| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EDRONAX 4 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTAIİF BİLEŞİM Etkin madde:
Reboksetin metansülfonat 5.224 mg (4 mg Reboksetin baza eşdeğer)
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Tablet
Beyaz, yuvarlak, konveks, 8 mm çapında bir yüzünde kırılma çizgisi bulunan tablet. Çizginin sol tarafında P, sağ tarafında U harfleri, karşıt yüzünde 7671 kodu yer alır.
4.1. Terapötik endikasyonlar
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
: Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen terapötik doz, günde iki kez ağızdan alınan 4 mgdır (8 mg/gün).Tedaviye tam terapötik doz ile başlanabilir. 3-4 hafta sonra, yeterli klinik yanıt alınamaması durumunda bu doz günde 10 mga kadar artırılabilir. Günlük maksimum doz 12 mgı geçmemelidir. Minimum etkili doz henüz belirlenmemiştir.
Klinik etkinlik, tedaviye başladıktan 14 gün sonra görülür.
Uygulama şekli:
EDRONAX 4 mg tablet oral yoldan kullanılır. Aç ya da tok alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:
Böbrek ya da orta ile ağır şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu günde iki defa 2 mg olmalıdır; bu doz hasta toleransına bağlı olarak artırılabilir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Geriyatrik popülasyon:
4.3. Kontrendikasyonlar
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Klinik çalışmalarda nadiren de olsa epileptik nöbet vakaları görüldüğünden, daha önceden konvülsif hastalığı olduğu bilinen kişilere reboksetin, sıkı gözetim altında verilmeli ve hastada nöbet geliştiğinde kullanımı kesilmelidir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Klinik çalışmalarda diğer antidepresanlarla (trisiklikler, MAO inhibitörleri, SSRPlar ve lityum) reboksetinin birlikte kullanımı değerlendirilmemiştir.
Tüm antidepresanlarla olduğu gibi mani/hipomaniye geçişler olmuştur. Bipolar hastalarm yakın takip altına alınması önerilir.
Ciddi eşlik eden sistemik hastalıkları olan hastalarda reboksetinle ilgili klinik deneyim sınırlıdır. İdrar retansiyonuna dair mevcut kanıtı, prostat hipertrofısi, glokom ve kardiyak hastalık hikayesi olan hastalarda yakından gözlem uygulanmalıdır.
Önerilen maksimum dozun üzerindeki dozlarda, ortostatik hipotansiyon önerilen doz aralığındakine kıyasla daha sık görülmüştür. Reboksetin, kan basıncını düşürücü etkisi olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulandığında yakın takip önerilir.
Yaşlı hastalarm uzun süreli tedavisinde reboksetinle ilgili klinik deneyim şu anda sınırlıdır. Bu popülasyonda, 14. haftadan itibaren ortalama potasyum düzeylerinde düşüş görülmüştür; bu düşüşün boyutu 0.8 mmol/litreyi geçmemiş ve potasyum düzeyleri hiçbir zaman normal sınırların altına inmemiştir.
Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda kullanım:_____
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 25 yaşma kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse doktor tarafından yakinen izlenmesi gereklidir. ______
Klinik araştırmalarda, intiharla ilgili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanca tutum (çoğunlukla agresyon, zıtlaşma davranışı ve öfke), plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla antidepresanlarla tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yine de klinik ihtiyaç nedeniyle tedavi kararı alınırsa, intihar semptomlarının görülmesi açısından hasta dikkatle izlenmelidir. Ayrıca, çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma ve bilişsel - d avranışsal gelişime ilişkin uzun süreli güvenlilik verileri bulunmamaktadır.
Depresyon; intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilgili olaylar) açısından artan riskle ılişkilendirilmektedir. Anlamlı remisyon görülene kadar bu risk devam etmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha uzun süre boyunca bir iyileşme oluşamayacağı için, hastalar bu tür bir iyileşme görülene kadar yakından izlenmelidir. Genel klinik deneyim, intihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği yönündedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İn vitro metabolizma çalışmaları, reboksetinin esas olarak sitokrom P450nin izozimi olan CYP3A4 tarafından metabolize olduğunu göstermektedir; reboksetin CYP2D6 tarafından metabolize olmamaktadır. Bu nedenle, CYP3A4 ün aktivitesini azaltan ilaçların (ketokonazol, nefazodoıı, eritromisin ve fluvoksamin), reboksetinin plazma konsantrasyonlarını artıracağı beklenmektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, güçlü CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, reboksetin enantiomerlerinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık % 50 oranında artırdığı görülmüştür. Öte yandan reboksetinin fenobarbital ve karbamazepin gibi CYP3A4 indükleyici ilaçlar ile birlikte kullanımında düşük serum düzeyleri raporlanmıştır. Reboksetinin serum düzeylerini düşürebilecek diğer CYP3A4 indükleyici ilaçlar, bunlarla sınırlı olmamakla bereber fenitoin, rifampisin, ve St Johns Worttur. Reboksetinin dar terapötik marjı nedeniyle, eliminasyonun inhibisyonu en önemli konulardan biridir. Bu nedenle reboksetin, azol grubu antifungal ajanlar, eritromisin gibi makrolid antibiyotikler veya fluvoksamin gibi CYP3A4ü inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte verilmemelidir.
İn vitro çalışmalar, reboksetinin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1 gibi sitokrom P450 izoenzimlerinin aktivitelerini inhibe etmediğini göstermiştir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen bileşiklerde, farmakokinetik etkileşimler beklenmemektedir. Yüksek konsantrasyonlarda reboksetin CYP2D6yı inhibe eder, ancak bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin CYP3A4ü çok az inhibe ettiğini göstermiştir. In vivo çalışma sonuçları bu enzimler ile metabolize olan diğer ilaçlarla etkileşim ihtimali olmadığım ileri sürmektedir.
Reboksetin ile lorazepam arasında anlamlı hiç bir farmakokinetik etkileşim saptanmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanmaları sırasında, hafif - orta düzeyde uyku hali ve kalp atış hızında kısa süreli ortostatik hızlanma gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir in vivo çoklu doz çalışmasında, fluoksetin ve reboksetin arasında klinik önem taşıyan bir etkileşim gözlenmemiştir.
Reboksetinin sağlıklı kişilerde alkolün kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisini potansiyel ize etmediği düşünülmektedir
Etki mekanizmalarını temel alan potansiyel risk (tiramin benzeri etki) düşünüldüğünde, MAO inhibitörlerinin ve reboksetinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Reboksetinin diğer antidepresanlarla (trisiklikler, MAO inhibitörleri, S SRİlar ve lityum) birlikte kullanımı klinik çalışmalarla değerlendirilmemiştir.
Ergot türevleri ve reboksetinin eşzamanlı kullanımı, kan basıncında artışla sonuçlanabilir. Birlikte alman gıdalar reboksetinin absorbsiyon derecesini anlamlı derecede etkilemez.
Klinik çalışmalardan veriler mevcut olmamakla birlikte, potasyum kaybına neden olan diüretiklerin eşzamanlı kullanımı ile hipokalemi ihtimali dikkate alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Reboksetin için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonel / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3)
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Gebelik dönemi
Gebelik sırasında reboksetin kullanımı hakkında klinik araştırma verisi mevcut değildir. Ancak gebelikte kullanımla ilgili çok sınırlı sayıda pazarlama sonrası güvenlilik verileri, reboksetinin gebelik veya fetüs/yeni doğan bebeğin sağlığı üzerinde hiçbir advers etkisini göstermemektedir.
Gebelerde yeterli ve kontrollü çalışma bulunmadığından yarar/risk oranı değerlendirilerek kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Reboksetinin anne sütüne geçtiği bilinmektedir. Anne sütüne geçen etkin madde düzeyinin çok düşük olması beklenmektedir, ancak emzirilen bebek açısından riski olasılık dışı bırakmak için yeterli bilgi bulunmamaktadır. Potansiyel faydaların çocuğa yönelik riske göre ağır basması durumunda emzirme sırasında reboksetin kullanımı düşünülebilir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
4.8. İstenmeyen etkiler
Sekiz hafta veya daha kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda, reboksetin ile tedavi edilen hastalarm yaklaşık %80inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalann yaklaşık % 70inde advers etkiler bildirilmiştir. Advers etkilere bağlı olarak ilacı bırakma oranı reboksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla yaklaşık % 9 ve % 5dir.
Plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla reboksetin ile tedavi edilen hastalarda istatiksel olarak daha sık görülen advers etkiler şunlardır: ağız kuruluğu, kabızlık, uykusuzluk, terlemede artış, taşikardi, vertigo, idrar tutukluğu/retansiyonu ve impotans. İmpotans, esas olarak, günde 8 mgdan daha yüksek dozlar ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür.
Hayati belirtilerdeki tek değişim, ayağa kalkmaya bağlı olarak görülen taşikardi olmuştur. Erişkin hastalarda, reboksetin ile tedavi süresince, EKG kayıtlarında taşikardiden başka hiçbir kalıcı değişiklik görülmemiştir.
8 haftadan daha uzun süren çalışmalarda, reboksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %30unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann yaklaşık %25inde yeni advers etki rastlanmıştır. Sekiz haftadan daha uzun süreli çalışmaların advers etki profili ile,sekiz hafta veya daha kısa süreli çalışmaların profilleri arasında bir farklılık söz konusu değildir. İlaç kesildiğinde görülen advers etkiler nadirdir; bu durum reboksetin grubundaki hastaların %4ünde, plasebo grubundakilerin %1inde görülmüştür. Reboksetin ile tedavi edilen grupta daha sık olarak gözlenen tek yan etki kabızlık olmuştur.
Tedavinin kesilmesi sırasında görülen advers etkiler nadir olup, reboksetin ile tedavi edilen hastalann yaklaşık %4ünde ve plasebo ile tedavi edilenlerin %5inde görülmüştür.
Klinik çalışmalarda 2100den fazla hasta reboksetin almış olup bunların yaklaşık 250si en az 1 yıl boyunca reboksetin kullanmıştır.
Plaseboya göre reboksetinde en az iki kat daha fazla çalışmadan çekilmeye neden olan yaygın advers olaylar arasında uykusuzluk, baş dönmesi, ağız kuruluğu, bulantı, terleme, mesanenin tamamen boşalmaması hissi (yalnızca erkeklerde), idrar tutukluğu (yalnızca erkeklerde) ve baş ağrısı yer almaktadır.
Aşağıdaki bilgiler kısa süreli kontrollü çalışmalarla ilgilidir. Plaseboya göre reboksetinde en az iki kat daha fazla görülen çok yaygın veya yaygm advers olaylar aşağıda listelenmektedir.
Yan etkiler görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10). yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Sinir sistemi bozuklukları:
Çok yaygm: Uykusuzluk
Yaygın: Vertigo, akatizi, sersemlik, tat alma duyusunda bozukluk
Kardiyak bozukluklar:
Yaygm: Taşikardi, çarpıntı, vazodilatasyon, postural hipotansiyon
Göz bozuklukları:
Yaygın: Akomodasyon bozukluğu
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın: Ağız kuruluğu, kabızlık Yaygm: İştah eksikliği veya iştah kaybı
Deri ve deri altı doku bozuklukları:
Çok yaygın: Hiperhidroz
Böbrek ve idrar bozuklukları:
Yaygın: İdrar tutukluğu, mesanenin tam boşalmaması hissi, idrar yolu enfeksiyonu
Üreme sistemi ve meme bozuklukları:
Yaygm: Erektil disfonksiyon, boşalma sırasında ağrı, geç boşalma (yalnızca erkeklerde), testiküler rahatsızlık-çoğunlukla ağrı (yalnızca erkeklerde)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:
Yaygın: Ürperme
Ayrıca, ajitasyon, anksiyete, iritabilite, agresif davranış, halüsinasyon, ekstremitelerde soğukluk, bulantı, kusma, alerjik dermatit/döküntü, parestezi ve hipertansiyona dair spontan raporlar mevcuttur.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Uzun süreli tolere edilebilirlikle ilgili olarak, reboksetinle tedavi edilen 143 ve plasebo ile tedavi edilen 140 yetişkin hasta, uzun süreli plasebo kontrollü bir çalışmaya katılmıştır. Advers olaylar reboksetinle tedavi edilen hastaların %28inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarm %23ünde uzun süreli tedavi ile yeni ortaya çıkmış ve sırasıyla vakaların %4*ü ve %rinde çalışmadan çekilmeye neden olmuştur. Reboksetin ve plasebo ile her bir advers olayın gelişme riski benzer niteliktedir. Uzun süreli çalışmalarda, kısa süreli tedavide görülmeyen ayrı olaylar gözlenmemiştir.
6
Depresyonlu hastalarla yapılan kısa süreli kontrollü çalışmalarda, tedaviyle ortaya çıkan semptomların sıklığı açısından cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar kaydedilmemiştir; buna istisna olarak reboksetinle tedavi edilen kadın hastalara kıyasla (%7 [59/847]) reboksetinle tedavi edilen erkek hastalarm daha yüksek bir yüzdesinde (%31.4 [143/456]) ürolojik olaylar (örneğin mesanenin tamamen boşalmaması hissi, idrar tutukluğu ve idrar sıklığı) rapor edilmiştir. Buna karşın, ürolojik olayların sıklığı, plasebo ile tedavi edilen erkek (%5 [15/302]) ve kadın (%8.4 [37/440]) hastalar arasında benzerlik göstermiştir.
Yaşlı popülasyonda, ayrı olayların yanı sıra toplam advers olayların sıklığı yukarıda rapor edilenden daha yüksek olmamıştır.
Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, tedavinin ani olarak kesilmesiyle ilgili yeni bildirilen belirtiler ve semptomlar nadir olarak ve plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla (%6) reboksetinle tedavi edilen hastalarda (%4) daha az sıklıkla görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimde, baş ağrısı, baş dönmesi, sinirlilik ve bulantıyı içeren tedaviden çekilme semptomlarına dair birkaç spontan rapor alınmış, ancak bu raporlarda reboksetinle tedavinin kesilmesine dair tutarlı bir olay modeli belirgin olmamıştır.
Kalp atış hızının EKG ile değerlendirildiği kısa süreli depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla reboksetin, kalp atış hızında dakikada 6 ila 12 atımlık ortalama artışlarla ilişkilendirilmiştir.
Depresyonla ilgili tüm kısa süreli kontrollü çalışmalarda, nabızdaki (dakika başına kalp atımı) ortalama değişiklik reboksetinle tedavi edilen hastalar için ayakta durma, oturma ve sırtüstü yatış pozisyonlarında sırasıyla 3, 6.4 ve 2.9 olurken, plasebo ile tedavi edilen hastalar için ilgili pozisyonlarda 0, 0 ve -0.5 olmuştur. Yine aynı çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalann % 0.1ine kıyasla reboksetinle tedavi edilen hastaların % 0.8i taşikardi nedeniyle ilacı kesmiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
Reboksetin için aşağıdaki pazarlama sonrası olaylar rapor edilmiştir:
Metabolizma ve beslenme bozukluklan
Bilinmiyor: Hiponatremi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: Ajitasyon, anksiyete Bilinmiyor: Halüsinasyonlar
Sinir sistemi bozuklukları:
Yaygm: Parestezi
Vasküler bozukluklar:
Yaygm: Hipertansiyon
Bilinmiyor: Periferik soğukluk , Raynaud fenomeni
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın: Bulantı Yaygm: kusma
Üreme sistemi ve meme bozuklukları:
Bilinmiyor: Testiküler ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hayvanlarda yürütülen akut toksisite çalışmaları, farmakolojik olarak aktif dozlar bakımından geniş bir güvenlilik marjı ile çok düşük bir toksisite ortaya koymaktadır. Klinik belirtiler ve ölüm nedeni MSS stimülasyonu ile ilişkilendirilmiştir (çoğunlukla konvülsif semptomlar).
Bazı vakalar için, klinik çalışmalar boyunca, birkaç günden birkaç haftaya varan zaman dilimi içinde, hastalara, tavsiye edilen dozlardan daha yüksek dozlar (12-20 mg/gün) verilmiştir. Yeni bildirilen şikayetler; postural hipotansiyon, anksiyete ve hipertansiyon olmuştur. Yaşlılar aşırı doza karşı özellikle hassas olabilir.
Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, tek başına veya diğer farmakolojik ajanlarla kombinasyon halinde reboksetin aşırı dozuna dair 5 rapor mevcuttur. Alınan reboksetin miktarı, 1 hastada tek ajan olarak 52 mg ve başka bir hastada diğer ajanlarla kombinasyon halinde 20 mg olmuştur. Geri kalan 3 hasta bilinmeyen miktarda reboksetin yutmuştur. 5 hastanın beşi de tam olarak iyileşmiştir. Tek başına reboksetinle aşırı dozun ardından EKG anormalliği, koma veya konvülsiyon rapor edilmemiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, tek başına reboksetin alan hastalarda doz aşımına dair birkaç rapor alınmıştır; bunlann hiçbirinin ölümcül olduğu kanıtlanmamıştır. 240 mga kadar reboksetin alan hastalarda ölümcül olmayan aşırı dozlar rapor edilmiştir. Amitriptilinle kombinasyon halinde reboksetin alan (dozlar bilinmiyor) bir hastada ölümcül aşırı doz rapor edilmiştir.
Doz aşımı durumunda, kardiyak fonksiyon ve tüm hayali bulgular izlenmelidir. Genel semptomatik destekleyici ve/veya emetik önlemler gerekli olabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX18
Reboksetin, noradrenalinin son derece selektif ve güçlü bir geri alım inhibitörüdür. 5-HT geri alımı üzerinde yalnızca zayıf bir etkisi olup, dopaminin geri alimim etkilememektedir.
Noradrenalin geri aliminin inhibisyonu sonucunda sinaptik aralıkta noradrenalin düzeyinin artması ve noradrenerjik iletinin modifikasyonu bilinen antidepresan ilaçların en önemli etki mekanizmaları arasında yer almaktadır.
İn vitro çalışmalar, reboksetinin adrenerjik (aı, a2, p ) ve muskarinik reseptörlere anlamlı derecede afınitesinin olmadığını göstermiştir. Diğer antidepresan ilaçlann (TCAlar gibi), bu tür reseptörlere bağlanmaları nedeniyle kardiyovasküler, antikolinerjik ve sedatif yan etkilerinin ortaya çıktığı açıklanmıştır. Reboksetin, aı veya 0C2 adrenoseptörleri için in vitro bağlanma afınitesine sahip değildir ancak in vivo yüksek dozlarda a-adrenoseptörleri ile fonksiyonel bir etkileşim göz ardı edilemez.
Reboksetin, terapötik dozlarda, histamin ve dopamin reseptörlerine önemli derecede bağlanmamaktadır.
Sağlıklı gönüllülerde, reboksetinin 1 ve 3 mglık tek dozlarının verilmesini takiben, doza bağlı EEG modifikasyonları (fronto-santral derivasyonlarda teta ve hızlı beta dalgalarında azalma) ve performansta iyileşme ile karakterize (peg-board testi) Santral Sinir Sistemi (SSS) belirtileri görülmüştür.
5000in üzerinde hastanın dahil edildiği; reboksetin, plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarının ele alındığı tedavi yanıtının en son vizite Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği skorlarındaki %50 azalma olarak tanımlandığı bir meta analiz yapılmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında reboksetin ile istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek bir cevap gözlenmiştir, (%51.2ye karşı % 43.6)
Reboksetine verilen yanıt, aradaki fark anlamlı olmamasına rağmen, diğer aktif antidepresanlara (imipramin, fluoksetin, paroksetin, sitalopram, dothiepin, venlafaksin) yanıt kadar yüksek değildir, (%59.7ye karşı %62.3)
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Sağlıklı gönüllülere oral olarak 4 mglık tek doz reboksetinin verilmesinin ardından 2 saat içerisinde yaklaşık 130 mg/mllik doruk düzeylere ulaşılmıştır. Eldeki veriler mutlak biyoyararlammın en az %60 olduğunu göstermektedir. Reboksetinin plazma düzeyleri yaklaşık 13 saatlik bir yarılanma ömrü ile monoeksponensiyel olarak azalmaktadır. Beş gün içinde sabit durum koşulları gözlenmiştir.
Dağılım:
Reboksetinin tüm vücut sıvılarına dağıldığı düşünülmektedir. Reboksetin, ilaç konsantrasyonuyla önemli derecede ilişkili olmaksızın insan plazma proteinlerine (albumine kıyasla aı -asit glikoproteinine belirgin derecede daha yüksek afıniteyle) gençlerde %97 ve yaşlılarda % 92 oranında bağlanmaktadır.
Bivotransformasyon:
Reboksetin oral yoldan alındıktan sonra sitokrom P450 3A(CYP 3A4) aracılığıyla büyük oranda metabolize olur. İlaç, başlıca etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının o-dealkilasyonu ve oksidasyonu ile metabolize olur. İn vitro çalışmalar, reboksetinin metabol izasyonundan, sitokrom P450nin izozimi olan CYP3A4ün başlıca sorumlu olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin sitokrom P450nin izozimleri olan CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2Elin üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Yüksek konsantrasyonlarda reboksetin CYP2D6yı inhibe etmektedir ancak bu durumun klinik yönden önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin çok zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermektedir. Reboksetin, düşük bağlanma afiniteleri olan CYP2D6 ve CYP3A4ü inhibe etmekle birlikte, bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların in vivo klirensinde hiçbir etki göstermemiştir. Reboksetin, CYP3A4ün potent inhibitörleri ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
Eliminasyon:
Dozun yaklaşık %78i idrar ile atılır. Sistemik dolaşımda değişmemiş ilaç baskın olmakla birlikte (EAA açısından, total radyoaktivitenin %70i), dozun yalnızca %10u idrarda değişmemiş ilaç olarak atılır. Bu bulgular, reboksetinin genel eliminasyonunun biyotransformasyon ile gerçekleştiğini ve metabolit atılımının bu metabolitlerin oluşumu ile sınırlandığını göstermektedir. Tanımlanan başlıca metabolik yolaklar 2-0-dealkilasyon, etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının oksidasyonunun ardından kısmi veya tam glukuro veya sülfo konjügasyondur.
İlaç rasemik karışım olarak mevcuttur (deneysel modellerde aktif olan her iki enantiyomer bulunmakta; enantiyomerler arasında ne kiral inversiyon ne de farmakokinetik etkileşim görülmüştür): kiral inversiyon veya enantiyomerler arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Daha güçlü olan SS enantiyomerin, eşdeğer enantiyomerine kıyasla plazma düzeyleri yaklaşık iki kat daha düşük ve idrar atılımı iki kat daha yüksektir. Bu iki enantiyomerin terminal yarılanma ömürleri arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
Klinik olarak tavsiye edilen doz aralıklarında farmakokinetiği doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Reboksetin in vitro bakteriyel veya memeli hücrelerinde gen mutasyonlarını indüklememiştir, ancak in vitro insan lenfositlerinde kromozomal aberasyonları indüklemiştir. Reboksetin in vitro maya hücrelerinde veya sıçan hepatositlerinde DNA hasanna neden olmamıştır. Reboksetin in vivo fare mikronükleus testinde kromozomal hasara yol açmamış, fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında tümör insidansını artırmamıştır.
Toksisite çalışmalarında yalnızca sıçanlarda hemosideroz rapor edilmiştir.
Hayvanlarda yapılan çalışmalar, teratojenik etki veya genel üreme performansı üzerinde herhangi bir etki ortaya koymamıştır. İnsanlar için terapötik aralıkta plazma konsantrasyonlarım sağlayan dozlar, sıçanların yavrularında büyüme ve gelişme bozukluğu ve uzun süreli davranışsal değişiklikleri indüklemiştir.
Sıçanlarda reboksetin süte geçmektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Krospovidon (PVP-çarpraz bağlı)
6.2. Geçimsizlikler
Mevcut değil.
6.3. Raf ömrü
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Aluminyum/PVDC ve PVC/PVDC opak blisterde ambalajlanır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.