1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FORZA 160mg + 1mg + 5mg/5ml Pediatrik Şurup

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Yardımcı maddeler

Metil paraben (E218)............3,3 mg

Propil paraben (E216)...........1,65 mg

Ponceau 4 R Lake (E124).......0,2 mg

Sorbitol çözeltisi (%70)........625 mg

Etanol................................0,25 mL

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Şurup

Koyu pembe renkli, sütlü vanilya kokulu, berrak viskoz şurup.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FORZA, grip ve soğuk algınlığına bağlı ağrı, ateş ve nezlenin semptomatik tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

Doktora danışılmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlarda kullanılır:

12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde (44 kg ve üstü):

Her 6 saatte bir 20 ml

6-12 yaş grubundaki çocuklarda (22-43 kg):

Her 6 saatte bir 10 ml

24 saat içerisinde en fazla 4 doz kullanılır.

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

FORZA, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. FORZA, şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

FORZA, 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. 6-12 yaş arası kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik Popülasyon

FORZA’nın yaşlılarda kullanımı araştırılmamıştır.

Diğer

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FORZA, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeler veya diğer adrenerjik ilaçlara veya içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi> 9) veya böbrek hastalığı

• Şiddetli hipertansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastalıklar

• Koroner arter hastalığı

• Monoamin oksidaz inhibitörleri ile tedavi olanlarda (FORZA kullanımından 14 gün içinde MAOİ (bir antibakteriyel olan furazolidon dahil) /RIMA almış ve/veya almaya devam eden hastalarda) kontrendikedir. Psödoefedrin ve bu tip bir ilacın aynı zamanda kullanılması kan basıncında yükselmeye neden olabilir.

• Miksiyon sonrası mesanede bir miktar idrarın kaldığı, prostat adenomu

• Mesane boynunda obstrüksiyon

• Piloroduodenal obstrüksiyon

• Stenoz yapan peptik ülser

• Diabetes Mellitus

• Hipertiroidizm

• Akciğer hastalıkları (astım dahil)

• Epilepsi

• Dar açılı glokom

• Feokromasitoma hastalarında

• 6 yaş altı kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FORZA,

• 60 yaş üzerindeki hastalarda

• Aritmiler, kardiyovasküler hastalıklar, iskemik kalp hastalığı

• Hipertansiyon

• Prostat hipertrofisi

• Böbrek yetmezliği

• •  Tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır. Perhiz

• •  Psikoz

• •  Solunum güçlüğü durumlarında

• •  Anemisi olanlarda, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır.

• •  Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <10 ml/dk) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

• •  Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12-48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

• •  Hepatatoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• •  Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin sminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir. Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

• •  Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

• •  FORZA, monoamin oksidaz inhibitörleri kullanımı sırasında ya da kullanımını takip eden 2 hafta süresince kullanılmamalıdır.

• •  Ameliyat durumunda tedavinin birkaç gün önceden durdurulması önerilir. Halojenli anestetiklerin kullanılması, hipertansif kriz riskini artırır.

• •  Taşikardi veya palpitasyon gelişen duyarlı hastalarda, tedavi durdurulmalıdır.

• •  Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık döküntü veya bir deri reaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gösteren kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematoz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

• •  Parasetamol içeren ilaçların uzun süre kullanılmasını takiben yüksek doza ulaşıldığında, büyük ölçüde irreversibl böbrek yetersizliğiyle birlikte analjezik nefropati gelişme olasılığı göz ardı edilemez.

• •  Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bu nedenle, bu hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• •  Hematopoietik disfonksiyon durumunda dozun azaltılması ve/veya dozlar arasındaki sürenin uzatılması gibi önlemler alınmalıdır.

• •  Astım, kronik rinit ve kronik ürtikeri olan ve özellikle antiinflamatuar ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı kişilerde propifenazon ve parasetamol içeren ilaçlarla nadiren astım krizleri ve anaflaktik şok bildirilmiştir.

• Glukoz 6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

• Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

• Parasetamol, klorfeniramin maleat ve Fenilefrin HCl içeren diğer ilaçların FORZApediatrik şurup ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

• 3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

• Parasetamol akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur.

• Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• Seyrek olarakfenilefrin dahil olmak üzere sempatominetik ilaçlarla posterior geri dönüşlü ensefelopati (PRES), geri dönüşlü serebral vazokonstriksiyon sendromu (SCVS) bildirilmiştir. Bildirilen semptomlar, ani başlayan şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma ve görme bozukluğudur. Olguların çoğu uygun tedavi ile birkaç günde düzelmiştir. PRES/R CVS semptomları gelişmesi halinde fenilefrin hemen kesilmelidir.

• Serebral ateroskleroz

• İdiyopatik ortostatik hipotansiyon

• 6 yaşın altındaki çocuklarda zorunlu tıbbi gerekçe olmadan kullanılmamalıdır.

• Önerilen dozu aşmamalı veya ardı ardına 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

Yüksek doz parasetamol ve bu arada uzunca bir süre içerisinde kullanılan toplam dozun yüksek olması; irreversibl karaciğer yetersizliğiyle birlikte analjeziklere bağlı nefropati gelişmesine neden olabilir. Hastalar bu ilacı kullanırken, parasetamol içeren daha başka ürünler kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

FORZA, metil paraben (E214) ve propil paraben (E218) içerir. Metil paraben ve propil paraben, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilir.

FORZA, sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

FORZA, Ponceau 4 R Lake (E124) içerir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Bu tıbbi üründe hacmin %5’i kadar etanol (alkol) vardır; örneğin, her 10 ml’de 405 mg’a kadar, her 10 ml’de 10 mL biraya eşdeğer, her 10 ml’de 4,17 mL şaraba eşdeğer gibi. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

• Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

• Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

• Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini arttırabilir.

• Parasetamol (veya metabolitleri), K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki etkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR) değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bu nedenle, oral antikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdırlar.

• 5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

• Parasetamol ve azidotimidin (AZT-zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

• Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen etkilerde artışa yol açmaktadır.

• Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

• •  St. John’s Wort (Hypericum perforatum - sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

• •  Doz aşımında parasetamol karaciğerde harabiyeti risk taşır ve parasetamolün toksisitesi; karaciğerde toksik etki yaratabilecek diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, kronik alkolizmde veya aç kalmış hastalarda artabilir.

• •  Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

• •  FORZA, MAOI/RIMA alanlarda kullanılmamalıdır. Trisiklik antidepresanlar, iştah bastırıcı ilaçlar, sempatomimetik ajanlar (dekonjestanlar, iştah bastırıcılar ve amfetamin benzeri psikostimülanlar gibi) ve sempatomimetik aminlerin katabolizmasını etkileyen monoamin oksidaz inhibitörleri (furazolidon dahil) ile beraber kullanılması bazen kan basıncının yükselmesine neden olabilir (bkz 4.3 kontrendikasyonlar). Moklobemid ve oksitosin ile birlikte kullanımı tansiyon yükselmesine neden olabilir.

• •  Klorfeniramin, santral sinir sistemine etkili ilaçların (sempatomimetikler, antidepresanlar) etkilerini artırabilir.

• •  Alkol, barbitüratlar, hipnotikler, opioid analjezikler, anksiyolitikler ve antipsikotikler gibi santral sinir sistemi depresanlarının etkilerini artırabilir. Atropin, trisiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin antimuskarinik etkilerini artırabilir.

• •  Klorfeniramin, fenitoin metabolizmasını inhibe eder, bu nedenle fenitoin toksisitesine neden olabilir.

• •  Antihistaminikler derideki histamin yanıtını baskılayabileceği için alerji testleri yapılmadan birkaç gün önce kesilmelidir.

• 4.6. Gebelik ve laktasyon

  Genel tavsiye

  Gebelik kategorisi: C

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) FORZA’nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü üzerinde etkisi için çalışma bulunmamaktadır.

  Gebelik dönemi

  FORZA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

  Laktasyon dönemi

  FORZA, gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

  Üreme yeteneği (Fertilite)

  FORZA’nın üreme yeteneği üzerine etkisi ile ilgili klinik çalışma yoktur.

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  FORZA, sedasyon yapabildiğinden, araç ya da makine kullanılırken dikkatli olmak gerekir.

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

  Parasetamol

  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

  Seyrek       : Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli

  kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni, pansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri

  Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

  Çok seyrek : Agranülositoz

  Bağışıklık sistemi hastalıkları

  Seyrek       : Alerjik reaksiyonlar, anaflaksi

  Çok seyrek   : Lyell sendromu

  Bilinmiyor : Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

  Sinir sistemi hastalıkları

  Yaygın       : Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

  Bilinmiyor : Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefelopati, insomnia, tremor

  Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

  Yaygın       : Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

  Seyrek       : Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm

  Gastrointestinal hastalıklar

  Yaygın       : Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon

  Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama

  Seyrek        : İshal

  Hepatobilier hastalıklar

  Seyrek       : Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

  Deri ve deri altı doku hastalıkları

  Seyrek       : Ürtiker ve diğer deri döküntüleri, kaşıntı, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut

  generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil). Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

  Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

  Asetilsalisilik asiti tolere edemeyen hastalar (örneğin astım hastaları), yaygın olarak (%5-10) parasetamole reaksiyon gösterebilir.

  Klorfeniramin maleat

  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

  Seyrek       : Anemi, hemolitik anemi, methemoglobinemi, trombositopeni,

  trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  Seyrek       : Anoreksi

  Psikiyatrik hastalıklar

  Seyrek       : Depresyon, kabuslar

  Sinir sistemi hastalıkları

  Seyrek       : Baş dönmesi, iritabilite, konsantre olamama

  Bilinmiyor : Baş ağrısı, sedasyon, çocuklarda paradoksikal eksitasyon, yaşlılarda konfüzyonal psikoz

  Göz hastalıkları

  Seyrek       : Bulanık görme

  Kulak ve iç kulak hastalıkları

  Seyrek       : Tinnitus

  Kardiyak hastalıklar

  Seyrek        : Taşikardi, palpitasyon, aritmi, hipotansiyon

  Solunum sistemi hastalıkları

  Seyrek       : Bronşial sekresyonda kalınlaşma

  Gastrointestinal hastalıklar

  Seyrek        : Bulantı, kusma, dispepsi, karın ağrısı, diyare

  Bilinmiyor : Ağız kuruluğu

  Hepato-biliyer hastalıkları

  Seyrek       : Sarılık dahil hepatit

  Deri ve derialtı doku hastalıkları

  Bilinmiyor : Ürtiker, eksfoliyatif dermatit dahil alerjik reaksiyonlar, fotosensitivite, deri reaksiyonları

  Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

  Bilinmiyor : Kas seğirmesi ve inkoordinasyonu

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

  Bilinmiyor   : Üriner retansiyon

  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

  Seyrek       : Halsizlik, göğüs sıkışması

  Fenilefrin Hidroklorür

  Fenilefrinle yapılan klinik çalışmalarda gözlenen en yaygın advers olaylar aşağıda belirtilmiştir.

  Endokrin hastalıkları

  Bilinmiyor   : Metabolik fonksiyonun endokrin ve diğer düzenleyicileri üzerindeki etkileri

  Psikiyatrik hastalıklar

  Bilinmiyor : Sinirlilik, irritabilite, huzursuzluk ve heyecanlanma

  Sinir sistemi hastalıkları

  Bilinmiyor : İnsomnia

  Kardiyak hastalıkları

  Bilinmiyor : Kan basıncının (özellikle hipertansif hastalıklarda) yükselmesi, refleks bradikardi

  Gastrointestinal hastalıklar

  Bilinmiyor : Bulantı, kusma

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

  Bilinmiyor : Miksiyon başlangıcında zorlanma ve damla, ağrılı idrar yapma bildirilmiştir. Pazarlama sonrasında tanımlanan advers olaylar aşağıda tanımlanmıştır. Bu advers olayların sıklığı bilinmiyor.

  Göz hastalıkları

  Bilinmiyor : Midriyazis, akut açılı glokom (kapalı açılı glokomu olanlarda görülmesi daha olasıdır.

  Deri ve deri altı doku hastalıkları

  Bilinmiyor : Alerjik reaksiyonlar (ör: raş, ürtiker, alerjik dermatit), diğer sempatomimetiklerle oluşabilecek çapraz duyarlılığın dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonlarıdır.

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

  Bilinmiyor : Dizüri, üriner retansiyon, bu daha çok mesane çıkış obstrüksiyonuyla meydana gelir, prostatik hipertrofi gibi fenilefrin kalp atım hızında hafif bir artışa yol açabilir Nadiren baş dönmesi, baş ağrısı, hipertansiyon ve huzursuzluk bildirilmiştir.

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Parasetamol

  Parasetamolü 10 g’dan fazla alan yetişkinlerde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı siroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha nadirdir. Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarı ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. ¹⁴C-aminopirinden sonra ¹⁴CO2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu; plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarı ömür veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasında daha iyi ilişki kurar parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Nadiren, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesi ile birlikte renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

  Semptomlar: Sedasyon ve ataksi doz aşımında en sık gelişen semptomlardır. Bulantı, göz kararması, kusma, taşikardi diğer semptomlardır.

  Solgunluk, anoreksi bulantı ve kusma parasetamol doz aşımının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol doz aşımının dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün görülmeyebilir.

  Tedavi: Akut doz aşımında parasetamol, hepatotoksik etki gösterebilir, karaciğer nekrozuna bile neden olabilir. Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjuge edilmişse metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir. Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetil sistein ile tedavi eşiğinin %30-50 düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebilir.

  Fenilefrin hidroklorür

  Semptomlar: Fenilefrin doz aşımı advers reaksiyonlar altında listelenen etkilerle benzerdir. Ek semptomlar hipertansiyon ve olası refleks bradikardisini içerebilir. Ciddi olgularda konfüzyon, halüsinasyonlar, nöbetler ve aritmiler meydana gelebilir.

  Bununla birlikte ciddi fenilefrin toksisitesi yaratmak için gerekli miktar parasetamolle ilişkili toksisiteye nedne olan miktarlardan daha fazla olacaktır.

  Tedavi: Tedavi klinik olarak uygun olmalıdır. Ciddi hipertansiyon, fentolamin gibi alfa bloke edici ilaçlarla tedavi gerektirir.

  Klorfeniramin maleat

  Semptomlar: Sedasyon, SSS paradoksal stimülasyonu, toksik psikoz, nöbet, apne, konvülsiyonlar, antikolinerjik etkiler, distonik reaksiyonlar ve aritmi dahil kardiyovasküler kolaps

  Tedavi: Gastrik lavaj veya ipeka şurubuyla emezis yoluyla tedaviye başlanmalıdır. Ardından aktif kömür ve katartikler uygulanarak absorbsiyonu azaltılır. Diğer semptomatik ve destekleyici önlemler kalp, solunum, böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve sıvı-elektrolit dengesine göre özel dikkatle uygulanmalıdır.

  Hipotansiyon ve aritmiler tedavi edilmelidir. SSS konvülsiyonları IV diazepam ile tedavi edilebilir. Ciddi durumlarda hemoperfüzyon kullanılabilir.

  • 
    

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları

    ATC kodu: R05X

    Klorfeniramin maleat, H1-reseptörleri üzerinde etkili bir antihistaminiktir; solunum yolu hastalıklarında sık görülen allerjik semptomları giderir. Kılcal damarlardaki geçirgenliği azaltarak burun akıntısı, aksırma, gözde sulanma ve kaşıntı gibi belirtileri giderir.

    Parasetamol analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parascetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir. Trombosit agregasyonunu inhibe etmez, protrombin cevabını etkilemez.

    Fenilefrin hidroklorür, başlıca adrenerjik reseptörler üzerine direkt etkisi olan sentopatomimetik bir maddedir. Bir nazal dekonjestan olarak üst solunum yolu mukozalarındaki şişkinliği giderir, vazokonstriktör etkisi ile burun ve sinüslerdeki tıkanıkları hafifletir.

    • 5.2. Farmakokinetik özellikler

      Genel özellikler

      Klorfeniramin maleat

      Emilim: Klorfeniramin, mide-barsak kanalından nispeten yavaş emilir. Oral uygulama sonrası en yüksek plazma konsantrasyonlarına 2.5-6 saat içinde erişilir. Biyoyararlanımı %25-50 oranındadır.

      Dağılım: Dolaşımda bulunan klorfeniraminin %70’i proteinlere bağlı haldedir. Klorfeniramin vücutta, santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, geniş oranda dağılır.

      Biyotransformasyon: Karaciğerde belirgin oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Klorfeniramin yüksek oranda metabolize edilir. Metabolitleri desmetil ve didesmetil klorfeniramindir.

      Eliminasyon:   Klorfeniraminin farmakokinetiğinde belirgin bireysel farklılıklar

      bulunmaktadır; yarı ömrü 2-43 saat arasında bildirilmiştir. Klorfenamin maleat vücutta, yüksek oranda biyotransformasyon geçirir ve değişmeyen ilaç ve metabolitleri başlıca idrar yoluyla atılır.

      Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum: Veri mevcut değildir.

      Fenilefrin Hidroklorür

      Emilim: Monoaminoksidazlar nedeniyle gastrointestinal sistemden düzensiz emilir.

      Dağılım: Oral yoldan alındığında nazal konjestan olarak etkinliğini korur, ilaç dağılımı sistemik dolaşım aracılığıyla nazal mukozanın vasküler tabakasına dağılır. Dağılım hacmi (Vd) başlangıç: 26-61; kararlı durum dağılım hacmi (Vdss) 184-543 L (ortalama: 340 L)

      Biyotransformasyon: Fenilefrin ilk başta barsak ve karaciğerde monoaminoksidaz tarafından metabolize edilir. İlk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sınırlı oral biyoyararlanıma sahiptir.

      Eliminasyon: Fenilefrin başlıca inaktif metbolitleri halinde idrarla atılır. Eliminasyon yarı ömrü alfa fazı yaklaşık 5 dk ve terminal faz 2-3 saattir.

      Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum: Veri mevcut değildir.

      Parasetamol

      Emilim: Parasetamol, mide-barsak kanalından hızla ve tam olarak pasif difüzyon ile emilir; plazmadaki en yüksek konsantrasyonları formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında elde edilir. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

      Dağılım: Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 L/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz. Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

      Biyotransformasyon: Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P- 450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

      Eliminasyon: Eliminasyon yarı-ömrü, terapötik dozlarda 1-3 saat kadardır. Dozun %90-100’ü, 24 saat içerisinde glukuronid (%60), sülfat (%35) veya sistein (%3) konjügasyon ürünleri olarak böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrar ile atılır.

      Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum: Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler. Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

      Hastalardaki karakteristik özellikler

      Böbrek yetmezliği

      2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8 -24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra elminasyon oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralığını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

      Karaciğer yetmezliği

      Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir; fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün 4 g/gün parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla bereaber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

      Yaşlı hastalarda

      Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

      Çocuklarda

      Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, majör metabolitin glukronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

      5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

      FORZA ile yapılmış hayvan çalışmaları bulunmamaktadır.

      Klorfeniramin maleat

      Klorfeniramin uzun zamandır insanlar tarafından kullanılmaktadır ve farmakovijilans verileri çok iyi tolere edildiğini, teratojenik ya da karsinojenik olmadığını ve ciddi doz aşımlarında bile irreversibl herhangi bir toksisite oluşturmadığını göstermektedir.

      Parasetamol

      Akut Toksisite: Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

      Köpekler ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur. Bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

      Kronik Toksisite: Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza iritasyonu gözlenmiştir.

      Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli: Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

      Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artması nedeniyle dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

      Üreme Toksisitesi: İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

      Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

      Fenilefrin hidroklorür

      6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

      6.1. Yardımcı maddelerin listesi

      Metil paraben

      Propil paraben

      Sorbik asit

      Sitrik asit monohidrat

      Sodyum hidroksit

      Sodyum sakarin

      Likasin

      Propilen glikol

      Sorbitol çözeltisi (%70) Ponceau 4R Lake

      Etanol

      Vanilyalı süt esansı

      Saf su

      6.2. Geçimsizlikler

      Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

      6.3. Raf ömrü

      36 ay

      6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

      25^o C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

      6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

      Polietilen kapak ve childproof başlıklı amber renkli 100 ml’lik cam şişe, dereceli ölçekle birlikte

      Dış Ambalaj: Karton kutu

      6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler