1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENFLUVİR 12 mg/ml oral süspansiyon için toz.

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Oral süspansiyon tozu 1 gram içinde 30 mg oseltamivire eşdeğer 39.4 mg oseltamivir fosfat içerir.

Sulandırılan süspansiyon %1.2 konsantrasyonunda 12 mg/ml oseltamivir içerir.

 

Sorbitol 25,713 g (bir şişedeki miktar)

Günde iki kez uygulanan ve herbiri 45 mg oseltamivir içeren dozlar toplam 2.6 g sorbitol içerir.

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Oral süspansiyon tozu

Toz, beyaz ile açık sarı renkte granüler halindedir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENFLUVİR, 1 (bir) yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza profılaksisinde ve tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.3).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İnfluenza tedavisi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül ile tedavi edilebilirler. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg ENFLUVİR süspansiyon alabilir.

- Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2-12 yaşındaki çocuklar):

>1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

Vücut ağırlığı 5 gün bovunca tavsiye edilen tedavi dozu

< 15 kg günde iki kez 30 mg

> 15 - 23 kg günde iki kez 45 mg

> 23 - 40 kg günde iki kez 60 mg

> 40 kg günde iki kez 75 mg

Kutunun içinde bir doz şırıngası bulunmaktadır. Doğru dozlama için, doz şırıngası kullanılarak doz verilmelidir.

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 2 mg/kg-3 mg/kg arasındadır. Bu doz tavsiyesi, sınırlı farmakokinetik veriye dayanmaktadır. Bu verilere göre, tavsiye edilen dozda tedavi alan 12 aylıktan küçük bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde etkinliği klinik olarak gösterilmiş olanlara benzer plazma ilaç maruziyetleri sağlanmıştır (bkz.
bölüm5.2).

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin tedavisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

Yaş	5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu
3 aylıktan büyüle, 12 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 3mg/kg
1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 2,5 mg/kg
* 1 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 2 mg/kg

* 1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere ENFLUVİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Yaşa bağlı doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

İnfluenza profılaksisi için standart doz

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profılaksisi için tavsiye edilen oral ENFLUVİR dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül ile tedavi edilebilirler. Yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır. Toplumda görülen influenza salgını sırasında profılaksi için tavsiye edilen doz günlük 75 mg’dır. Altı haftalık süre içerisinde ENFLUVİR’in güvenlilik ve etkinliği kanıtlanmıştır. İlaç kullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg ENFLUVİR süspansiyon alabilir.

- Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2-12 yaşındaki çocuklar):

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, profılaktik olarak 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül alabilirler.

> 1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen profılaktik oral ENFLUVİR dozları:

Vücut ağırlığı 10 gün boyunca tavsiye edilen profılaksi dozu

< 15 kg günde bir kez 30 mg

> 15 - 23 kg günde bir kez 45 mg

>23 -40 kg günde bir kez 60 mg

> 40 kg günde bir kez 75 mg

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen maruziyet sonrası profılaksi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen (günlük) oral profılaksi dozu günlük tedavi dozunun yarısı kadardır. Bu, influenzayı önlemek için tedavi dozunun yarısına eşdeğer profılaksi dozunun klinik olarak etkinliğini gösteren 1 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerdeki klinik verilere dayanmaktadır.

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin profılaksisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

Yaş	10 gün boyunca tavsiye edilen profılaksi dozu
3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde	günde bir kez 3 mg/kg
1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde	günde bir kez 2,5 mg/kg
* 1 aylıktan küçük bebeklerde	günde bir kez 2 mg/kg

*1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere ENFLUVİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Bu yaş baz alınarak verilen doz tavsiyeleri prematüre (postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir.

ENFLUVİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan ENFLUVİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral süspansiyon için kutunun içinde bir doz şırıngası bulunmaktadır. Doğru dozlama için, doz şırıngası kullanılarak doz verilmelidir

ENFLUVİR süspansiyonun hastaya verilmeden önce bir eczacı tarafından hazırlanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde iki kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Kreatinin klerensi 10-30 ml/dak olan hastalarda, dozun 5 gün süreyle, günde 1 kez 75 mg veya günde iki kez 30 mg süspansiyona düşürülmesi önerilmektedir.

Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve kreatinin klerensi <10 ml/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2 ve bölüm 4.4).

İnfluenza profılaksisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde bir kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Kreatinin klerensi 10-30 ml/dak olan ENFLUVİR alan hastalarda, dozun iki günde bir 75 mg’a veya alternatif olarak günde bir kez, 30 mg süspansiyona azaltılması önerilmektedir.
Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2 ve bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan çocuklarda herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profılaksisi için, hafif ve orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

1 yaşın altındaki çocuklarda, ENFLUVİR’in güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır (bkz.
bölüm 5.2). ENFLUVİR, sadece, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde kullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, ENFLUVİR 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profılaksisi için, yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ENFLUVİR ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nadir vakalarda bu olaylar kaza ile yaralanmalara yol açmıştır. ENFLUVİR’in bu olaylara katkısı bilinmemektedir. Nöropsikiyatrik olaylar ENFLUVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, özellikle çocuklar ve adolesanlar, anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmelidirler.

ENFLUVİR’in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalanmış hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profılaksisinin güvenliliği ve etkinliği kesin olarak kanıtlanmamıştır (bkz. bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan olguların tedavisinde oseltamivirin etkinliği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasında komplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş* <37 hafta) için bir doz tavsiyesi sağlayan veri hâlihazırda mevcut değildir.

*Son normal menstrüel siklusun ilk günü ile değerlendirme günü arasındaki zaman, gestasyonel yaş artı postnatal yaş.

ENFLUVİR influenza asısı verine kullanılmaz. ENFLUVİR’in, bireylerin yıllık influenza aşılaması için değerlendirilmesini etkilemesi beklenmez. İnfluenzaya karşı koruma ENFLUVİR verilinceye kadar sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenza virüsünün dolaştığını gösterdiği taktirde ENFLUVİR influenza tedavisinde ve önlenmesinde kullanılabilir.

İnfluenzanın tedavisi ve profılaksisi sırasında doz ayarlaması, kreatinin klerensi 10-30 ml/dak olan hastalar için önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 ml/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan çocuklarda herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir (bkz. bölüm4.2ve5.2).

Sorbitol: 30 g’lık bir şişe ENFLUVİR oral süspansiyon tozu 25.713 g sorbitol içerir.
Günde iki kez uygulanan ve herbiri 45 mg oseltamivir içeren dozlar toplam 2.6 g sorbitol içerir. Bu miktar, kalıtsal fruktoz intoleransı olan kişiler için önerilen maksimum günlük sorbitol limitinin üzerindedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmam al arı gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik ve farmakokinetik çalışmalardan edinilen bilgilere göre, oseltamivir fosfatla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülme olasılığı azdır.

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla, büyük oranda aktif metabolitine dönüştürülür. Esterazlar için yarışmayı da kapsayan ilaç etkileşmeleri, literatürde geniş olarak bildirilmemiştir. Oseltamivir ve aktif metabolitinin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması, ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir.

In vitro çalışmalar, oseltamivir fosfat veya aktif metabolitinin, mikrozomal P450 sitokrom enzimleri ve glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermiştir (bkz.
bölüm 5.2). Oral kontraseptiflerle etkileştiğine dair bulgu yoktur.

Sitokrom P450 izoformlarının non-spesifık inhibitörü olan ve bazik veya katyonik ilaçların renal tübüler sekresyonu için yarışan simetidinin, oseltamivir veya aktif metabolitinin plazma seviyelerine hiçbir etkisi yoktur.

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerüler fıltrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olası değildir. Böbrekte aktif tübüler sekresyonun azalmasından dolayı, probenesid ile birlikte kullanım sonucunda aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar. Ancak aktif metabolitin geniş güvenlilik sınırına bağlı olarak, probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olanlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Amoksisilin ile birlikte kullanım, anyonik sekresyon yolakları için yarışmanın zayıflığına bağlı olarak, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez.

Parasetamol ile birlikte kullanım, oseltamivirin, aktif metabolitinin veya parasetamolun plazma seviyelerini etkilemez.

Parasetamol, asetik salisilik asit, simetidin veya antiasitler (Magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar) ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veya majör metaboliti arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Faz III tedavi ve profılaksi klinik çalışmalarında ENFLUVİR, ACE-inhibitörleri (enalapril, kaptopril), tiazid diüretikleri (bendrofluazid), antibiyotikler (penisilin, sefalosporin, azitromisin, eritromisin, doksisiklin), H2-reseptör blokörleri (ranitidin, simetidin), beta blokörler (propranolol), ksantinler (teofılin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler (kodein), kortikosteroidler, iııhale bronkodilatörler ve analjezikler (aspirin, ibuprofen ve parasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarla uygulanmıştır ENFLUVİR’in bu bileşiklerle birlikte uygulanması sonucu advers olay profilinde veya sıklığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin, klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon) kullanan olgulara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır
Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelikkategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Oseltamivir kullanan gebe kadınlarda kontrollü çalışma yürütülmemiş olmasına rağmen, pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme raporlarından elde edilen sınırlı veriler mevcuttur. Bu veriler hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ile birlikte, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Mevcut güvenlilik verileri, sirkülasyondaki influenza virüs suşunun patojeni sitesi ve gebe kadının altta yatan durumu göz önünde tutularak, gebe kadınlarda ENFLUVİR kullanılabilir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda ENFLUVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivir’in sütle atıldığını göstermektedir Oseltamivir’in insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur. Bu sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir Ancak, sütte saptanan seviyeler çok düşüktür ve bu sebeple bebeğe terapötik dozun altında bir miktarı geçecektir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da ENFLUVİR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma ilişkin karar verilirken, sirkülasyondaki influenza viriis suşunun patojeni sitesi, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ENFLUVİR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

ENFLUVİR ’in güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için ENFLUVİR alan 2107 yetişkin ve 1032 pediyatrik hasta ile influenzanın profılaksisi için ENFLUVİR veya plasebo alan 2914 yetişkin ve 148 pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır.

Yetişkinlerde, en sık raporlanan advers etkiler tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, önleme çalışmalarında mide bulantısı ve baş ağrısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilk dozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 gün içinde çözülmüştür. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers etkiler klinik çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Fler bir sıklık grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda en sık görülen (oseltamivir grubunda >%1) advers ilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden gelenler

Sistem Organ Sınıfı	Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi
Sıklık kategorisi	Tedavi		Profılaksi
Advers Etki	Oseltamivir 75 mg b.i.d. n=1057	Plasebo n=1050	Oseltamivir 75 mg o.d. n=1480	Plasebo n=1434
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Bronşit	%4	%5	%1	%1
Akut bronşit	%1	%1	%0	<%1
Üst solunum yolu enfeksiyon! an	%0	%0	%8	%8
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Halüsinasyon3	<%1	%0	<%1	%0
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı	%2	%2	%20	%18
Yaygın: Uykusuzluk	%1	%İ	%1	%1
Yaygın olmayan: Konvülsiyona	<%1	%0	%0	%0
Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi	%1	%1	<%1	<%1
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Öksürük	%1	%1	%6	%6
Rinore	<%1	%0	%2	%1
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantıbc	%11	%7	%8	%4
Yaygın: Kusmac	%8	%3	%2	%1
Karın ağrısı	%2	%2	%2	%2
Diyare	%6	%8	%3	%3
Dispepsi	%1	%1	%2	%2

Sistem Organ Sınıfı	Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi
Sıklık kategorisi	Tedavi		Profılaksi
Advers Etki	Oseltamivir 75 mg b.i.d. n=1057	Plasebo n=1050	Oseltamivir 75 mg o d. n=1480	Plasebo n=1434
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Dermatit2	<%1	<%1	%\	%1
Döküntü3	<%1	<%1	<%1	<%1
Ürtiker3	<%1	<%1	<%1	<%1
Egzetna3	<%1	%0	<%1	<%1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Sersemlik	%2	%3	%2	%2
Yorgunluk	%1	%1	%8	%8
Ağrı	<%1	<%1	%4	%3

aBu olaylar pazarlama sonrası deneyim sırasında tanımlanmıştır. Aynı zamanda havuzlanmış klinik çalışmalarda yukarıda belirtilen tablodaki sıklıkta raporlanmıştır.
b Sadece mide bulantısı olan hastalar; mide bulantısı yanında kusma yaşayan hastalar dahil edilmemiştir.

cPlasebo ve oseltamivir grupları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Aşağıdaki tablo pediyatrik klinik çalışmalarda en sık raporlanan advers etkileri göstermektedir.

Çocuklarda en sık görülen (tedavi çalışmalarında oseltamivir grubunda >%1, önleme çalışmalarında oseltamivir grubunda >%10) advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı Sıklık kategorisi Advers etki	Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi
	Tedavi		Tedavi	Profılaksi2
	Oseltamivir 2 mg/kg bid n=515	Plasebo n=517	Oseltamivir 30-75 mg dozub n=158	Oseltamivir 30-75 mg dozub n=148
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	%2	%3	%0	%0
Yaygın:	%2	%3	%0	<%1
Pnömoni	%2	%2	%2	%0
Sinüzit	%9	%11	%1	%2
Bronşit
Otitis media	%1	%2	<%1	%0
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	%1	<%1	%0	%0
Lenfadenopati
Göz hastalıkları
Yaygın:
Konjunktivit

Sistem Organ Sınıfı		Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi
Sıklık kategorisi		Tedavi		Tedavi	Profılaksia
Advers etki	Oseltamivir 2 mg/kg bid n=515		Plasebo n=517	Oseltamivir 30-75 mg dozub n=158	Oseltamivir 30-75 mg dozu’5 n=148
Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Kulak rahatsızlığı0	%2		%1	%0	<%1
Timpanik membran hastalığı	%1		%1	%0	%0
Solunum, göğüs bozuldukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Öksürük	%1		%1	%3	%12
Nazal konjesyon	<%1		<%1	%2	%11
Astım (ağır astım dahil)	%4		%4	%0	%1
Burun kanaması	%3		%3	%1	<%1
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Kusma	%15		%9	%20	%8
Diyare	%10		%11	%3	<%1
Yaygın: Bulantı	%3		%4	%6	%4
Karın ağrısı	%5		%4	%2	%1
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Dermatit	%1		%2	<%1	%0

a Önleme çalışması plasebo kolu içermem ektedir; kontrolsüz bir çalışmadır. bBirim doz=ağırlığa dayalı dozlama (bkz. bölüm 4.2).
c Hastalar kulakta ağrı veya acı yaşamışlardır.

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıda seçilen ciddi advers etkiler üzerine ilave pazarlama sonrası deneyim verileri sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar dahil aşırı duyarlılık

reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Grip, halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçlan olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Bu olaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir, ancak açıkça ciddi hastalık görülmeksizin olabilir.

ENFLUVİR tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanmaya veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar, delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) pazarlama sonrası raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbire başlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir.
Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar ENFLUVİR kullanmayan grip hastalannda da raporlanmıştır.

Göz hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Göz bozukluklan.

Kardiyak hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Kardiyak aritmi.

Gastrointestinal hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Gastrointestinal kanamalar ve hemorajik kolit.

Hepato-bilier hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Grip benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepato-bilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Stevens-Johnson-Sendromu ve toksik epidermal nekroliz, eritem multiforme, anjiyonörotik ödem gibi ciddi deri reaksiyonlan.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon: Oseltamivir veya plasebo alan yaşlı hasta popülasyonunda güvenlilik, 65 yaş altı hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak ilgili fark bulunmamıştır.

Kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalarda: Yetişkinlerde ve kardiyak ve/veya solunum hastalıkları olan hastalardaki advers etki profili sağlıklı genç yetişkinlerdeki profil ile kalitatif olarak benzerdir.

Bir yaşından küçük çoçuklar: Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400’den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan elde edilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması hakkında mevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin bir yaşında ve bir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzer olduğu fikrini vermektedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar: Mevsimsel influenzanın profılaksisi için 12 hafta boyunca oseltamivir kullanan, 13 yaşında ve 13 yaşından büyük ve bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda görülen advers etkiler, daha önce ENFLUVİR klinik çalışmalannda gözlenenler ile tutarlıdır.

Doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ancak, akut doz aşımının beklenen belirtiler; kusma olmadan veya kusmanın eşlik ettiği bulantı ve sersemliktir. Hastalar doz aşımı durumunda tedaviye devam etmemelidir. Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviral ATC kodu: J05AH02

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatm) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerinin selektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salmımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini in vitro olarak bloke eder. Oseltamivir fosfat, influenza virüsü enfeksiyonunu ve replikasyonunu in vitro olarak inhibe eder. Oral olarak verilen oseltamivir, antiviral etkisindeki influenza enfeksiyonu hayvan modellerinde, influenza A ve B virüs replikasyonunu ve patoj enliğini in vivo olarak inhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkinliği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel çalışmalarla influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için

0.1 nM ile 1.3 nM arasındadır, influenza B için 2.6 nM’dir. İnfluenza B için yüksek IC50 değerleri (ortalama 8.5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Viral nöraminidazın azalan duyarlılığı

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza koruması açısından bağışıklık sistemi baskılanmamış olan hastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda ENFLUVİR kullanımı ile ilişkili ilaç direncine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda 12 haftalık profılaksi çalışmasında direnç gözl emi enmemi ştir.

Oseltamivire azalan duyarlılık veya artan direnç kazanan influenza virüslerinin ortaya çıkma riski Roche’un yürüttüğü klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Oseltamivire dirençli virüs taşıyan tüm hastalar virüsü normal olarak temizlemiş ve herhangi bir klinik kötüleşme yaşamamıştır.

Hasta popülasyonu	Dirençli mutasyonları olan hastalar (%)
	Fenotipleme*	Geno- ve Fenotipleme *
Yetişkin ve adolesanlar	4/1245 (%0.32)	5/1245 (%0.4)
Çocuklar (1-12 yaş)	19/464 (%4.1)	25/464 (%5.4)

* Tam genotipleme tüm çalışmalarda gerçekleştirilmemiştir.

Direnç oranı genç hasta gruplarında ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde daha yüksek olabilir. Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlar içermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir (H5N1 varyantlarındakiler dahil).

Doğal olarak ortaya çıkan influenza A/HİNİ virüs mutasyonları, in vitro olarak oseltamivire azalan duyarlılık ile ilişkilidir ve bildirilen verilere dayanılarak, oseltamivir kullanmamış hastalarda saptanmıştır. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel ve coğrafık olarak değişmektedir.

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Hem influenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren havuzlanmış tedavi çalışma popülasyonunda (ITT), primer etkinlik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarak düşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alman hastaların %67’sinde (aralık %46ile%74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların %64’ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların %62’si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ve 13 yasındaki ve 13 vasin üzerindeki adolesanlar:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığım bildirenler arasından, ateşleri > 37.8 °C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az bir sistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlik edenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin ve adolesanlann (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mg oseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak

4.2 güne (%95 GA (güven aralığı) 4.0 - 4.4 gün; p< 0.0001) düşürmüştür; plasebo gaıbunda bu rakam 5.2 gündür (%95 GA 4.9-5.5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12.7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %8.6’ya (116/1350) düşmüştür (p = 0.0012).

Yüksek risk popülasvonlarında influenzanın tedavisi:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan olgularda influenza hastalığının ortalama süresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansı antibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda % 19

(52/268) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %12’ye (29/250) düşmüştür (p = 0.0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı, plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda % 14 (16/118) olmuştur (p = 0.5976).

Çocuklarda influenzanın tedavisi:

Ateşi (> 37.8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan lilel2 yaşlarındaki (ortalama yaş 5.3) sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitif hastaların %67’si influenza A ve %33’ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisi belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamıştır ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboya nazaran yaklaşık 1.5 gün düşmüştür (%95 GA

0.6 - 2.2 gün; p < 0.0001). Oseltamivir, akut otitis media insidansım, plasebo grubunda görülen %26.5’tan (53/200), oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda %16’ya (29/183) düşürmüştür (p = 0.013).

İkinci çalışma, %53.6’sı influenza-pozitif olan, 6ile 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortalama hastalık süresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEVı (zorlu ekspiratuvar volüm), plasebo kolunda %4.7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10.8’e yükselmiştir (p = 0.0148).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:

Toplam olarak, influenza-pozitif popülasyonun %15’i influenza B ile enfekte olmuştur; çalışmalardaki oranlar %lile33 arasındadır. İnfluenza B ile enfekte olan olgularda ortalama hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan İnfluenza B ile enfekte olmuş 504 olgunun verileri toplanmıştır. Oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0.7 gün (%95 GA 0,1 - 1.6 gün; p = 0.022), öksürük, ateş (> 37.8 °C) ve nezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0.4 - 1.7 gün; p < 0.001).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkinliği evlerdeki maruziyet sonrası önleme çalışmasında ve iki mevsimsel önleme çalışmasında gösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkinlik parametresi laboratuvar tarafından doğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasını önlemek için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası önleme:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan kişilerde (%12.6 influenzaya karşı aşılanmış) yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 gün içinde, gü