| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EXVIERA 250 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her film kaplı tablet, 250 mg dasabuvir (sodyum monohidrat olarak) içerir.
Yardımcı maddeler
Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) 47,30 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet
Bej renkli, oval şekilli, 14,0 mm x 8,0 mm boyutlarında, bir yüzü AV2 baskılı, film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
-
4.1. Terapötik endikasyonlar
EXVIERA, diğer tıbbi ürünler ile kombine, yetişkinlerde kronik hepatit Cnin (KHC) tedavisi için endikedir (bkz. bölümler 4.2, 4.4, ve 5.1).
Hepatit C virüsü (HCV) genotip spesifikliği için, 4.4 ve 5.1 bölümlerine bakınız.
-
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
EXVIERA ile tedavi, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
EXVIERAnın önerilen oral dozu, günde iki defa (sabah ve akşam) alınan 250 mg tablettir.
EXVIERA, monoterapi olarak uygulanmamalıdır. EXVIERA, HCV tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). EXVIERA ile kombine kullanılan ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.
EXVIERA kombinasyon tedavisi için birlikte kullanımı önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süreleri Tablo 1de verilmiştir.
Tablo 1 - EXVIERA için birlikte kullanımı önerilen tıbbi ürün(
er) ve tedavi süresi
Hasta popülasyonu
Tedavi*
Süre
Genotip 1b, sirozsuz veya kompanse sirozu olan
EXVIERA
+ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
12 hafta
Daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1b ile enfekte olmuş ve minimal ile orta derecede fibrozisi bulunan hastalarda 8 hafta düşünülebilir. ** (bkz. Bölüm 5.1, GARNET çalışması)
Genotip 1a, sirozsuz
EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin*
12 hafta
Genotip 1a, kompanse sirozlu
EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin*
24 hafta
(bkz. Bölüm 5.1)
*Not: Bilinmeyen bir genotip 1 alt tipine sahip olan veya karma genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda, genotip 1a doz uygulaması önerilerini takip ediniz.
** İnvaziv olmayan yöntemlerle karaciğer hastalığının ciddiyetini değerlendirirken, bir kan biyobelirteçleri kombinasyonu veya karaciğer sertlik ölçümü ile kan testi kombinasyonu doğruluğu artırır ve orta derecede fibrozisli tüm hastalarda 8 hafta tedaviden önce yapılmalıdır.
Uygulama şekli:
Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir. Hastalara, tabletleri bütün olarak yutmaları öğütlenmelidir (örn., hastalar tableti çiğnememelidir, kırmamalıdır veya çözmemelidir).
Absorpsiyonu maksimize etmek amacıyla, EXVIERA tabletler, yemeğin yağ ve kalori içeriğine bakılmadan, yemek ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Kaçırılan dozlar
Bir EXVIERA dozunun kaçırılması halinde, reçete edilen doz 6 saat içerisinde alınabilir. EXVIERAnın alınması gereken zamanın üzerinden 6 saatten fazla geçmesi halinde kaçırılan doz ALINMAMALIDIR ve hasta bir sonraki dozu olağan doz uygulama takvimine göre almalıdır. Hastalara, çift doz almamaları öğütlenmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EXVIERA için doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği olan ve ribavirin kullanımı gereken hastalarda ribavirin kullanımına ilişkin bilgi için ribavirinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda EXVIERA doz ayarlaması gerekli değildir. EXVIERA orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child- Pugh B ve Child Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
EXVIERAnın 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir. Bu sebeple 18 yaş altı çocuklarda kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda EXVIERA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
HIV-1 ko-enfeksiyonu:
Tablo 1deki doz uygulama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlar ile birlikte doz uygulama önerileri için bölüm 4.4e ve 4.5e başvurunuz. İlave bilgi için bölüm 4.8 ve 5.1e bakınız.
Karaciğer transplantı alıcıları:
EXVIERA ve ribavirin ile kombine ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin, karaciğer transplant alıcılarında 24 hafta süreyle alınması önerilmektedir. Başlangıçta daha düşük bir ribavirin dozu uygun olabilir. Karaciğer nakli sonrası yapılan çalışmada ribavirinin dozu kişiye göre ayarlanmıştır. Hastaların çoğu günde 600 ila 800 mg ribavirin kullanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Kalsinörin inhibitörleri ile birlikte doz uygulaması önerileri için bölüm 4.5e bakınız.
-
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere veya bölüm 6.1de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet.
İçeriğinde etinilestradiol bulunan tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı pek çok kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halka gibi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Şiddetli ve orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda EXVIERAnın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
EXVIERAnın, kuvvetli veya orta derecede enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasında, dasabuvir plazma konsantrasyonlarının düşmesi ve terapötik etkisinin azalması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.5). Kontrendike indükleyicilerin örnekleri aşağıda listelenmiştir.
Enzim indükleyicileri:
-
karbamazepin, fenitoin, fenobarbital
-
efavirenz, nevirapin, etravirin
-
apalutamid, enzalutamid
-
mitotan
-
rifampisin
-
sarı kantaron (St. Johns Wort, Hypericum perforatum)
Kuvvetli CYP2C8 inhibitörleri olan tıbbi ürünler, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve EXVIERA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Kontrendike CYP2C8 inhibitörlerinin örnekleri aşağıda listelenmiştir.
CYP2C8 inhibitörü:
-
gemfibrozil
CYP3A4 inhibitörü:
EXVIERAnın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılması durumunda, kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinden ketokonazol kontrendikedir. Detaylar için ombitasbvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılmaktadır.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kontrendikasyonları için ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
-
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
EXVIERAnın monoterapi olarak uygulanması önerilmez. EXVIERA, hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).
Sirozu olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu ve karaciğer yetmezliği riski
Pazarlama sonrasında, ribavirin ile veya ribavirinsiz EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi edilen hastalarda karaciğer transplantasyonu ya da fatal sonuçlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği ve karaciğer dekompansasyonu bildirilmiştir. Bu ciddi sonuçların bildirildiği hastaların çoğunda, tedaviye başlamadan önce ilerlemiş ya da dekompanse siroz kanıtı olduğu belirlenmiştir. Temelde yatan ileri karaciğer hastalığı nedeniyle nedensellik ilişkisi kurabilmek zor olmakla birlikte, olası bir riskin varlığı dışlanamaz
EXVIERA orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).
Sirozu olan hastalar için:
-
Hasta karaciğer dekompansasyonunun klinik belirti ve semptomları (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması gibi) açısından takip edilmelidir.
-
Tedavi başlangıcından önce, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk 4 haftada ve sonrasında klinik olarak endike olduğu durumda, direkt bilirubin düzeylerini de içeren karaciğerle ilgili laboratuvar testleri yapılmalıdır.
-
Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda tedavi durdurulmalıdır.
ALTde yükselmeler
Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %1inde (3.039un 35 inde) ALT düzeylerinde normal üst limitin 5 katından daha fazlasına kadar geçici yükselmeler meydana gelmiştir. ALTdeki yükselmeler asemptomatik seyretmiş, bilirubinde eşlik eden yükselmeler olmaksızın sıklıkla tedavinin ilk 4 haftasında meydana gelmiş ve ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin sürdürülmesi üzerine, ALT yüksekliği tedavi başlangıcından sonraki yaklaşık iki hafta içerisinde azalmıştır.
ALTdeki bu yükselmeler, hastaların kombine oral kontraseptifler veya kontraseptif vajinal halkalar gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan alt grubunda (25 hastadan 6sı) anlamlı olarak daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3). Bunun aksine, hormonal replasman tedavisinde tipik olarak kullanılan farklı tipte östrojenler (örn. oral ve topikal estradiol ve konjüge estrojenler) kullanan hastalardaki ALT yükselmelerinin oranı, östrojen içeren ürün kullanmayan hastalardakine benzer bulunmuştur (her grupta yaklaşık %1).
Etinilestradiol içeren tıbbi ürünler (örn. çoğu kombine oral kontraseptif (KOK) veya kontraseptif vajinal halkalar) kullanan hastalar, EXVIERA ile ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir tedavisine başlamadan önce alternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örn., yalnızca progestin içeren kontrasepsiyon veya hormonal olmayan yöntemler) geçiş yapmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile ilişkilendirilen ALT yükselmeleri asemptomatik olmasına karşın, eğer hastalarda karaciğer enflamasyonunun erken işaretleri (yorgunluk, güçsüzlük, iştahsızlık, bulantı ve kusma gibi) ya da geç işaretleri (sarılık ve dışkı renginde bozulma gibi) mevcutsa gecikmeden bir doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Sirozu olmayan hastalarda karaciğer enzimlerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir. Tedavinin erken kesilmesi ilaca direnç gelişmesine yol açabilir ancak gelecekteki tedaviye etkileri bilinmemektedir.
Gebelik ve ribavirin ile birlikte kullanımı
Ayrıca bkz. Bölüm 4.6
EXVIERA ve ribavirin kombinasyon halinde kullanıldığında, tedavi edilen kadın hastalarda ve tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi açısından son derece dikkatli davranılmalıdır. İlave bilgi için, bölüm 4.6ya ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
Takrolimus, sirolimus ve everolimus ile kullanım
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin sistemik takrolimus, sirolimus veya everolimus ile birlikte uygulanması ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle immünosüpresan konsantrasyonlarını artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir sistemik takrolimus ile birlikte uygulandığında ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylar gözlenmiştir ve benzer bir risk sirolimus ve everolimus ile de beklenebilir.
Sağlanacak fayda risklerin üzerinde olmadığı sürece EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavirin takrolimus yada sirolimus ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin takrolimus yada sirolimus ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir, ve önerilen dozlar ve gözlem stratejileri için 4.5 bölümüne bakınız. Doz ayarlamaları için uygun dozaj olmaması nedeniyle everolimus kullanılamaz.
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin birlikte kullanımının başlangıcında ve birlikte uygulama süresince takrolimus yada sirolimusun tam kan konsantrasyonları izlenmelidir ve gerekli durumlarda doz ve/veya doz uygulama sıklığı ayarlanmalıdır. Hastalar böbrek fonksiyonunda veya takrolimus yada sirolimus ile ilişkili advers olaylardaki değişiklikler açısından sık sık izlenmelidir. Ek doz uygulama ve izleme talimatları için takrolimus yada sirolimus Kısa Ürün Bilgisine bakınız.
Depresyon ve psikiyatrik hastalıklar
Olguların çoğunda ribavirin ile kombine olarak, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte veya ombitasvir/paritaprevir/ritonavir olmaksızın EXVIERA kullanımında, depresyon vakaları ve nadiren görülen intihar düşüncesi ve intihar girişimi bildirilmiştir. Bazı vakalarda daha önce depresyon öyküsü, psikiyatrik hastalık ve / veya maddenin kötüye kullanımı olsa da, EXVIERA ile veya EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi ile nedensellik ilişkisi dışlanamaz. Önceden var olan bir depresyon öyküsü veya psikiyatrik hastalığı bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar ve sağlık görevlileri, davranış veya ruh halinde değişiklik ve intihar düşüncesi gibi herhangi bir değişiklik durumunda doktoru bilgilendirmeleri konusunda yönlendirilmelidir.
Genotip-spesifik aktivite
Farklı HCV genotipleri için önerilen rejimler ile ilgili olarak bölüm 4.2ye bakınız. Genotip-spesifik virolojik ve klinik aktivite ile ilgili olarak bölüm 5.1e bakınız.
EXVIERAnın etkililiği, genotip 1 dışındaki HCV genotiplerine sahip hastalarda belirlenmemiştir; EXVIERA, genotip 1 haricindeki genotipler ile enfekte hastaların tedavisi için kullanılmamalıdır.
HCVye karşı diğer doğrudan etkili antiviraller ile birlikte uygulama
EXVIERAnın etkililiği ve güvenliliği, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine olarak belirlenmiştir. EXVIERAnın diğer antiviraller ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır ve bu nedenle önerilmez.
Yeniden tedavi
EXVIERAnın, daha önce dasabuvire veya çapraz-dirençli olması beklenen tıbbi ürünlere maruz kalmış hastalardaki etkililiği gösterilmemiştir.
Statinler ile birlikte kullanım
Rosuvastatin
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte alınan EXVIERAnın, rosuvastatin maruziyetini 3 katın üzerinde artırması beklenmektedir. Tedavi dönemi boyunca rosuvastatin tedavisinin gerekli olması halinde, rosuvastatinin maksimum günlük dozu 5 mg olmalıdır (bölüm 4.5, Tablo 2ye bakınız).
Pitavastatin ve fluvastatin
Pitavastatin ve fluvastatin ile etkileşimler araştırılmamıştır. Teorik olarak EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin kullanımı, pitavastatin ve fluvastatine maruziyeti artırması beklenmektedir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi süresince pitavastatin/fluvastatine geçici bir süre ara verilmesi önerilmektedir. Tedavi dönemi sırasında statin tedavisinin gerekli olması durumunda, dozu azaltılmış pravastatin/rosuvastatine geçilebilir (bölüm 4.5, Tablo 2ye bakınız).
HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisi
EXVIERAnın paritaprevir/ombitasvir/ritonavir ile birlikte kullanımı önerilir ve halihazırda antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte PI (proteaz inhibitörü) direnci olan hastalarda ritonavir seçilebilir. Süpresif antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalar EXVIERA ile tedavi edilmemelidir. HIV ko-enfeksiyonu varlığında ilaç etkileşimlerinin dikkatle göz önünde bulundurulması gereklidir (detaylar için, bölüm 4.5, tablo 2ye bakınız).
Atazanavir, aynı anda almak kaydıyla EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine kullanılabilir. Günde bir defa ritonavir 100 mg, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin bir parçası olarak alındığından, atazanavirin ritonavir olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir. Özellikle ribavirin Hepatit C tedavi rejiminin bir parçası olduğunda bu kombinasyon, hiperbilirubinemi (oküler ikterus dahil) için artan risk taşımaktadır.
İleri derecede PI direnci olmadığı durumda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA günde bir defa 800 mg darunavir ile kombine olarak kullanılabilir (darunavir maruziyeti düşer). Günde bir defa 100 mg ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin bir parçası olarak alındığından, darunavirin ritonavir olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir.
Atazanavir ve darunavir dışındaki HIV proteaz inhibitörlerinin kullanımı için Ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
Raltegravir maruziyeti önemli ölçüde (2 kat) artmaktadır. Kombinasyon, 12-24 hafta süreyle tedavi edilen sınırlı bir hasta grubunda belirli bir güvenlilik sorunu ile ilişkilendirilmemiştir.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA, rilpivirin ile birlikte verildiğinde rilpivirin maruziyeti önemli ölçüde (3 kat) artar ve bunun sonucunda potansiyel olarak QT uzaması gözlenebilir. Tedaviye bir HIV proteaz inhibitörünün eklenmesi halinde (atazanavir, darunavir), rilpivirin maruziyeti daha da artabilir ve bu nedenle önerilmemektedir. Rilpivirin, rutin EKG takibi ile dikkatli kullanılmalıdır.
Rilpivirin dışındaki diğer NNRTIler (efavirenz, etravirin ve nevirapin) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)
HCV/HBV (Hepatit B virüsü) koenfeksiyonu
Direkt etkili antiviral ajanlar ile tedavi sırasında veya sonrasında bazıları ölümcül olan hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.
Diyabetik hastalarda kullanımı
HCV enfeksiyonunun doğrudan etkili antiviral ile tedavisine başlandıktan sonra, diyabetik hastalarda glukoz kontrolünde gelişme görülebilir. Bu durum potansiyel olarak semptomatik hipoglisemiyle sonuçlanabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavi başlanılan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ay içinde yakından takip edilmeli ve gerektiğinde diyabet ilaçları değiştirilmelidir. Hastanın diyabetini kontrol eden doktor doğrudan etkili antiviral tedaviye başlanırken bilgilendirilmelidir.
EXVIERA, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
-
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
EXVIERA, daima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanmalıdır. Birlikte uygulandıklarında birbirleri üzerinde karşılıklı etkiler göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, bileşiklerin etkileşim profili bir kombinasyon olarak değerlendirilmelidir.
Farmakodinamik etkileşimler
Enzim indükleyicilerinin birlikte uygulanması, advers reaksiyonlarda artışa ve ALT yükselmesine yol açabilir (bkz. Tablo 2).
Etinilestradiol ile birlikte uygulama, ALT yükselmesine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike enzim indükleyicileri, bölüm 4.3de sunulmaktadır.
Farmakokinetik etkileşimler
EXVIERA nın diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli
Ritonavirinin dahil olduğu kombinasyon tedavisinin net etkisi in vivo ilaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilmiştir. Aşağıdaki bölüm, EXVIERAnın ombitasvir/paritaprevir /ritonavir ile kombine kullanıldığında etkilenen spesifik taşıyıcıları ve metabolize edici enzimleri tanımlamaktadır. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA için potansiyel ilaç etkileşimlerine ve doz uygulamasına ilişkin tam bir yönlendirme için Tablo 2ye bakınız.
CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler
Detaylar için ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz (bkz. Tablo 2).
OATP ailesi tarafından taşınan tıbbi ürünler
OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 substratlarına ilişkin detaylar için, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. (ayrıca bkz. Tablo 2)
BCRP tarafından taşınan tıbbi ürünler
EXVIERA, bir in vivo BCRP inhibitörüdür. EXVIERAnın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve BCRP substratı olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, bu taşıyıcı substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve doz ayarlaması/klinik izlem gerektirebilir. Bu tür tıbbi ürünler, sülfasalazin, imatinib ve bazı statinleri içermektedir (bkz. Tablo 2). İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen rosuvastatina ilişkin spesifik öneriler için Tablo 2ye bakınız.
Bağırsaktaki P-gp tarafından taşınan tıbbi ürünler
EXVIERAnın in vitro P-gp inhibitörü olmasına karşın, P-gp substratı olan digoksin EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, digoksin maruziyetinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bağırsaktaki P-gp inhibisyonu nedeniyle dabigatran eteksilatın sistemik maruziyetindeki artışın dasabuvir kaynaklı olduğu göz ardı edilemez.
Glukuronidasyon ile metabolize edilen tıbbi ürünler
EXVIERA bir in vivo UGT1A1 inhibitörüdür. EXVIERAnın, başlıca UGT1A1 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, bu tür tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açar; dar terapötik indekse sahip tıbbi ürünler (örn. levotiroksin) için rutin klinik izlem önerilmektedir. İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen raltegravire ve buprenorfine ilişkin spesifik tavsiye için, ayrıca Tablo 2ye bakınız. EXVIERAnın ilgili konsantrasyonlarda UGT1A4, 1A6 ve intestinal UGT2B7yi in vivo ve in vitro ortamda inhibe ettiği de tespit edilmiştir.
CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler
EXVIERAnın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanması, CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin) maruziyetlerini azaltır ve doz ayarlaması/klinik izlem gerekebilir. İlaç etkileşim çalışmalarında değerlendirilen CYP2C19 substratları omeprazolü ve essitalopramı içermektedir (Tablo 2).
CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2C9 substratı olan varfarinin maruziyetini etkilememiştir. Diğer CYP2C9 substratları [(NSAIIler (örn. ibuprofen), antidiyabetikler (örn. glimepirid, glipizid)] için doz ayarlama gerekliliği beklenmemektedir.
CYP2D6 veya CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2D6/CYP1A2 substratı olan duloksetinin maruziyetini etkilememiştir. CYP1A2nin bir substratı olan siklobenzaprin maruziyeti azalmıştır. Klinik izlem ve doz ayarlama diğer CYP1A2 substratları için gerekli olabilir (örn. siprofloksasin, siklobenzaprin, teofilin ve kafein). CYP2D6 substratları (örn. desipramin, metoprolol ve dekstrometorfan) için doz ayarlama gerekliliği beklenmemektedir.
Transportproteinleri tarafından renalyoldan atılan tıbbi ürünler
EXVIERA, organik anyon taşıyıcısını (OAT1) in vivo ortamda inhibe etmez. Bu durum bir OAT1 substratı olan tenofovir ile etkileşim olmamasından da anlaşılmaktadır. In vitro çalışmalar, dasabuvirin klinik olarak anlamlı olan konsantrasyonlarda organik katyon taşıyıcıları (OCT2), organik anyon taşıyıcıları (OAT3) veya çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon protein (MATE1 ve MATE2K) inhibitörü olmadığını göstermektedir.
Bu sebepten EXVIERAnın, bu taşıyıcılar aracılığı ile başlıca renal yol ile atılan tıbbi ürünleri etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).
EXVIERAnın farmakokinetiğini etkileme potansiyeli olan diğer tıbbi ürünler
CYP2C8i inhibe eden tıbbi ürünler
EXVIERAnın CYP2C8i inhibe eden tıbbi ürünler (örn. teriflunomid, deferasiroks) ile birlikte uygulanması, dasabuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir. Kuvvetli CYP2C8 inhibitörleri dasabuvir ile kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).
Enzim indükleyicileri
EXVIERAnın orta veya kuvvetli enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasının, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını düşürmesi ve terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Kontrendike enzim indükleyicileri, Bölüm 4.3 ve Tablo 2de sunulmaktadır.
EXVIERA P-gp ve BCRP substratıdır ve major metaboliti M1 in vitro OCT1 substratıdır. P-gp ve BCRPnin inhibisyonunun, dasabuvir maruziyetinde klinik açıdan anlamlı artış göstermesi beklenmemektedir (Tablo 2).
EXVIERA M1 metaboliti bütün ilaç etkileşimi çalışmalarında ölçülmüştür. Metabolit maruziyetindeki değişiklikler, CYP2C8 inhibitörü gemfibrozil ile gerçekleştirilen metabolit maruziyetinin %95e kadar azaldığı çalışmalar ve CYP3A indükleyicisi karbamazepin ile gerçekleştirilen metabolit maruziyetlerinin yalnızca %39a kadar azaldığı çalışmalar haricinde, genellikle dasabuvir ile gözlemlenenler ile uyumludur.
Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişiklik gözlenebileceğinden, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) değerlerinin yakından izlenmesi önerilir.
İlaç etkileşim çalışmaları
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımına dair öneriler Tablo 2de verilmiştir.
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kullanan hasta için, potansiyel ilaç etkileşimi olabilecek bir ilacı(ları) hali hazırda alıyor olması veya almaya başlaması durumunda eşlik eden ilaç(lar) için doz ayarlaması veya uygun klinik izlem düşünülmelidir (bkz. Tablo 2).
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavisi nedeniyle eşlik eden tıbbi ürünlerin dozlarının ayarlanması durumunda, EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisi tamamlandıktan sonra eşlik eden ilaçların dozları yeniden ayarlanmalıdır.
EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisinin, eşlik eden ilaçların konsantrasyonu üzerinde En Küçük Kareler Ortalaması Oranı (%90 Güven Aralığı ile) etkisi Tablo 2de sunulmaktadır.
Okların yönü, paritaprevir, ombitasvir, EXVIERA ve birlikte uygulanan ilaçta, maruziyetlerdeki (Cmaks ve EAA) değişikliklerin yönünü göstermektedir (T = %20den daha fazla artış, 4 = %20den daha fazla azalma, = değişiklik yok veya %20den daha az değişiklik var).
Etkileşimler bu liste ile sınırlı değildir. EXVIERA ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılır. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkileşimler için lütfen kısa ürün bilgilerine başvurunuz.
Tablo 2 - EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler______________________________________________________________
Tıbbi ürün/Olası Etkileşim Mekanizması
BİRLİKTE VERİLEN İLAÇ
ETKİ
Cmaks
EAA
Cdip(trou gh)
Klinik Açıklamalar
AMİNOSALİSİLAT
Sulfasalazin
Mekanizma Paritaprevir/rito navir/dasabuvir tarafından BCRP inhibisyonu
EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
i sulfasalazine
Sulfasalazin, EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
ANTİARİTMİKLER
Digoksin 0,5 mg tek doz
Mekanizma: dasabuvir, paritaprevir ve ritonavir tarafından P-gp inhibisyonu.
EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
o digoksin
1,15 (1,041,27)
1,16 (1,091,23)
1,01 (0,971,05)
Digoksin için doz ayarlaması gerekli olmamakla birlikte, serum digoksin düzeylerinin uygun şekilde izlenmesi önerilmektedir.
dasabuvir
0,99 (0,921,07)
0,97 (0,911,02)
0,99 (0,921,07)
ombitasvir
1,03 (0,97
1,10)
1,00 (0,981,03)
0,99 (0,961,02)
paritaprevir
0,92 (0,801,06)
0,94 (0,811,08)
0,92 (0,821,02)
ANTİBİYOTİKLER (SİSTEMİK UYGULAMA)
Sulfametoksazol , trimetoprim
800/160 mg Günde iki defa
Mekanizma: Dasabuvirdeki artış, olasılıkla trimetoprim tarafından CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır.
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
$ Sulfamet-oksazol
1,21 (1,151,28)
1,17 (1,141,20)
1,15 (1,101,20)
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir için doz ayarlaması gerekli değildir.
i trimetoprim
1,17 (1,121,22)
1,22 (1,181,26)
1,25 (1,191,31)
i dasabuvir
1,15 (1,021,31)
1,33 (1,23
1,44)
Mevcut değil
ombitasvir
0,88 (0,830,94)
0,85 (0,800,90)
Mevcut değil
paritaprevir
0,78 (0,611,01)
0,87 (0,721,06)
Mevcut değil
ANTIKANSER İLAÇLARI
Apalutamid
Enzalutamid
Mitotan
Mekanizma:
Apalutamid, enzalutamid veya mitotan
EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
1 dasabuvir
1 ombitasvir
1 paritaprevir
Birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz.
Bölüm 4.3).
tarafından CYP3A4 indüksiyonu
İmatinib
Mekanizma: Paritaprevir/ri-tonavir ve dasabuvir tarafından BCRP inhibisyonu
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır. i imatinib
Klinik izlem ve düşük doz imatinib önerilmektedir.
ANTİKOAGÜLANLAR
Varfarin
5 mg tek doz ve diğer vitamin K antagonistleri
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
o R-
varfarin
1,05 (0,951,17)
0,88 (0,810,95)
0,94 (0,841,05)
Varfarinin farmokinetiğinde bir değişiklik beklenmemekle birlikte, tüm vitamin K antagonistleriyle INRnin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
o S-varfarin
0,96 (0,851,08)
0,88 (0,810,96)
0,95 (0,881,02)
o dasabuvir
0,97 (0,891,06)
0,98 (0,911,06)
1,03 (0,941,13)
ombitasvir
0,94 (0,891,00)
0,96 (0,931,00)
0,98 (0,951,02)
paritaprevir
0,98 (0,821,18)
1,07 (0,891,27)
0,96 (0,851,09)
Dabigatran eteksilat
Mekanizma: Paritaprevir ve ritonavir tarafından bağırsak P-gp inhibisyonu
EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonav
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
i dabigatran eteksilat
Dabigatran eteksilatın plazma konsantrasyonu EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir kullanımına bağlı yükselebilir. Dikkatli kullanmak gerekir
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin
Günde bir defa 200 mg ve ardından günde iki defa 200 mg
Mekanizma: karbamazepin tarafından CYP3A4 indüksiyonu
EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
karbamazepin
1,10 (1,07
1,14)
1,17 (1,131,22)
1,35 (1,27
1,45)
Birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz
Bölüm 4.3)
4 karbamazepin
10, 11-epoksit
0,84 (0,820,87)
0,75 (0,730,77)
0,57 (0,540,61)
4 dasabuvir
0,45 (0,410,50)
0,30 (0,270,33)
Mevcut değil
4 ombitasvir
0,69 (0,610,78)
0,69 (0,640,74)
Mevcut değil
4 paritaprevir
0,34 (0,250,48)
0,30 (0,230,38)
Mevcut değil
Fenobarbital
Mekanizma: Fenobarbital tarafından CYP3A4 indüksiyonu
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
1 dasabuvir
1 paritaprevir
1 ombitasvir
Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.
Bölüm 4.3).
Fenitoin
Mekanizma Fenitoin tarafından CYP3A4 indüksiyonu
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
1 dasabuvir
1 paritaprevir
1 ombitasvir
Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.
Bölüm 4.3).
S-mefenitoin
Mekanizma: Ritonavir tarafından CYP2C19 indüksiyonu
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
1 S- mefenitoin
S-mefenitoin için klinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilir.
ANTİDEPRESANLAR
Essitalopram
10 mg tek doz
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
essitalopram
1,00 (0,961,05)
0,87 (0,800,95)
Mevcut değil
Essitalopram için doz ayarlaması gerekli değildir.
S-Dezmetil sitalopram
1,15 (1,101,21)
1,36 (1,031,80)
Mevcut değil
o dasabuvir
1,10 (0,951,27)
1,01 (0,931,10)
0,89 (0,791,00)
o ombitasvir
1,09 (1,011,18)
1,02 (1,001,05)
0,97 (0,921,02)
paritaprevir
1,12 (0,881,43)
0,98 (0,85
1,14)
0,71 (0,560,89)
Duloksetin 60 mg tek doz
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
4duloksetin
0,79 (0,670,94)
0,75 (0,670,83)
Mevcut değil
Duloksetin için doz ayarlaması gerekli değildir
EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir.
o dasabuvir
0,94 (0,811,09)
0,92 (0,811,04)
0,88 (0,761,01)
o ombitasvir
0,98 (0,881,08)
1,00 (0,951,06)
1,01 (0,961,06)
İparitaprevir
0,79 (0,531,16)
0,83 (0,62
1,10)
0,77 (0,650,91)
ANTİFUNGALLER
Ketokonazol
400 mg günde bir defa
Mekanizma: Ketokonazol ve
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
1 keto-konazol
1,15 (1,091,21)
2,17 (2,052,29)
Mevcut değil
Birlikte kullanımı kontrendikedir.
- Ombitasvir/paritaprevir/ri tonavire ait Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.
1 dasabuvir
1,16 (1,031,32)
1,42 (1,261,59)
Mevcut değil
dasabuvir/ paritaprevir/rito navire bağlı CYP3A4/P-gp inhibisyonu.
ombitasvir
0,98 (0,901,06)
1,17 (1,111,24)
Mevcut değil
1 paritaprevir
1,37 (1,111,69)
1,98 (1,632,42)
Mevcut değil
ANTİHİPERLİPİDEMİKLER
Gemfibrozil 600 mg günde iki defa
Mekanizma: Dasabuvir maruziyetindeki artış, CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmaktadır ve paritaprevirdeki artış, olasılıkla gemfibrozil tarafından OATP1B1 inhibisyonundan kaynaklanmakta dır.
EXVIERA +
Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
t dasabuvir
2,01 (1,712,38)
11,25 (9,0513,99)
Mevcut değil
Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.
Bölüm 4.3).
4 paritaprevir
1,21 (0,941,57)
1,38 (1,181,61)
Mevcut değil
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin
Mekanizma: rifampisin tarafından
CYP3A4/CYP2
C8 indüksiyonu
EXVIERA + /ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir
Araştırılmamıştır.
Beklenen:
1 dasabuvir
1 ombitasvir
1 paritaprevir
Birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.
Bölüm 4.3).
BİGUANİD ORAL ANTİHİPERGLİSEMİK
Metformin 500 mg tek doz
EXVIERA + ombitasvir/par itaprevir/riton avir
1 metformin
0,77 (0,710,83)
0,90 (0,840,97)
Mevcut değil
EXVIERA+ ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir ile birlikte alındığında metformin için doz ayarlaması gerekli değildir.
dasabuvir
0,83 (0,740,93)
0,86 (0,780,94)
0,95 (0,841,07)
ombitasvir
0,92 (0,870,98)
1,01 (0,971,05)
1,01 (0,981,04)
paritaprevir
0,63 (0,440,91)
0,80 (0,611,03)
1,22 (1,131,31)
KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ
Amlodipin
5 mg tek doz
Mekanizma: ritonavire bağlı
CYP3A4 inhibisyonu.
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
t amlodipin
1,26 (1,111,44)
2,57 (2,312,86)
Mevcut değil
Amlodipin dozu %50 oranında azaltılmalı ve hastalar klinik etkiler açısından izlenmelidir.
dasabuvir
1,05 (0,971,14)
1,01 (0,961,06)
0,95 (0,891,01)
ombitasvir
1,00 (0,951,06)
1,00 (0,971,04)
1,00 (0,971,04)
4 paritaprevir
0,77 (0,640,94)
0,78 (0,680,88)
0,88 (0,800,95)
KONTRASEPTİFLER
Etinil estradiol/ norgestimat 0,035/0,25 mg günde bir defa
Mekanizma: olasılıkla, paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvire bağlı UGT inhibisyonundan dolayı.
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
yetinil estradiol
1,16 (0,901,50)
1,06 (0,961,17)
1,12 (0,941,33)
Etinilestradiol içeren oral kontraseptifler kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Norgestimat metabolitleri:
Tnorgestrel
2,26 (1,912,67)
2,54 (2,093,09)
2,93 (2,393,57)
Tnor-elgestromin
2,01 (1,772,29)
2,60 (2,302,95)
3,11 (2,513,85)
4dasabuvir
0,51 (0,221,18)
0,48 (0,231,02)
0,53 (0,300,95)
ombitasvir
1,05 (0,811,35)
0,97 (0,811,15)
1,00 (0,881,12)
4 paritaprevir
0,70 (0,401,21)
0,66 (0,421,04)
0,87 (0,671,14)
Noretindron (yalnızca progestin içeren tablet) 0,35 mg günde bir defa
EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir
o nor-etindron
0,83 (0,691,01)
0,91 (0,761,09)
0,85 (0,641,13)
Noretindron veya EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir için doz ayarlaması gerekli değildir.
o dasabuvir
1,01 (0,901,14)
0,96 (0,851,09)
0,95 (0,801,13)
ombitasvir
1,00 (0,931,08)
0,99 (0,941,04)
0,97 (0,901,03)
T paritaprevir
1,24 (0,951,62)
1,23 (0,961,57)
1,43 (1,131,80)
DİÜRETİKLER
Yan Etki Bildir
-
-
-
-
-