1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EKİP İM 1 g IM/IV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir flakonda toz halde 1 g sefepime eşdeğerde sefepim hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

• 
  

  3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk steril toz

Sefepim tozun rengi beyaz ile açık sarı arasında olabilir, hazırlanan çözeltinin rengi ise renksiz ile amber rengi arasında olur.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    EKİPİM aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.

    • - Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları

    • - Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları

    • - Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

    • -  Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar

    • -  Jinekolojik enfeksiyonlar

    • -  Septisemi

    • - Febril nötropenide ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.

    • -  İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profilakside

    • -  Çocuklarda bakteriyel menenjit

    Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. EKİPİM ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçları beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçları belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göre düzenlenmelidir.

    EKİP İM gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/organizmaların belirlenmesinden önce monoterapi olarak uygulanabilir. Aerobik - anaerobik karışık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğer sefepime duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenene kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, EKİPİM’in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıp uygulanmayacağına karar verilir.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

      Yetişkinler ve 40 kg’ın Üzerindeki Çocuklar

      Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg’ın üzerinde olan çocuklarda EKİP İM doz uygulama şeması Tablo 1’de gösterilmiştir.

      TABLO 1. Normal Böbrek Fonksiyonları Olan Yetişkinler ve 40 kg’ın Üzerindeki Çocuklar (12 yaş ve üstü) için Önerilen Doz Şeması*

      Enfeksiyonun Ciddiyeti	Doz ve Uygulama Yolu	Doz Aralığı
      Hafif ve Orta Dereceli İdrar Yolu Enfeksiyonları	500 mg - 1 g IV veyaIM	12 saatte bir
      İdrar Yolu Enfeksiyonları Dışında Kalan Hafif ve Orta Dereceli Enfeksiyonlar	1 g IV veya IM	12 saatte bir
      Ciddi Enfeksiyonlar	2 g IV	12 saatte bir
      Çok Ciddi veya Hayatı Tehdit Eden Enfeksiyonlar	2 g IV	8 saatte bir

      *Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam eder.

      Cerrahi Profilaksi (Yetişkinler)

      İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen profilaksi dozu aşağıdaki gibidir:

      İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz EKİP İM 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır (bkz: Bölüm 6.6). EKİP İM infüzyonu biter bitmez 500 mg intravenöz tek doz metronidazol uygulanmalıdır. Metronidazol dozu kullanma talimatına göre hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Geçimsizlikten dolayı, EKİPİM ve metronidazol aynı kapta karıştırılmamalıdır (bkz: Bölüm 6.6); metronidazol infüzyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile yıkanması önerilir.

      Eğer ameliyat ilk profilaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir EKİPİM dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıdır.

      Çocuklar (1 ay ve daha büyük/Normal böbrek fonksiyonu)

      Önerilen normal dozlar:

      Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonları, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları < 40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50 mg/kg. Daha ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.

      Septisemi, bakteriyel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları < 40 kg olan hastalar için 7-10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/kg.

      2 aydan küçük bebeklerde sefepim kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg’lık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg’lık bir doz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1-2 aylık hastalara verilen 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara EKİPİM uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

      Vücut ağırlıkları 40 kg’ın üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için önerilen dozlar uygulanabilir (bkz; tablo 1). 12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olanlarda ise pediyatrik dozların uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz yetişkinler için önerilen maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). Pediyatrik hastalarda intramusküler uygulamaya dair sınırlı deneyim vardır.

      Uygulama şekli:

      EKİP İM intravenöz ya da intramusküler olarak uygulanabilir. Doz ve uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmaların duyarlılık dereceleri, enfeksiyonun şiddeti, hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

      Böbrek yetmezliği:

      Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonları normal olan hastalara uygulanan doz ile aynı olmalıdır.

      Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen idame dozu Tablo 2’de sunulmuştur.

      Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft ve Gault denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.

      Ağırlık (kg) x (140 - yaş)

      Erkeklerde: Kreatinin klerensi (mL/dak) = ----------------------------------

      72 x serum kreatinini (mg/dL)

      Kadınlarda: 0,85 x yukarıdaki değer

      TABLO 2. Böbrek Yetmezliği Olan Yetişkin Hastalarda İdame Doz Şeması*

      Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Önerilen İdame Dozu
      	Çok ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlar	Ciddi enfeksiyonlar	İdrar yolu enfeksiyonları dışında kalan hafif ve orta dereceli enfeksiyonlar	Hafif ve orta dereceli idrar yolu enfeksiyonları
      > 50	8 saatte bir 2 g	12 saatte bir 2 g	12 saatte bir 1 g	12 saatte bir 500 mg
      30 - 50	12 saatte bir 2 g	24 saatte bir 2 g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg
      11 - 29	24 saatte bir 2 g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg
      <10	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 250 mg	24 saatte bir 250 mg
      Hemodiyaliz*	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg
      *Farmakokinetik modelleme bu hastalar için azaltılmış dozlamanın gerekli olduğunu göstermektedir. Sefepim alan hemodiyaliz hastalarının dozlaması aşağıdaki şekilde olmalıdır: Sefepim tedavisinin ilk günü 1 g yükleme dozu ve bunu takiben febril nötropeni dışındaki tüm enfeksiyonlar için her gün 500 mg; febril nötropeni için ise her gün 1 g’dır. Diyaliz günlerinde, sefepim diyalizi takiben uygulanır. Sefepim mümkün olduğu kadar günün aynı saatinde uygulanmalıdır.

      Diyaliz Hastaları: Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyalizin başlangıcında vücutta bulunan sefepimin yaklaşık % 68’i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayakta peritoneal diyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonları normal olan hastalar için önerilen dozlarda uygulanabilir (örn. enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara ile 250 mg, 500 mg,

      • 1 g veya 2 g).

      Böbrek yetmezliği olan çocuklar: Pediyatrik hastalarda sefepim başlıca idrarla atıldığı için (bkz; bölüm 5.2), bu popülasyonlarda EKİP İM dozunun ayarlanması gerekir.

      • 2 ay - 12 yaş arası hastalarda 50 mg/kg’lık ve 1-2 aylık hastalarda 30 mg/kg’lık dozlar yetişkinlerdeki 2 g’lık doza eşdeğerdir. Yukarıdaki tabloda (Tablo 2) gösterildiği gibi, doz araları aynı şekilde uzatılmalı ya da doz azaltılmalıdır. Sadece serum kreatinin biliniyorsa, aşağıdaki metodlar kullanılarak kreatinin klerensi hesaplanabilir.

      Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m²) = 0,55 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl) Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m²) = 0,52 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl) - 3,6

      Karaciğer yetmezliği:

      Karaciğer yetmezliği durumunda doz ayarlaması gerekmez.

      Pediyatrik popülasyon:

      Ayrıntılı bilgi için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümünde çocuklar ile ilgili kısma bakınız.

      Geriyatrik popülasyon:

      Klinik çalışmalarda böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda sefepimin klinik etkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalardakinden farklı olmadığı kaydedilmiştir (bkz; bölüm 4.4).

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

        • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

          Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi < 50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için, EKİPİM dozu ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalarda normal dozlarda yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinden, bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame dozu, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına göre tesbit edilmelidir (bkz; bölüm 4.2.). İlaç kullanıma sunulduktan sonraki güvenlik araştırmasında, geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek fonksiyon bozukluğu kaydedilmiştir (bkz; bölüm 4.8). Bu vakaların pek çoğu böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozda sefepim alan hastalarda ortaya çıkmıştır. Genelde, nörotoksisite semptomları sefepim kesilmesinden ve/veya hemodiyalizden sonra ortadan kalkar ancak bazı vakalar fatal olmuştur.

          Sefepim dahil hemen hemen bütün antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare (CDAD) bildirilmiştir ve şiddetine göre hafif diyareden fatal kolitlere kadar sıralanabilir. Antibiyotik kullanımı takiben diyare görülen hastalarda bu teşhis (CDAD) göz önünde bulundurulmalıdır. Antibakteriyal ajan kullanımından iki ay sonrasına kadar Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare görüldüğü bildirilmiş olduğundan, bu süreç içerisinde bilinçli ilaç kullanımı gerekmektedir. Eğer Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyare teşhis edilir veya bu teşhisten şüphelenilirse; devam eden ve doğrudan Clostridium difficile ’ye karşı etkili olmayan antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir.

          Aminoglikozitler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sahip ilaçlar, EKİPİM ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

          Özellikle ilaçlara karşı alerjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer EKİPİM uygulanmasında alerjik bir reaksiyon görülürse ilaç derhal kesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları görülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir.

          Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, EKİP İM duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınması gerekir.

          Yaşlılarda Kullanımı: Klinik çalışmalarda, 6400’den daha fazla sefepim tedavisi gören yetişkin hastaların % 16’sı 75 yaş ve daha yaşlı iken % 35’i 65 yaş ve üzerindedir. Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda sefepimin klinik etkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalardakinden farklı olmadığı kaydedilmiştir. Daha genç hastalara kıyasla eliminasyon yarı ömründe biraz uzama ve böbrek klerensi değerlerinde düşme görülür. Böbrek fonksiyonu azalan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz; bölüm 4.2).

          Kreatinin klerensinin 60 ml/dakikanın altına indiği hastalarda sefepim dozu mutlaka azaltılmalıdır.

          Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklarından doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları gözlenmelidir (bkz; bölüm 4.4 ve 4.8 ve 5.2).

          Sefepimin normal dozları ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir (bkz; bölüm 4.4 ve 4.8).

          Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epilepticus bulguları (mental durum değişikliği, konfüzyon ve reaksiyon-cevap sürecinde uzama olması da dahil) veya nöbet görülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır.

          • 4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri

          EKİPİM çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer EKİPİM ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulanmalıdır.

          Aminoglikozit antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüksek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozitlerin EKİPİM ile birlikte uygulanması halinde böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksisite riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporinler ile furosemid gibi güçlü diüretiklerin birlikte uygulanması ile nefrotoksisite rapor edilmiştir.

          EKİPİM ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonları görülebilir.

          Glikoz-oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye:

            Gebelik Kategorisi: B

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozunun 1,6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yaklaşık mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar) veya tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozunun 0,3 katı) organogenez döneminde verilen sefepim teratojenik veya embriyosidal değildir.

            EKİP İM doğum kontrol haplarının etkinliğini azaltabilir ve gebeliğe neden olabilir.

            Gebelik dönemi

            Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

            Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

            Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

            Laktasyon dönemi

            Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

            Üreme yeteneği / Fertilite

            Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              Sefepim’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

              • 4.8. İstenmeyen etkiler

                Sefepim genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) Sefepim’e bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

                EKİP İM ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir:

                Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

                Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

                Bağışıklık sistemi hastalıkları

                Çok yaygın: Kızarıklık, döküntü, ürtiker

                Sinir sistemi hastalıkları

                Çok yaygın: Baş ağrısı

                Yaygın: Sersemlik, parestezi

                Vasküler hastalıklar

                Yaygın: Vazodilatasyon

                Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

                Yaygın: Dispne

                Gastrointestinal hastalıklar

                Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit dahil) Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

                Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

                Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem

                Yaygın: Genital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis % 0,05’den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.

                IV infüzyon yerinde flebit (% 2,9) ve enflamasyon (% 0,1) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların % 5,2’sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrı yaşayan hastaların % 2,6’sında Sefepim’in IM uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

                İlaç Kullanıma Sunulduktan Sonraki Deneyim

                Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen yan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nedeni ile bu yan etkilerin Sefepim’e bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.

                Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda sefepim alan hastalarda görülmüştür.

                Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anafilaktik şok dahil anafilaksi, geçici lökopeni, nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.

                Sefalosporin grubu antibiyotik kullanıldığında kaydedilen yan etkiler ve değişen laboratuvar bulguları şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiform, toksik epidermal nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar glukozu için hatalı pozitif test.

                Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

                Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen laboratuvar testi anormallikleri geçici olmuştur. % 1-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gelişen geçici laboratuvar test anormallikleri şunlardır: alanin aminotransferaz (%  3,6), aspartat

                aminotransferaz (% 2,5), alkalin fosfataz, total bilurubin, anemi, ezinofili, protrombin zamanında uzama, parsiyal tromboplastin zamanı (% 2,8) ve hemolizsiz pozitif Coombs testi (% 18,7). Hastaların % 0,5 ila 1’inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici artış, geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<% 0,5).

                Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

                Pediyatrik popülasyon

                Sefepim’in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

                Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

                • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                  Ciddi aşırı doz olgularında, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Peritonal diyaliz ise yaralı değildir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla doz aşımı oluşmuştur (bkz; bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Doz aşımı semptomları, ensefalopati, (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet ve nöromüsküler uyarılma şeklindedir.

                  • 
                    

                    5.1. Farmakodinamik özellikler

                    Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller

                    ATC kodu: J01DE01

                    Etki mekanizması:

                    Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisit etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

                    Mikrobiyoloji:

                    Aminoglikozitlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram - pozitif ve gram - negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afinitesi düşüktür. Gram negatif bakteri hücrelerine hızlı penetre olur.

                    Esherichia coli ve Enterobacter cloacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3’e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP 1a ve 1b izlemiştir. PBP 2’ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP 1a ve 1b’ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisit aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

                    Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisit konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisit olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlarının % 80’inden fazlası için < 2 olmuştur. Özellikle Pseudomonas aeruginosa izolatları ile aminoglikozitlerle in vitro sinerji kanıtlanmıştır.

                    Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

                    Gram-pozitif aeroblar:

                    Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

                    Staphylococcus epidermidis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) ve ayrıca S. hominis ve S. saprophyticus dahil diğer stafilokoklar,

                    Streptococcuspyogenes (A grubu streptokoklar),

                    Streptococcus agalactiae (B grubu streptokoklar)

                    Streptococcus pneumoniae (orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0,1-1 mg/ml arasında),

                    Diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları), S.

                    bovis (D grubu)

                    Viridans streptococci.

                    Not: Enterokokların birçok suşları, örneğin Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil birçok sefalosporinlere dirençlidir.

                    Gram-negatif aeroblar:

                    Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffi alttürleri),

                    Aeromonas hydrophila Capnocytophaga türleri,

                    C. diversus ve C. freundii dahil Citrobacter türleri,

                    Campylobacter jejuni,

                    E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakü dahil Enterobacter türleri.

                    Escherichia coli,

                    Gardnerella vaginalis,

                    Haemophilus ducreyi

                    Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

                    Haemophilus parainfluenzae,

                    Hafnia alvei,

                    K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae dahil Klebsiella türleri, Legionella türleri,

                    Morganella morganii,

                    Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

                    Neisseria gonorrhaeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

                    Neisseria meningitidis,

                    Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen) P. mirabilis, P. Vulgaris dahil Proteus türleri

                    P. rettgeri, P. stuartii dahil Providencia türleri,

                    P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri

                    Salmonella türleri,

                    S. marcescens, S. Liquefaciens dahil Serratia türleri,

                    Shigella türleri,

                    Yersinia enterocolitica.

                    Not: Sefepim Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)nın birçok suşlarına karşı etkisizdir.

                    Anaeroblar:

                    Bacteroides türleri,

                    Clostridium perfringens,

                    Fusobacterium türleri,

                    Mobiluncus türleri,

                    Peptostreptococcus türleri,

                    Veillonella türleri ve

                    Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen Prevotella melaninogenica ’ya karşı etkilidir.

                    Not: Sefepim Bacteroides fragilis ve Clostridium difficile’e karşı etkisizdir. Aminoglikozit antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.

                    • 5.2. Farmakokinetik özellikler

                      Genel özellikler

                      EKİPİM’in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

                      Yetişkinler

                      Emilim:

                      30 dakikalık tek IV infüzyonları ya da 500 mg, 1 g ve 2 g’lık IM enjeksiyonları takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3’te özetlenmiştir.

                      İM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

                      TABLO 3. Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/mL) (Sağlıklı yetişkin erkek vakalarda)

                      Sefepim dozu	0,5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
                      500 mgIV	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
                      1g IV	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
                      2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
                      500 mgIM	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
                      1g IM	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
                      2 g IM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

                      Dağılım:

                      Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4’de gösterilmiştir. Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 16,4’tür ve serumdaki

                      konsantrasyonundan bağımsızdır.

                      TABLO 4. Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcg/mL) ve

                      Dokularında (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

                      Doku ya da sıvı	Doz (IV)	Dozdan sonra ortalama örnek alma süresi (saat)	Ortalama konsantrasyon
                      İdrar	500 mg	0-4	292
                      	1 g	0-4	926
                      	2 g	0-4	3120
                      Safra	2 g	9,4	17,8

                      Peritoneal sıvı	2 g	4,4	18,3
                      Blister sıvısı	2 g	1,5	81,4
                      Bronş mukozası	2 g	4,8	24,1
                      Sputum	2 g		7,4
                      Prostat	2 g		31,5
                      Apandis	2 g	5,7	5,2
                      Safra kesesi	2 g	8,9	11,9

                      Biyotransformasyon:

                      Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilprolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %  85’i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek

                      konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun % 1’inden daha azı N- metilpirolidin, % 6,8’i N-oksit, % 2,5’i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

                      Eliminasyon:

                      Sefepimin ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g’dır. Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika’dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

                      Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

                      Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

                      Hastalardaki Karakteristik Özellikler

                      Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında IV infüzyon veya IM enjeksiyon ile 50 mg/kg’lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

                      Çocuklarda tek IV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun % 60,4’ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.

                      Çoklu IV dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.

                      İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbir farmakokinetik fark görülmemiştir.

                      IM enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mL’lik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlarına ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda IM enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6 mcg/mL olmuştur. IM enjeksiyondan sonra biyoyararlanım ortalama % 82 olmuştur.

                      Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları plazmadaki oranları ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5’te verilmiştir.

                      TABLO 5: İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF) Konsantrasyonları ve CSF/PL Oranları

                      Numune Zamanı (saat)		Plazma Konsantrasyonu (mcg/mL)	CSF Konsantrasyonu (mcg/mL)	Oran CSF/PL
                      0,5		67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
                      		44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,1 (0,04)
                      		23,9 (12,9)	3,6 (2)	0,17 (0,09)
                      		11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
                      		4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

                      *Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3,1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süre IV infüzyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

                      Geriyatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülere tek doz 1 g IV uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerens değeri daha düşüktür. Eğer böbrek fonksiyonları baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayarı yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

                      Karaciğer yetmezli ği: Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarında klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında EKİPİM dozajını değiştirmek gerekmez.

                      Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yarılanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

                      Diğer: Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

                      Klinik çalışmalar

                      Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma

                      ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır.

                      Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6’da verilmiştir.

                      TABLO 6: Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)

                      	Sefepim	Seftazidim
                      Toplam	164	153
                      Ortalama yaş (yıl)	56 (18-82 arası)	55 (16-84 arası)
                      Erkek	86 (% 52)	85 (% 56)
                      Kadın	78 (% 48)	68 (% 44)
                      Lösemi	65 (% 40)	52(%34)
                      Diğer hematolojik maligniteler	43 (% 26)	36 (% 24)
                      Tümör kitlesi	54 (% 33)	56 (% 37)
                      Ortalama MSN seyrek (hücre/pL)	20 (0-500 arası)	20 (0-500 arası)
                      Ortalama nötropeni süresi (gün)	6 (0-39 arası)	6 (0-32 arası)
                      Yerleştirilmiş venöz kateter	97 (% 59)	86 (% 56)
                      Profilaktik antibiyotik	62 (% 38)	64 (% 42)
                      Kemik iliği grefti	9 (% 5)	7 (% 5)
                      Başlangıçta SKB<90 mm Hg	7 (% 4)	2 (% 1)

                      MNS= mutlak nötrofil sayısı;

                      
                      

                      SKB = sistolik kan basıncı

                      Klinik yanıt oranları Tablo 7’de verilmiştir. Sefepim’in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim’e eşdeğer olduğu bulundu.

                      TABLO 7: Febril Nötropenili Hastaların Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranları

                      
                      

                      % Yanıt

                      Sonuç Ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftazidim (n=153)
                      İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
                      İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı
                      Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
                      İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	62	67
                      İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

                      Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

                      Cerrahi Profilaksi

                      Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g Sefepim uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g’lık tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metranidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insizyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranları, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da % 75 olmuştur (bkz; bölüm 4.2).

                      • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                        Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

                        Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır. In vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

                        6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                        6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                        L-arjinin

                        Enjeksiyonluk su.

                        • 6.2. Geçimsizlikler

                          EKİP İM çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer EKİPİM ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulanmalıdır.

                          EKİP İM’in ve başka ilaçların  intravenöz yol uygulandığı zaman aynı çözeltide

                          karıştırılmamaları önerilir.

                          • 6.3. Raf ömrü

                            36 ay;

                            Çözelti kullanılacağı zaman hazırlanır.

                            • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                              Toz halinde 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

                              Sulandırıldığında 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 7 gün stabilitesini korur.

                              • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                                1 Flakon + çözücü ampul (10 ml steril enjeksiyonluk su)

                                • 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                                  Çözeltilerin Hazırlanması ve Uygulama Şekli:

                                  EKİP İM toz, Tablo 8’de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalıdır.

                                  TABLO 8: EKİP İM Çözeltilerinin Hazırlanması

                                  	Sulandırılması İçin Eklenecek Miktar (ml)	Yaklaşık Elde Edilecek Hacim (ml)	Yaklaşık Sefepim Konsantrasyonu (mg/ml)
                                  İntravenöz 500 mg flakon 1 g flakon		5,6 11,3	100 100
                                  İntramusküler 500 mg flakon 1 g flakon	1,3 2,4	1,8 3,6	280 280

                                  İntravenöz Uygulama:

                                  IV uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.

                                  EKİPİM direk IV uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, % 5’lik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0,9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3 - 5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir IV çözelti infüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir. IV infüzyon için 500 mg ve 1 g’lık EKİPİM flakon, yukarıda gösterildiği şekilde, direkt İV uygulama için olduğu gibi hazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktarı uygun bir IV sıvının bulunduğu bir IV setine aktarılır. Elde edilen çözelti yaklaşık 30 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.

                                  İntramusküler uygulama

                                  EKİP İM, Tablo 8’de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, % 0,9 sodyum klorür, % 5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin IM enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin gluteus maximusun üst dış kadranı) uygulanır.