1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ESTROFEM 2 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir film kaplı tablet 2 mg östradiol (östradiol hemihidrat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat (37.9 mg/tablet)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Mavi film kaplı, NOVO 280 yazılı, yuvarlak, her iki yüzü dışbükey tabletler. Çap: 6 mm.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliği semptomları için Hormon Replasman Tedavisi (HRT).

ESTROFEM özellikle histerektomi olmuş ve bu nedenle kombine östrojen/progestagen tedavisi gerekmeyen kadınlar içindir.

65 yaş üzerindeki kadınların tedavisinde deneyimler sınırlıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ESTROFEM hormon replasmanı için sadece östrojen içeren bir üründür. Menopozal semptomların tedavisinin başlatılması ve sürdürülmesi için en düşük etkin doz en kısa süre ile kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Üç aylık tedaviye alınan yanıt tatmin edici semptom iyileşmesi için yetersiz ise veya tolere edilebilirlik tatmin edici değilse, ESTROFEM’in yüksek veya düşük dozuna geçiş yapılabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ESTROFEM oral yolla her gün 1 tablet alınacak şekilde ara verilmeksizin kullanılır. Rahmi olmayan kadınlarda ESTROFEM tedavisi uygun olan herhangi bir günde başlatılabilir. Rahmi yerinde ve amenoreik olan ve ardışık bir HRT ürününden transfer olacak kadınlarda ESTROFEM tedavisine kanamanın 5. günü başlanmalıdır ve sadece progestagen kombinasyonu ile en az 12-14 gün kullanılmalıdır. Kesintisiz kombine HRT ürününden transfer olan kadınlarda ESTROFEM tedavisi progestinle birlikte uygun olan herhangi bir günde başlatılabilir. Progestagenin tipi ve dozu, östrojenle uyarılan endometriyal proliferasyonun yeterince önlenmesini sağlamalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

ESTROFEM oral yolla kullanılır. Eğer hasta bir tablet almayı unutursa, unutulan tablet takip eden on iki saat içinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Aksi halde unutulan tablet atılmalı ve hastaya bir sonraki günün tableti ile devam etmesi önerilmelidir. Bir dozun unutulması ara kanama ve lekelenme ihtimalini artırabilir.

Daha önce teşhis edilmiş endometriyozis dışında, histerektomize kadınların tedavisine progestagen eklenmesi tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Östroj enler sıvı tutulmasına neden olabilirler ve bu nedenle kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmesini engelleyen karaciğer hastalığı hikayesi durumunda kontrendikedir.

Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu) durumunda tedavi yakından takip edilmeli, sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma ortaya çıkarsa tedavi durdurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki kadınların tedavisinde deneyimler sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

-    Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen meme kanseri

-    Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen östrojene-bağımlı tipte tümörler (örn. endometriyal kanser)

-    Tanısı konmamış genital kanama

-    Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

-    Geçmiş veya mevcut venöz tromboembolizm (derin venöz trombozu, pulmoner embolizm)

-    Bilinen trombofılik bozukluklar (protein C, protein S, antitrombin eksikliği (bakınız bölüm 4.4))

-    Aktif veya yakın zamandaki arteriyel tromboembolik hastalıklar (örn. anjina, miyokard infarktüsü)

-    Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmesini engelleyen karaciğer hastalığı hikayesi

-    Bileşiminde bulunan etkin maddeler veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1)

-    Porfıria

Postmenopozal semptomların tedavisinde, sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için HRT başlatılmalıdır. Tüm durumlarda, en azından senelik olarak, risk ve faydaların dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır ve sadece faydaların risklerden daha fazla olduğu durumlarda HRT’ye devam edilmelidir.

Erken menopozdaki (över yetmezliğine veya cerrahiye bağlı) kadınların tedavisine ilişkin deneyimler kısıtlı olduğundan, erken menopoz tedavisinde HRT kullanımına bağlı risklere dair kanıtlar da kısıtlıdır. Daha genç kadınlardaki mutlak risk seviyesinin düşük olmasına bağlı olarak bu gruptaki risk yarar dengesi daha yaşlı kadınlara göre daha olumludur.

Tıbbi muavene/takip

HRT’ye başlanmadan ya da kesilmiş tedaviye yeniden başlanmadan önce, tıbbi açıdan tam bir kişisel ve ailesel öykü alınmalıdır. Fizik (meme ve pelvisi kapsayan) muayene bu bilgiler ve kullanım tedbirleri ile kontrendikasyonların rehberliğinde yapılmalıdır. Tedavi sırasındaki sıklığı ve yöntemi her kadına göre bireyselleştirilmiş periyodik kontroller tavsiye edilmektedir. Kadınlara, göğüslerinde oluşan hangi değişiklikleri doktor veya hemşirelerine bildirmesi gerektiği (bakınız “Meme kanseri”) öğütlenmelidir. Mamografı gibi uygun görüntüleme yöntemlerini içeren incelemeler, kabul gören güncel tarama pratiğine uygun olmalı ve bireyin klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilmelidir.

Takip edilmesi gerekli durumlar

Aşağıdaki durumların herhangi birinin varlığında, daha önce oluşmuşsa ve/veya hamilelik sırasında veya önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmişse, hasta yakından takip edilmelidir. Bu durumların ESTROFEM tedavisi sırasında yeniden oluşabileceği veya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır, özellikle:

-    Leiomyom (uterus fıbroidleri) veya endometriyozis

-    Tromboembolik bozukluklar için risk faktörleri (bakınız “Venöz tromboembolizm”)

-    Östrojene bağlı tümörler için risk faktörleri, örn. meme kanseri için 1. derece kalıtım

-    Hipertansiyon

-    Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

-    Vasküler tutulumu olan veya olmayan diabetes mellitus

-    Kolelityazis

-    Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

-    Sistemik lupus eritematozus

-    Endometriyal hiperplazi hikayesi (bakınız “Endometriyal hiperplazi ve karsinoma”)

-    Epilepsi

-    Astım

-    Otosklerozis

-    Hipertrigliseridemi

-    Kalp ve böbrek hastalıklarına bağlı ödem Tedavinin acilen kesilmesini gerektiren sebepler:

Bir kontrendikasyonun varlığında ve aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulmalıdır:

-    Sanlık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma

-    Kan basıncında önemli artış

-    Yeni migren tipi baş ağnsı oluşumu

-    Hamilelik

Endometriyal hiperplazi ve karsinoma

Uterusu yerinde olan kadınlarda östroj enler tek başına ve uzun süre uygulandığında endometriyal hiperplazi ve kanser riski artmaktadır. Endometriyal kanser riskindeki artışın, tek başına östroj en kullananlarda kullanmayanlara kıyasla, tedavi süresi ve östroj en dozuna göre değişmekle beraber, 2 ila 12 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Tedavinin kesilmesini takip eden en az 10 yıl boyunca bu risk yüksek seviyede seyredebilir.

Histerektomi geçirmemiş kadınlarda, her siklusta en az 12 gün boyunca bir progestagen ilavesi sadece östroj en HRT ile ilişkili artan riski önler.

Uterusu yerinde olan kadınlarda tedavinin ilk aylarında lekelenme veya ara kanamalar oluşabilir. Eğer lekelenme ve ara kanamalar tedavi sırasında bir süre sonra oluşursa veya tedavi kesildikten sonra devam ederse, endometriyal maligniteyi ekarte etmek için, endometriyal biyopsi de dahil olmak üzere bu durumun nedeni araştırılmalıdır.

Sadece östroj en tedavisi kalıntı/artık endometriyozis odaklarının premalign veya malign dönüşümüne yol açabilir. Bu nedenle, endometriyozis nedeniyle histerektomi geçiren kadınlarda, eğer kalıntı/artık endometriyozisi olduğu biliniyorsa östroj en replasman tedavisine progestagen eklenmesi önerilir.

Meme kanseri

Genel olarak kanıtlar, kombine östrojen-progestagen alan kadınlarda ve muhtemelen sadece östrojen içeren HRT alan kadınlarda tedavi süresine bağlı olarak, meme kanseri riskinin arttığını göstermektedir.

Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) çalışması, sadece östrojen hormon replasman tedavisi alan histerektomi olmuş kadınlarda meme kanseri riskinde artış olmadığını bildirmiştir. Gözlemsel çalışmalar, östroj en-progestagen kombinasyonlarını kullananlardakinden belirgin olarak daha düşük olmakla birlikte meme kanseri teşhis riskinde hafif bir artış bildirmiştir (bakınız bölüm 4.8).

Risk artışı, yaklaşık 3 yıl kullanımdan sonra ortaya çıkmaktadır, ancak tedavinin sonlandırılmasmı takip eden birkaç yıl (en fazla 5 yıl) içinde başlangıç değerlerine dönmektedir.

HRT, özellikle östroj en-progestagen kombinasyon tedavisi, meme kanserinin radyolojik olarak tespit edilmesini olumsuz etkileyebilen, mamografık görüntülerin yoğunluğunu artırmaktadır.

Över kanseri

Över kanseri, meme kanserinden daha nadirdir. Geniş bir meta-analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östroj en-progestagen HRT alan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir. WHI çalışması dahil diğer bazı çalışmalar göstermektedir ki kombine HRT kullanımı benzer veya biraz daha düşük risk ile ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm

HRT, 1.3 ila 3 kat artmış venöz tromboembolizm (VTE) riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip olayların oluşumu, sonraki yıllara oranla, HRT’nin ilk yılında daha sıktır (bakınız bölüm 4.8).

Bilinen trombofılik durumu olan hastalar artmış VTE riskine sahiptirler ve HRT bu riski artırabilir. Bu nedenle bu hastalarda HRT kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

VTE için bilinen risk faktörleri östrojen kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi, uzun süreli hareketsizlik, obezite (Vücut kütle indeksi >30 kg/m ), hamilelik/doğum sonrası dönem, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanserdir. Variköz venlerin VTE’deki muhtemel rolleri hakkında görüş birliği yoktur.

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleyi takiben venöz tromboemboliyi önlemek amacıyla profılaktik önlemler düşünülmelidir. Takiben uzun süreli hareketsizlik ihtimalinin olduğu elektif cerrahi durumunda, 4-6 hafta önceden HRT’nin geçici olarak bırakılması önerilmektedir. Kadın tamamen hareketlenene dek tedavi başlatılmamalıdır.

Kişisel VTE hikayesi olmayan ancak birinci derece akrabasında genç yaşta tromboz hikayesi olan kadınlar için, kısıtlamalar hakkında dikkatle değerlendirme sonrası, tarama önerilebilir (trombofılik kusurların sadece bir kısmı tarama ile tanımlanabilir). Aile bireylerinde trombozla ayrışan bir trombofılik bozukluk tanımlanmış ise veya “ağır” (antitrombin, protein S veya protein C eksiklikleri veya bunların kombinasyonu) bozukluk var ise HRT kullanımı kontrendikedir.

Halihazırda kronik antikoagülan tedavi almakta olan kadınlarda HRT kullanımı için risk ve yararların dikkatle gözden geçirilmesi gerekir.

Eğer tedaviye başlandıktan sonra, VTE gelişirse ilaç bırakılmalıdır. Hastalara, tromboemboli için potansiyel bir semptomla (örn. bir bacağın ağrılı şişliği, ani göğüs ağrısı, dispne) karşılaştıklarında acilen doktorları ile temasa geçmeleri söylenmelidir.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Randomize kontrollü çalışmalara göre, KAH olan veya olmayan kadınlarda kombine östrojen -progestagen veya sadece östrojen HRT kullanımının miyokard enfarktüsünden koruduğuna dair kanıt yoktur. Randomize kontrollü veriler, histerektomize kadınlarda sadece östrojen tedavisi kullanımının KAH riskinde artış göstermemektedir.

İskemik inme

Kombine östrojen-progestagen ve sadece östrojen tedavisi 1.5 kata kadar artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. Göreceli risk, yaşla veya menopoz süresi ile değişmez. Ancak, inme başlangıç riski yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla beraber artacaktır (bakınız bölüm 4.8).

Diğer koşullar

Östroj enler sıvı tutulmasına neden olabilirler ve bu nedenle kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Hipertrigliseridemisi olan kadınlar, östroj en tedavisi aldıkları takdirde plazma triglişeritlerindeki büyük artışların pankreatite yol açtığını bildiren nadir vakaların bulunması nedeniyle, bu koşulda östroj en replasmanı veya hormon replasman tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir.

Östroj enlerin tiroid bağlayıcı globulini (TBG) artırması nedeni ile, proteine bağlı iyot (PBI) olarak değerlendirilen ve T4 seviyeleri (doğrudan veya radyo-immunolojik tayin ile) veya T3 seviyeleri (radyo-immunolojik tayin ile) ile ölçülen, dolaşımdaki toplam tiroid hormonu artışına sebep olur. T3 geri alımındaki azalma TBG artışına neden olur. Serbest T4 ve serbest T3 derişimleri değişmez. Diğer bağlayıcı proteinlerin serum seviyeleri artabilir, örn. kortikoid bağlayıcı globulin (KBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG), sırasıyla dolaşımdaki kortikosteroidler ve seks steroidlerinin artışına sebep olur. Serbest veya biyolojik olarak aktif hormon derişimleri değişmez. Diğer plazma proteinleri artabilir (anjiyotensinojen/renin substratı, alfa-I-antitripsin, seruloplazmin).

HRT kullanımı kognitif fonksiyonlarda iyileşme sağlamaz. 65 yaş sonrası kesintisiz-kombine veya sadece östroj en kullanımına başlayan kadınlarda, muhtemel demans riskinin artışına dair bazı kanıtlar vardır.

ESTROFEM tabletler laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Östroj enlerin metabolizmaları, özellikle sitokrom P450 enzimleri gibi ilaç metabolize eden enzimleri indüklediği bilinen antikonvülzanlar (örn. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) ve anti-infektifler (örn. rifampisin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) benzeri maddelerle birlikte kullanıldığında artabilir.

Ritonavir ve nelfınavir, güçlü inhibitörler olarak bilinmelerine rağmen, steroid hormonlarla beraber kullanıldıklarında aksine indükleyici özellikler gösterirler. St John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, östroj enlerin metabolizmasını artırabilir.

Östroj enlerin artan metabolizmaları, klinik olarak etkinliğin azalmasına ve uterin kanama profilinin değişimine yol açabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

ESTROFEM, hamilelik sırasında endike değildir.

ESTROFEM ile tedavi sırasında hamilelik oluşursa, tedaviye hemen son verilmelidir.

Bugüne kadarki birçok epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, yanlışlıkla östrojene maruz kalan fötuslarda, hiçbir teratojenik veya fötotoksik etkiyi göstermemektedir.

Laktasyon dönemi

ESTROFEM, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ESTROFEM’in araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

 

Klinik çalışmalarda hastaların %10’undan daha azı advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonu yaşamıştır. En yaygın bildirilen advers reaksiyonlar meme hassasiyeti/meme ağrısı, karın ağrısı, ödem ve baş ağrısıdır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar ESTROFEM tedavisi sırasında oluşabilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Venöz embolizm

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı veya bulantı

Yaygın olmayan: Dispepsi, kusma, şişkinlik veya gaz

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kolelityazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı veya ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Bacak krampları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Meme hassasiyeti, meme büyümesi veya meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Pazara çıkış sonrası deneyim:

Yukarıda belirtilen advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonlarına ek olarak, aşağıdakiler spontan olarak bildirilmiş ve genel olarak ESTROFEM tedavisiyle muhtemel ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Bu spontan advers ilaç reaksiyonlarının bildirilme oranı çok düşüktür (<1/10,000, bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)). Pazara çıkış sonrası deneyim, iyi bilinen advers ilaç reaksiyonları ve genellikle önemsiz olarak kabul edilen bildirimleri içermektedir. Verilen sıklıklar bu bilgi ışığında yorumlanmalıdır:

•    İmmün sistem bozuklukları: Jeneralize aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafılaktik reaksiyon/şok)

•    Sinir sistemi bozuklukları: Migrende kötüleşme, inme, baş dönmesi, depresyon

•    Gastrointestinal bozukluklar: Diyare

•    Deri ve deri altı doku bozuklukları: Al öpesi

•    Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Düzensiz vajinal kanama¹

•    Araştırma bulgulan: Kan basıncı artışı.

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar diğer östrojen tedavileri ile ilişkili olarak bildirilmiştir:

•    Miyokard infarktüsü, konjestif kalp hastalığı

•    Venöz tromboembolizm, örneğin, derin bacak veya pelvik venöz trombozu ve pulmoner embolizm

•    Safra kesesi hastalığı

•    Deri ve derialtı bozukluktan: kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vasküler purpura, kaşıntı

•    Vajinal kandidiyazis

•    Östrojene bağlı iyi huylu ve kötü huylu oluşumlar, örneğin, endometrial kanser (bakınız bölüm 4.4), endometriyal hiperplazi veya uterin fıbroidlerin boyutunda artış¹

•    İnsomnia

•    Epilepsi

•    Libido bozuklukları (başka şekilde sınıflanamayanlar)

•    Astımda kötüleşme

•    Olası demans (bakınız bölüm 4.4).

Meme kanseri riski

Sadece östrojen tedavisi kullananlarda herhangi artmış risk, östrojen-progestagen kombinasyonu kullananlara göre daha düşüktür.

Risk seviyesi HRT kullanım süresine bağlıdır (bakınız bölüm 4.4).

Büyük randomize plasebo-kontrollü çalışmaların (Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) çalışması) ve epidemiyolojik çalışmaların (Milyon Kadın Çalışması (MWS)) sonuçlan aşağıda özetlenmiştir.

Milyon Kadın Çalışması (MWS) - 5 yıllık kullanım sonrası tahmini ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	Plasebo grubundaki her 1000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans*	Risk oranı ve %95 güven aralığı2	HRT kullanan her 1000 hasta için 5 yıllık süreçte görülen ek vakalar (%95 güven aralığı)
Sadece östrojen ile HRT
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
Kombine östrojen- progestagen
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)

* Gelişmiş ülkelerdeki başlangıç insidans oranlarından alınmıştır.

** Genel risk oranı. Risk oranı sürekli değildir ancak kullanım süresindeki artış ile artacaktır.

Not: Meme kanserinin insidansı AB ülkelerine göre değişeceğinden, meme kanserine ilave vakalar da orantılı olarak değişecektir.

Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) çalışması - 5 yıllık kullanım sonrası ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	Plasebo grubundaki her 1000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans*	Risk oranı ve %95 güven aralığı2	HRT kullanan her 1000 hasta için 5 yıllık süreçte görülen ek vakalar (%95 güven aralığı)
Sadece CEE östrojen
50-79		0.8 (0.7-1.0)	-4 (-6-0)*
CEE + MPA östrojen- progestagen2
50-79		1.2 (1.0-1.5)	4 (0-9)

*WHI çalışması, uterusu olmayan kadınlarda yapılmıştır ve meme kanserinde risk artışı göstermemiştir.

Uterusu mevcut olan kadınlarda tek başına östrojen HRT kullanımı, endometriyal kanser riskini artırdığı için önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.4).

Sadece östrojen kullanım süresi ve östrojen dozuna bağlı olarak endometriyal kanser riskinde bildirilen artış, epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere göre 50 ve 65 yaşlan arasındaki her 1000 kadında 5 ila 55 ek vaka arasında değişmektedir.

Sadece-östrojen tedavisine her siklusta en az 12 gün bir progestagen eklenmesi bu artmış riski büyük ölçüde azaltır. Milyon Kadın Çalışmasında (MWS) 5 yıl kombine (kesintili veya sürekli) HRT kullanımı endometriyal kanser riskini artırmamıştır (risk oranı 1.0 (0.8-1.2)).

Över kanseri riski

Tek başına östrojen içeren veya kombine östrojen-progestagen içeren HRT-kullanımı över kanseri tanısı alma riskinde hafif artış ile ilişkilendirilmiştir. 52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analiz ile halihazırda HRT kullanan kadınlarda, hiç HRT kullanmamış kadınlar (RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56) ile karşılaştırıldığında över kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığındaki 5 yıl HRT almış kadınlar için bu sayı her 2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT almamış 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda 5 yıllık süreçte 2000 kadından T sine över kanseri teşhisi konulması beklenmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

HRT, 1.3 ila 3 kat daha fazla venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip olayların oluşumu, sonraki yıllara oranla, HRT’nin ilk yılında daha sıktır (bakınız bölüm 4.4). WHI çalışma sonuçları şöyledir:

WHI Çalışması - 5 yıllık kullanım sonrası ek venöz tromboembolizm riski

Yaş aralığı (yıl)	Plasebo grubundaki her 1000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans	Risk oranı ve %95 güven aralığı	HRT kullanan her 1000 hasta için 5 yıllık süreçte görülen ek vakalar (%95 güven aralığı)
Oral sadece östrojen*
50 - 59		1.2 (0.6-2.4)	1 (-3-10)
Oral kombine östrojen- progestagen
50 - 59		2.3 (1.2-4.3)	5 (1-13)

* Uterusu olmayan kadınlarla yapılmış çalışma.

Koroner arter hastalığı (KAH) riski 60 yaş üzeri kombine östrojen-progestagen HRT kullananlarda KAH riski biraz artmıştır (bakınız 4.4).

İskemik inme riski

Kombine östrojen-progestagen ve sadece östrojen tedavisi 1.5 kat artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. Tedavi süresince hemorajik inme riski artmamıştır.

Göreceli risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak, temel risk yaşa çok bağlıdır. HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla beraber artacaktır (bakınız bölüm 4.4).

WHI Çalışması Kombine - 5 yıllık kullanım sonrası ek iskemik inme* riski

Yaş aralığı (yıl)	Plasebo grubundaki her 1000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans	Risk oranı ve %95 güven aralığı	HRT kullanan her 1000 hasta için 5 yıllık süreçte görülen ek vakalar (%95 güven aralığı)
50 - 59		1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)

* İskemik inme ile hemorajik inme arasında farklılaştırma yapılmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı kendini bulantı ve kusma ile belli eder. Spesifik bir antidotu yoktur, tedavisi semptomatik olmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Doğal ve yarı sentetik östrojenler (yalın)

ATC kodu: G03CA03 Etki mekanizması:

Etkin madde, sentetik 17|3-östradiol, kimyasal ve biyolojik olarak endojen insan östradiolü ile aynıdır. Menopozal kadınlardaki östroj en üretimi eksikliğini yerine koyar ve menopozal semptomları azaltır.

Menopozal semptomların iyileşmesi tedavinin ilk birkaç haftasında elde edilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

ESTROFEM içinde bulunan Novo Nordisk’in oral mikronize 17p-östradiolü gastrointestinal kanaldan hızla ve etkin biçimde emilir.

Dağılım: 2 mg alımı takiben 4-6 saat içinde yaklaşık 44 pg/ml (30-53 pg/ml aralığında) maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. 17P-östradiol 14-16 saatlik yanlanma ömrüne sahiptir. 17P-östradiolün %90’ından fazlası plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon/Metabolizma:

17p-östradiol östrona oksitlenir ve o da östron sülfata dönüşür. Her iki dönüşüm de karaciğerde gerçekleşir. Östroj enler safra içine salgılanırlar ve barsaktan geri emilirler. Bu enterohepatik dolaşım sırasında parçalanırlar.

Eliminasvon/ Atılım:

17P-östradiol ve metabolitleri idrarla (%90-95) biyolojik olarak inaktif glukuronid ve sülfat konjugatları şeklinde veya dışkıyla (%5-10) konjuge olmamış halde atılırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Östroj enlerin akut toksisitesi düşüktür. Hayvan türleri arasında bilinen değişiklikler ve insan ile hayvanlar arasındaki farklılıklar nedeniyle, preklinik sonuçlar östroj enlerin insanlara uygulanmasında sınırlı verilere sahiptir.

Deney hayvanlarında östradiol veya östradiol valerat oldukça düşük dozlarda bile embriyoletal etki göstermiştir. Ürogenital yol malformasyonları ve erkek fötuslarda dişileşme belirtileri gözlenmiştir.

Tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite gibi konvansiyonel çalışmaları temel alan klinik öncesi veri ve karsinojenik potansiyel, bu KÜB içerisindeki diğer bölümlerde anlatılanların dışında insanlar üstünde bir risk ortaya koymamaktadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat Mısır nişastası Hi droksipropil selül oz Talk

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz İndigo kaimin (E 13 2)

Talk

Titanyum di oksit (El 71)

Makrogol 400

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

 

6.4    Saklamaya yönelik özel uyarılar Buzdolabına koyulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Takvimli ve çevrimli kutu içerisinde 1x28 tablet

28 tabletlik takvimli ve çevrimli kutu aşağıdaki 3 kısımdan oluşur:

-    Renkli, saydam olmayan polipropilenden yapılmış taban

-    Saydam polistirenden yapılmış halka şekilli kapak

-    Renkli, saydam olmayan polistirenden yapılmış olan merkezi çevrimli kısım.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan tıbbi ürünler ya da atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” gereklerine uygun olarak imha edilmelidir.