109/L oluncaya kadar İMAVEC durdurulur ve daha sonra 200 mg/m2 ile tedaviye başlanır.
ANC= Tam nötrofil sayısı aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Pediatrik kullanım

İMAVEC’in 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı konusunda henüz çalışma bulunmamaktadır. Ph+ALL’li çocuk hastalarda deneyim sınırlıdır. HES’li çocuk hastalar ile ilgili çalışma bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günlük 400 mg verilmelidir. Tolere edilemediği takdirde doz, kabul azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırılması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu Karaciğer fonksiyon testleri

Hafif Toplam bilirubin:=1,5 ULN

Orta şiddetli AST:>ULN (toplam bilirubin >ULN ise normal

veya

Toplam bilirubin:>l,5-3,0 ULN AST: herhangi bir değer Şiddetli Toplam bilirubin:>3-10 ULN

AST herhangi bir değer

ULN: Normal üst limit AST: Aspartat aminotransferaz

Böbrek yetmezliği

İmatinibin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan böbrek yetmezliği olan hastalarda serbest imatinib klerensinde azalma görülmesi beklenmez. Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi= 20-59 ml/dk) hastalarda tedaviye önerilen minimum günlük doz olan 400 mg/gün ile başlanmalıdır. Her ne kadar çok sınırlı bilgi mevcutsa da ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 20 ml/dk) veya diyaliz gören hastalarda da tedaviye aynı doz (400 mg) ile başlanabilir. Bununla birlikte bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilemediğinde doz düşürülebilir veya yeterli etki görülmediğinde doz artırabilir.

Yaşlı hastalar

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmatinib, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında ilaç etkileşimleri görülebilir (bkz. bölüm 4.5). CYP3A4’ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Wort diye de bilinen Hypericum perforatum) ile eşzamanlı kullanımı imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltıp, terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bu nedenle, imatinib ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). İmatinib ile tedavi sırasında levotroksin replasman tedavisi alan tiroidektomli hastalarda hipotiroidizm görülmüştür. Bu hastaların TSH seviyeleri yakından izlenmelidir. İmatinib büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve sadece %13’ü böbrekler yolu ile atılır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığında ciddi hepatik reaksiyonlarda görülmüştür. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

İmatinib alan yeni tanısı konmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5’inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani kilo artışı görülmesi halinde dikkatle araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kalp hastalığı öyküsü bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatle takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofili sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlanmasıyla, tek tük kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon vakası bildirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. İmatinib tedavisiyle nadiren kardiyak advers olaylar bildirildiğinden HES/KEL hastalarında tedaviye başlanmadan önce yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalıdır. PDGFR geninde yeniden düzenlemelerle birlikte miyelodiplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) yüksek eozinofil seviyeleriyle ilişkili olabilir. Bu nedenle HES’li hastalarda ve eozinofil seviyeleri yüksek MDS/MPD’li hastalarda ekokardiyogram, serum troponin düzeyleri ölçülmeli ve kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmelidir. Bunlardan biri anormalse, tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozda profilaktik sistemik steroid kullanılması ve hastanın kardiyoloji uzmanı tarafından takip edilmesi düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder. Bu miktar, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bir risk oluşturmaz.

Laboratuar testleri

İMAVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisi, nötropeni ya da trombositopeni ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik faz ile karşılaştırıldığında, akselere veya blastik fazda daha sık görülürler. Doz ve Kullanım şekli bölümünde önerildiği gibi İMAVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İMAVEC alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. Böbrek fonksiyonları normal olanlara kıyasla böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda muhtemelen bir imatinib bağlayan protein olan alfa-asid glikoproteinin plazma seviyesindeki artış nedeniyle plazma imatinib maruziyeti artma eğilimi gösterir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda İMAVEC dikkatle uygulanmalıdır. Tolere edilemediği takdirde doz azaltılabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) imatinib metabolizmasını azaltıp konsantrasyonlarını arttırabilirler. Sağlıklı gönüllülere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinib maruziyetinde anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C maks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır). İMAVEC, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Worth olarak da bilinen Hypericum perforatum) eşzamanlı uygulama İMAVEC maruziyetini azaltarak terapötik başarısızlık riskini arttırır. Sağlıklı gönüllülere çoklu doz rifampin (600 mg) uygulamasını takiben tek doz 400 mg İMAVEC verildiğinde İMAVEC’in oral doz klerensinin 3,8 kat arttığı ve bunun da ortalama Cmaks EAAo-~ değerlerinde (sırasıyla en az %54 ve %74) önemli ölçüde (p <0,05) azalmaya neden olduğu görülmüştür. Rifampin veya CYP3A4 indüktörü diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

İMAVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C maks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve

3,5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4’ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle İMAVEC, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMAVEC, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.). İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Varfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanında (PZ) uzama gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMAVEC tedavisinin başında ve sonunda ve doz değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir. İn vitro olarak, İMAVEC CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kere 400 mg imatinib uygulamasının CYP2D6 aracılı metroprolol metabolizması üzerinde inhibitör etki gösterdiği ve metroprololün Cmaks ve EAA değerlerinin %23 oranında arttığı belirlenmiştir. CYP2D6 substratlarıyla birlikte verildiğinde imatinib dozunun ayarlanması gerekmemekle birlikte metroprolol gibi dar terapötik pencereye sahip substratlarla birlikte verildiğinde dikkatli olunması önerilir. Metroprolol ile tedavi edilen hastaların klinik olarak izlenmesi düşünülmelidir. İn vitro ortamda İMAVEC, parasetamolün in vitro O-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58,5 mikromol/L). Levotroksin alan tiroidektomili hastalarda eş zamanlı olarak İMAVEC verildiğinde levotroksinin plazma maruziyeti azalabilir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemekle birlikte dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir. İMAVEC, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imatinib kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakla birlikte hayvanlarda yapılan çalışmalarda reproduktif toksisite gözlenmiştir.

İMAVEC kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. İMAVEC’in gebelikte kullanılması durumunda hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskler hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Emziren iki annede yapılan çalışmalarda hem imatinib hem de aktif metabolitnin insan sütüne geçebildiğini göstermiştir. Bir hastada süt-plazma oranı incelenmiş ve bu oranın imatinib için

0,5, metaboliti için ise 0,9 olduğu belirlenmiştir. İmatinib ve metabolitinin konsantrasyonu ve bebeğin günlük maksimum süt alımı göz önünde bulundurulduğunda toplam maruziyetin düşük olması (terapötik dozun yaklaşık %10’u) beklenmektedir. Bununla birlikte düşük dozda maruziyetin bebek üzerindeki etkileri bilinmediğinden İMAVEC tedavisi sırasında em/irilmem elidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, hastalığın ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir. KML hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafif-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastaların oranı yeni teşhis edilenlerde %2,4, interferon tedavisinin başarısız olduğu geç kronik faz vakalarında %4, interferon tedavisinin başarısız oluğu akselere faz vakalarında %4 ve interferon tedavisinin başarısız olduğu blastik faz vakalarında %5 olmuştur.

En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar (>%10) hafif bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, bitkinlik, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMAVEC dozu azaltılarak giderilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapiyle birlikte kullanıldığında, transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

Plevra efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak “sıvı tutulumu (retansiyonu)” şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMAVEC tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olabilir ve blast krizi olan bir hasta karmaşık bir plevra efüzyonu, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği klinik hikayesiyle ölmüştür. Pediatrik çalışmalarda, ilaç emniyetiyle ilgili hiçbir özel bulguyla karşılaşılmamıştır.

Advers etkiler sıklıklarına göre şu şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İncelemeler

Çok yaygın: Kilo artışı Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artması, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin artması, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin artması, kanda alkalin fosfataz artışı Seyrek: Kan amilaz seviyesinin artması

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği 1, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kalp durması, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, perikardiyal efüzyon

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, tat duyusu bozuklukları, parestezi, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferal nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,

huzursuz bacak sendromu, titreme, beyin kanaması

Seyrek: Optik nevrit, kafa-içi basıncının artması, konvülziyon

Göz bozuklukları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktival hemoraj, konjunktivit, göz kuruluğu, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz iritasyonu, göz ağrısı, orbital ödem, skleral kanama, retina kanaması,

blefarit, maküler ödem

Seyrek: Katarakt, glokom, papila ödemi

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, duyma kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu2, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plöritik ağrı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın: Gaz, abdominal distansiyon, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruluğu, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülseri, gastrointestinal kanama, geğirme, özofajit, asit, mide ülseri, hematemez, kilitiz, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuvar barsak hastalığı

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, böbrek ağrısı, sık sık idrar yapmak, hematüri
Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzema/deri döküntüsü

Yaygın: kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Kontüzyon, püstüler döküntü, terlemede artış, ürtiker ekimoz, yaralanma eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hiperpigmentasyon, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, follikülit, peteşi, sedef hastalığı, purpura,, büllöz döküntü Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet’s sendromu), tırnakların renk değiştirmesi, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritema multiforme, akut jeneralize ekzantem püstülöz (AJEP), lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu

Kas iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyaljiyi de kapsayan kas-iskelet ağrıları, artralji, kemik ağrısı

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artirit, rabdomiyoliz/miyopati

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayanlar: Hipokalemi, iştah artışı, iştah azalması, hipofosfatemi, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnazemi.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes simplex, herpes zoster, nazofarenjit, pnömoni3, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenterit, sepsis.

Seyrek: Fungal enfeksiyon

Vasküler bozukluklar4

Yaygın: Kızarma, hemoraji

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Reynaud’s fenomeni.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme, rigor Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, halsizlik

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Sarılık, hepatit, hiperbilirübinemi

Seyrek: Karaciğer yetmezliği5, karaciğer nekrozu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, memelerde büyüme, skrotum ödemi, menoraji, meme ucunda ağrı, cinsel disfonksiyon, adet düzensizliği, erektil disfonksiyon Seyrek: Hemorajik, corpus luteum/hemorajik över kisti

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete, libido azalması Seyrek: Konfüzyon

ıKonjestif kalp yetmezliği dahil kardiyak olaylar dönüştürülmüş KML’li hastalarda kronik KML’li hastalardan daha yaygın görülmektedir.

2 Plevra efüzyonu dönüştürülmüş KML’li hastalarda en yaygın rapor edilen hastalıktır.

3 Pnömoni dönüştürülmüş KML’li hastalarda oldukça yaygın görülmektedir.

4Kanama dönüştürülmüş KML’li hastalarda (KML-AP, KML-BC) oldukça yaygın görülmektedir.

sKaraciğer yetmezliği ve karaciğer nekrozu ile ilgili bazı ölümcül durumlar rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası veriler

İyi huylu, kötü huylu ve belirsiz neoplazma (kistler ve polipler dahil)

Bilinmeyen: Tümör hemorajı/tümör nekrozu

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmeyen: Anafilaktik şok

Kardiyak bozukluklar

Bilinmeyen: Perikardit, kardiyak tamponlama

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmeyen: Serebral ödem

Göz bozuklukları

Bilinmeyen: Vitröz hemoraj

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmeyen: Akut solunum yetmezliği1, interstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmeyen: İleus/interstisyel obstrüksiyon, gastrointestinal perforasyon, divertikülit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmeyen: Likenoid keratoz, liken planus Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroz

Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Bilinmeyen: A vasküler nekroz/kalça nekrozu

Vasküler bozukluklar

Bilinmeyen: Tromboz/emboli

derlemiş hastalığı, şiddetli enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden durumları bulunan hastalarda ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML’de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Üçüncü veya 4. dereceden nötropenilerin (ANC <1.0xl09/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50xl09/L) blastik ve akselere fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarınındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarında nötropeni %15 ve trombositopeni %8,5 oranında görülürken, bu oranlar akselere ve blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve %44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında 4. dereceden nötropeni (ANC < 0,5xl09/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10xl09/L), sırasıyla yalnızca %3 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMAVEC ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir.

Biyokimya

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen terapötik dozdan yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. Tek tük İMAVEC doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta gözlenmeli ve uygun destek tedavisi yapılmalıdır. Farklı doz aralıklarında rapor edilen olaylar aşağıdaki gibidir:

Yetişkinlerde doz asımı

1200-1600 mg (1-10 gün arasında tedavi süresi): Bulantı, kusma, diyare, raş, eritem, ödem, kabarıklık, bitkinlik, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş ağrısı, iştah azalması.

1800-3200 mg (6 gün boyunca 3200 mg kullanan hastalarda): güçsüzlük, miyalji, kreatin fosfokinaz artması, bilirubinde artma, gastrointestinal ağrı. 6400 mg (tek doz): Bir vakada bulantı, kusma, abdominal ağrı, pireksi, yüzde şişkinlik, nötrofil miktarında azalma, transaminazın artması. 8-10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı rapor edilmiştir.

Pediatrik doz asımı

3 yaşındaki erkek bir çocuğa 400 mg’lik tek dozda İMAVEC verildiğinde kusma, diyare ve anoreksi ve diğer 3 yaşındaki bir erkek çocuğa ise 980 mg’lik tek doz İMAVEC verildiğinde beyaz kan hücreleri miktarında azalma ve diyare görülmüştür.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE01

İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde Bcr-Abl tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu bileşik, selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid Lösemi (KML) ve Akut Lenfoblastik Lösemili (ALL) hastalarda yeni lösemi hücrelerindeki ve Bcr-Abl pozitif hücre soylarında apopitozu uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) ve kök hücre faktörü (SCF), c-Kit için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD), hipereozinofilik sendrom (HES)/ kronik eozinofilik lösemi (KEL) ve dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı ortak proteinlerin birleşmesi sonucu aktif duruma geçmesinin veya yapısal PDGF üretiminin rol oynadığı düşünülmektedir. İmatinib, kontrolsüz PDGFR veya Abl kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu inhibe eder.

Klinik çalışmalar

Kronik Miyeloid Lösemi (’KML’):

İMAVEC’in etkinliği hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve ilerleme olmaksızın sağkalım sürelerine dayanarak belirlenir. Yeni tanı konulmuş kronik faz KML vakaları hariç hastalıkla ilişkili semptomlarda düzelme ya da sağkalım süresinde uzama gibi klinik yararı gösteren kontrollü çalışma bulunmamaktadır.

İlerlemiş, blastik veya akselere fazdaki Ph+ lösemiler veya interferon alfa tedavisiyle başarısız olunmuş kronik fazdaki KML’li hastalarda geniş ölçekli, uluslar arası, açık etiketli, kontrollü olmayan üç faz II çalışması yürütülmüştür. Yeni tanı konulmuş Ph+ KML’li hastalarda geniş ölçekli, açık etiketli, çok merkezli uluslar arası randomize bir faz III çalışması yapılmıştır. Ayrıca iki faz I ve bir faz II çalışmasında çocuk hastalar tedavi edilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40’ı 60 ve üzeri, %10-12’si ise 70 ve üzeri yaşlarda olduğu belirlenmiştir.

Yeni tanı konulmuş kronik faz:
Bu faz III çalışmasında tek başına imatinib tedavisi ile interferon -alfa (IFN) ve sitarabin (Ara-C) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar (6 ayda tam hematolojik yanıt gelişmemesi, beyaz kan hücrelerinde artma,

24 ayda majör sitogenetik yanıt gelişmemesi) alternatif tedavi grubuna geçirilmiştir. İmatinib grubunda hastalar günde 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. IFN+Ara-C grubundaki hastalar subkutan yoldan 5 MIU/m2/gün IFN ve ayda 10 gün 20 mg/m2/gün Ara-C ile tedavi edilmiştir.

Toplamda 1106 hasta her tedavi grubunda 553 hasta olacak şekilde randomize edilmiştir. Her iki tedavi grubundaki hastaların başlangıçta saptanan özellikler iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 51 (yaş aralığı 18-70) olarak bulunmuş ve hastaların %21,9’unun 60 ve üzeri yaşta olduğu belirlenmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası ilerleme olmaksızın sağkalım süresi olarak belirlenmiştir. Majör sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt, akselere ve blastik faza geçiş zamanı ve sağkalım temel ikincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Aşağıdaki tabloda yeni tanı konulmuş KML hastalarında tedaviye yanıt oranları (84 aylık veriler) verilmektedir.

	imatinib (n=553)	IFN+Ara-C (n=553)
Hematolojik yanıt
Tam hematolojik yanıt, n (%)	534 (96,6)*	313 (56,6)*
[%95 GA]	[%94,7, %97,9]	[%52,4, %60,8]
Sitogenetik yanıt
Majör yanıt, n (%)	490 (88,6)*	129 (23,3)*
[%95 GA]	[%85,7, %91,1]	[%19,9, %27,1]
Tam sitogenetik yanıt, n (%)	456 (82,5)*	64(11,6)*
Kısmi sitogenetik yanıt, n (%)	34 (6,1)	65 (11,8)
Moleküler yanıt **
12 ayda majör yanıt (%)	153/305=%50,2	8/83=%9,6
24 ayda majör yanıt (%)	73/104=%70,2	3/12=%25
84 ayda majör yanıt (%)	102/116=%87,9	3/4=%75
* p<0,001, Fischer tam testi ** moleküler yanıt oranları mevcut örneklere dayanarak belirlenmiştir

İnterferon tedavisinin başarısız olduğu kronik faz:
532 hasta 400 mg’lik başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Hastalar üç kategoriye ayrılmıştır: hematoljik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intolereansı (%36). Hastaların daha önce 25xl06 IU/hafta dozda ortalama 14 ay IFN tedavisi gördükleri, hepsinin geç kronik fazda

olduğu ve tanı konulduktan sonra 32. ayda (medyan değer) oldukları belirlenmiştir. Çalışmanın birincil etkinlik değişkeni majör sitogenetik yanıt (tam + kısmi yanıt, kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafazları) olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada %53’ü tam sitogenetik yanıt olmak (%43’ü doğrulanmış) üzere hastaların %65’inde majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95’inde tam hematolojik yanıt elde edilmiştir.

Akselere faz: Hastalığı akselere fazda olan 235 yetişkin hasta çalışmaya alınmıştır. İlk 77 hastada 400 mg’lik doz ila başlanmış, protokol daha sonra daha yüksek doz uygulamasına izin verecek şekilde düzenlenmiş ve geri kalan 153 hastada 600 mg ile tedaviye başlanmıştır.

Birincil etkinlik değişkeni tam hematolojik yanıt, lösemiye dair bulgunun olmaması (blastların kan ve kemik iliğinden temizlenmesi ancak tam yanıtta olduğu gibi periferik kanda tam bir düzelme görülmemesi) veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan hematolojik yanıt olarak belirlenmiştir. Hastaların %71,5’inde hematolojik yanıt elde edildiği doğrulanmıştır (tablo). Hastaların %71,5’inde hematolojik yanıt elde edildiği doğrulanmıştır. Yüzde 20,4’ünde (%16’sında doğrulanmış) tam sitogenetik yanıt olmak üzere hastaların %27,7’sinde ayrıca sitogenetik yanıt da elde edilmiştir. 600 mg’lik doz ile tedavi edilen hastalarda ilerleme olmaksızın sağkalım süresi ve sağkalım süresinin medyan değerleri sırasıyla 22,9 ve 42,5 ay olduğu hesaplanmıştır.

Miyeloid blastik kriz fazı: Miyeloid blastik fazda olan 260 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastaların 95’i (%37) akselere veya blastik fazın tedavisi için önceden kemoterapi görmüştür. Bununla birlikte 165’i (%63) daha önceden tedavi görmemiştir. İlk 37 hastada 400 mg’lik doz ila başlanmış, protokol daha sonra daha yüksek doz uygulamasına izin verecek şekilde düzenlenmiş ve geri kalan 223 hastada 600 mg ile tedaviye başlanmıştır.

Birincil etkinlik değişkeni tam hematolojik yanıt, lösemiye dair bulgunun olmaması (blastların kan ve kemik iliğinden temizlenmesi ancak tam yanıtta olduğu gibi periferik kanda tam bir düzelme görülmemesi) veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan hematolojik yanıt olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (önceden kemoterapi almış hastalarda %36, tedavi görmemiş hastalarda %22). Yanıt oranı 600 mg doz uygulanmış hastalarda (%33) 400 mg dozun uygulandığı hastalara (%16) kıyasla daha fazla olduğu bulunmuştur (p=0,0220). Önceden kemoterapi almış ve almamış hastalarda medyan sağkalım süresinin sırasıyla 7,7 ve 4,7 ay olduğu hesaplanmıştır.

Lenfoid blastik kriz fazı: Faz I çalışmalarını sınırlı sayıda hasta katılmıştır (n=10). Hematolojik yanıt oranı %70 olarak bulunmuştur.

Aşağıdaki tabloda KML’li yetişkin hastalarda tedaviye yanıt oranları verilmiştir.

	Çalışma 0110 IFN tedavisininbaşarısız olduğukronik faz (n=532) 37 aylık veriler	Çalışma 0109 Akselere faz (n=235) 40,5 aylık veriler	Çalışma 0102 Miyeloid blastik kriz fazı (n=260) 38 aylık veriler
	Hasta yüzdesi (GA %95)
Hematolojik yanıt	%95 (92,3-96,3)	%71 (65,3-77,2)	%31 (25,2-36,8)
Tam hematolojik	%95	%42	%8

yanıt
Lösemi bulgusu yok	Uygulanabilir değil	%12	%5
Kronik faza dönüş	Uygulanabilir değil	%17	%18
Majör sitogenetik yanıt2	%65 (61,2-69,5)	%28 (22,0-33,9)	%15 (11,2-20,4)
Tam	%53	%20,4	%7
Doğrulanmış3	%43 (38,6-48,2)	%16 (11,3-21,0)	%2 (0,6-4,4)
Kısmi	%12	%7	%8
l.Tam hematolojik yanıt: Çalışma 0110’da beyaz kan hücresi < 10xl09/l, p kanda miyelosit+metamiyelosit <%5. Kanda blast ve promiyelosit yok, bazc ekstramedüller katılım yok. Çalışma 0102 ve 0109’da tam nötrofil sayısı (A >100x 109/1, kanda blast yok, BM balstlar <%5, ekstramedüller hastalık yok Lösemi bulgusu yok: Bakı kriterler tam hematolojik yanıtta olduğu gibi anc platalet> 20xl09/l Kronik faza dönüş: BM ve PB blastar <%15, BM ve PB’de blast+promiyel( bazofiller <%20, dalak ve karaciğe haricinde ekstramedüller hastalık yok BM= kemik iliği, PB= periferal kan 2.Sitogenetik yanıt kriterleri: Majör yanıt hem tam hem de kısmi yanıtların 1 Ph+metafazları), kısmi (%l-35) 3.Tam sitogenetik yanıt ilk kemik iliği incelemesinden enaz bir ay sonra yaf sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanır.			latelet< 450xl0y/l, >fil <%20, NC) >1,5x109/1, platelet ık ANC >lxl09/l ve >sit <%30, PB’de birleşimidir: tam (%0 )ilan ikinci kemik iliği

Pediyatrik hastalar: Kronik fazda KML (n=l 1) veya blastik kriz fazında KML ya da Ph+ akut lösemili (n=15) toplam 26 pediyatrik hasta faz I çalışmasına alınmıştır. Bu popülasyonun çoğu önceden tedavi görmüştür: %46’sı kemik iliği transplantasyonu yapılmış, %73 kemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m2/gün (n=5), 340 mg/m2/gün (n=9), 440 mg/m2/gün (n=7) ve 570 mg/m2/gün (n=5) dozlarda imatinib ile tedavi edilmiştir. Kronik fazda KML’li ve sitogenetik verilerin bulunduğu 9 hastanın 4’ünde (%44) ve 3’ünde (%33) sırasıyla kısmi ve sitogenetik yanıt elde edilmiş, majör sitogenetik yanıt oranı %77 olarak bulunmuştur.

Yeni tanı konulmuş ve önceden tedavi görmemiş kronik fazda KML’li toplam 51 pediyatrik hasta açık etiketli, çok merkezli, tek kollu faz II çalışmasına alınmıştır. Hastalar 340 mg/m2/gün imatinib ile tedavi edilmemiş ve toksisite ortaya çıkmadığı sürece tedavi kesilmemiştir. Yeni tanı konulmuş KML’si olan pediyatrik hastalarda imatinib tedavisi ne hızla yanıt gelişmiş ve tedavinin 8. haftasında %78 oranında tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Yüksel tam hematolojik yanıtla birlikte %65’lik tam sitogenetik yanıt gelişmiştir. Ayrıca %16 oranında kısmi sitogenetik yanıt elde edilmiş ve böylelikle majör sitogenetik yanıt oranı %81 olarak bulunmuştur.

Ph+ ALL :

Yeni tanı konulmuş Ph+ ALL: İmatinibin kemoterapiyle karşılaştırıldığı kontrollü çalışmada (ADE 10) 55 ve üstü yaşta yeni tanı konulmuş 55 hastada teak başına imatinib kullanılmasıyla kemoterapiye kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek oranda tam hematolojik yanıt elde edilmiştir (%96,3 vs %50, P=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen ya da düşük oranda yanıt veren hastalara imatinib verildiğinde 11 hastanın 9’unda (%81,8) tam hematolojik yanıt elde edildiği belirle