1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COSIMPREL 5 mg/10 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Bisoprolol fumarat: 5 mg (4,24 mg bisoprolole eşdeğer)

Perindopril arjinin: 10 mg (6,790 mg perindoprile eşdeğer)

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

9,8 mm uzunluğunda ve 5,4 mm genişliğinde, bir yüzüne diğer yüzünde ’5/10’ baskılı pembe bej, oblong, çift katmanlı çentikli film kaplı tablet.

COSIMPREL 5 mg / 10 mg çentikli tablet, 2 eşit doza bölünebilir.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyonda olduğu gibi eş zamanlı olarak aynı doz seviyesinde verilen bisoprolol ve perindopril ile yeterince kontrol edilen yetişkin hastalarda hipertansiyon ve/veya stabil koroner arter hastalığının tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Olağan pozoloji günde bir kez bir tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Bisoprolol 2,5 mg ve perindopril 5 mg ile stabilize olan hastalar için: günde bir kere bir yarım 5 mg/10 mg tablet.

Pozolojinin değiştirilmesi gerekirse, bireysel bileşenler için titrasyon yapılmalıdır, (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

COSIMPREL tablet günde bir kere sabah öğünden önce tek doz olarak alınmalıdır.

ı

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması Tablo l’de gösterildiği gibi kreatinin klirensine bağlı olarak yapılmalıdır (Bölüm 4.4 ve 5.2’ye bakınız).

Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması

Kreatinin klerensi (ml/dak)	Önerilen günlük doz
CİCR > 60	Bir yarım tablet COSIMPREL 5mg/10 mg
CIcr < 60	Uygun değildir. Ayrı ayrı bileşenler ile bağımsız doz titrasyonu önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. (Bölüm 4.4 ve 5.2’ye bakınız).

Yaşlı hastalar:

COSIMPREL renal fonksiyonlara göre verilmelidir.

Pediatrik popülasyon:

COSIMPREL’in çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri bulunmamaktadır. Bu yüzden, çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

-    Etkin maddelere veya bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelere veya başka herhangi bir anjiyötensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüne karşı aşırı duyarlılık

Akut kalp yetmezliği veya intravenöz inotropik tedavi gerektiren dekompanse kalp yetmezliği ataklan sırasında

-    Kardiyojenik şok

İkinci veya üçüncü derece AV blok (pacemaker/kalp pili olmaksızın)

-    Hasta sinüs sendromu Sinoatriyal blok Semptomatik bradikardi Semptomatik hipotansiyon

Şiddetli bronşiyal astım veya şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı

Şiddetli oklüzif periferik arter hastalıklan veya Raynaud sendromunun şiddetli formlan

Tedavi edilmemiş feokromositoma (Bölüm 4.4’e bakınız).

-    Metabolik asidoz

Önceki ADE inhibitör tedavisiyle ilişkili anjiyoödem öyküsü (bkz. Bölüm 4.4),

-    Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem,

Bu belge    atarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edıleMır. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. "Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyQ3NRSHY3Q3NRZmxXYnUyRG83

COSIMPREL ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

Sakubitril/valsartan ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5),

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (bkz. Bölüm 4.5),

Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu (bkz.Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Her bileşenle ilgili tüm kullanım uyarıları ve önlemleri COSIMPREL’e uygulanabilmektedir.

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilmektedir. Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülebilmektedir ve volüm kaybı olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır, ör., diüretik tedavi, diyet tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma ile ya da renine-bağımlı şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda (Bölüm 4.5 ve 4.8’e bakınız). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda böbrek yetmezliği ile ilişkili olan veya olmayan semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın yüksek dozlarda kıvrımdüretiklerin kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği sebebiyle daha şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma ihtimali daha yüksektir. Semptomatik hipotansiyon riski artmış hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakından izlenmelidir. Benzer önlemler, kan basıncındaki aşırı düşüşün miyokart infarktüsü veya serebrovasküler olaya neden olabileceği iskemik kalp hastalığı veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda da geçerlidir.

Hipotansiyon gerçekleşirse, hasta sırtüstü pozisyona getirilmelidir ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, doz artırımı için bir kontrendikasyon teşkil etmez; doz artırımı genellikle hacim genişlemesinden sonra artan kan basıncını takiben zorlanmadan yapılabilir.

Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezlikli bazı hastalarda, perindopril ile sistemik kan basıncı daha da düşebilmektedir. Bu beklenen bir etkidir ve tedavi kesilmesi için bir neden değildir. Hipotansiyon semptomatik hale gelirse, bağımsız bileşenler kullanılarak, doz azaltılması veya tedavinin aşamalı kesilmesi gerekli olabilmektedir.

Hipersensitivite / Anjiyoödem:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda nadir olarak yüz, ekstremite, dudak, mukoz membranlar, dil, glottis ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir (Bölüm 4.8’e bakınız). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda, bireysel bileşenleri kullanılarak, COSIMPREL kademeli olarak kesilmeli, uygun takibe başlanmalı ve semptomlar tamamen düzelene kadar devam edilmelidir. Şişmenin yüz ve dudaklar ile sınırlı olduğu durumlarda ödem genellikle tedavisiz düzelmektedir, ancak antihistaminiklerin kullanılması belirtilerin giderilmesinde yararlı olur.

Larinks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilmektedir. Solunum yolu tıkanıklığına neden olabilecek dil, glottis veya larinks tutulumunun olduğu yerde, acil tedavi derhal uygulanmalıdır. Bu tedaviler, adrenalin verilmesi ve/veya solunum yolu açıklığının sağlanmasını içerebilmektedir. Semptomlar tamamen ve devamlı olarak düzelinceye kadar hasta yakın tıbbi gözetim altında olmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörü alımına bağlı anjiyoödem riski artar (Bölüm 4.3’e bakınız).

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısı ile başvurmaktadırlar (bulantı, kusma ile veya olmadan); bazı olgularda önceden yüz anjiyoödemi yoktur ve C-l esteraz düzeyleri normaldir. Anjiyoödem tanısı abdominal BT görüntüleme ya da ultrason dahil olmak üzere çeşitli işlemlerle veya cerrahide konulmaktadır ve belirtiler ADE inhibitörü kesilince düzelmektedir. ADE inhibitörü kullanan hastalar karın ağrısı ile başvurduğunda ayırıcı tanıda intestinal anjiyoödem yer almalıdır.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz aliminin üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan’ın son doz aliminin üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer NEP inhibitörleri (örneğin rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması anjiyoödem riskini artırabilir. (Bkz.Bölüm 4.5). Bundan dolayı, perindopril kullanan hastalarda NEP inhibitörleriyle tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesi yapılması gerekmektedir.

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte kullanım: mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz.Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Nadiren ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölümle sonuçlanan bir sendrom ile ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizması anlaşılmamıştır. ADE inhibitörü kullanırken sarılık gelişen ve karaciğer enzimlerinde belirgin bir yükseklik olan hastalarda, ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve uygun tıbbi takibe alınmalıdır (Bölüm 4.8’e bakınız).

Irk:

ADE inhibitörleri, siyah olmayan hastalara göre siyah hastalarda daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi, siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle, perindopril kan basıncını düşürmede siyah olmayanlara göre siyah olanlarda daha az etkili olabilmektedir.

Öksürük:

ADE inhibitörlerinin kullanılmasıyla öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük nonprodüktif, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra düzelmektedir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarak düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Perindopril de dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyumunda yükseklik gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum-tutucu diüretikler (ör., spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamesinin eşzamanlı kullanımı veya serum potasyumu artırma özelliği olan diğer ilaçların (örneğin heparin, trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol) kullanımıdır. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin veya potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanılması serum potasyumunda önemli bir artışa neden olabilmektedir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmilere sebep olabilmektedir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı uygun görüldüğü takdirde, ilaçlar dikkatli kullanılmalı ve serum potasyumu sıklıkla izlenmelidir (Bölüm 4.5’e bakınız).

Lityumla kombinasyon:

Lityum ve perindoprilin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5’e bakınız).

Potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyon:

Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5’e bakınız).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin ikili blokajı (RAAS):

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum antagonistleriyle, Sınıf I antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombinasyon:

Verapamil veya diltiazem türü kalsiyum antagonistleri ile sınıfl antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla bisoprolol kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5’e bakınız).

Tedavinin kesilmesi:

Özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda bir beta-blokör ile tedavinin ani olarak kesilmesinden kaçınılmalıdır; çünkü bu kalp durumunun geçici kötüleşmesine yol açabilmektedir. Gerekirse aynı zamanda replasman tedavisine başlanırken, ideal olarak iki haftalık bir süre içinde bağımsız bileşenler kullanılarak pozoloji aşamalı olarak azaltılmalıdır.

Bradikardi:

Tedavi esnasında, istirahat kalp hızı dakikada 50-55 atım altına düşerse ve hasta bradikardiye ilişkin belirtiler yaşarsa, bisoprololün uygun dozu ile bağımsız bileşenleri kullanılarak, COSIMPREL dozu aşağıya doğru titre edilmelidir.

Birinci derece AV blok:

Olumsuz dromotropik etkileri göz önüne alındığında, beta-blokörler birinci derece AV blok olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi, aort darlığı veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyonu ve mitral kapak darlığı olan hastalara perindopril dikkatle verilmelidir.

Prinzmetal anjina:

Beta-blokörler, prinzmetal anjinası olan hastalarda anjina ataklarının süresini ve sayısını artırabilmektedir. Beta-1 adrenerjik reseptörlerinin selektif blokörlerinin kullanımı hafif vakalarda ve sadece vazodilatörler ile kombinasyon halinde olasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezlik durumunda COSIMPREL’in günlük dozu kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Bu hastalar için, potasyum ve kreatininin rutin izlenmesi, normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır (Bölüm 4.8’e bakınız).

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanması sonrası oluşan hipotansiyon renal fonksiyonların daha da bozulmasına yol açabilmektedir. Bu durumda genellikle geri dönüşümlü akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan bazı hastalarda, kan üre ve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilen artış görülmüştür. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemeldir. Renovasküler hipertansiyon da varsa şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Bu hastalarda, tedavi düşük dozlarda ve yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve dikkatli doz titrasyonu yapılmalıdır. Diüretik tedavisi yukarıdakine katkısı bulunan bir faktör olabileceğinden, kesilmeli ve böbrek fonksiyonu tedavinin ilk haftalarında izlenmelidir. Önceden belirgin vasküler böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle perindopril bir diüretik ile eş zamanlı verildiği zaman kan üresinde ve serum kreatininde artışlar olmuştur ancak bunlar minör ve geçicidir. Bunun önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır. Diüretik ve/veya perindoprilin dozunun azaltılması ve/veya kesilmesi gerekebilir.

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş hastalarda perindopril arjinin kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek akış membranlar ile diyaliz edilen ve eşzamanlı olarak ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, farklı tipte diyaliz membranı veya farklı sınıftan antihipertansif ajan kullanılması düşünülmelidir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafılaktoid reaksiyonlar:

Nadiren dekstran sülfat ile LDL aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalar hayatı tehdit edici anaflaktik reaksiyon yaşamıştır. Bu reaksiyonlardan her aferez öncesi geçici olarak ADE tedavisi kesilerek kaçınılmıştır.

Desensitizasyon sırasında anafılaktik reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örneğin hymenoptera zehri) sırasında ADE inhibitörü alan hastalar anaflaktoid reaksiyon yaşamıştır. Aynı hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinden bu reaksiyonlar engellenmiştir, ancak kazara yeniden verilince tekrar ortaya çıkmışlardır.

Diğer beta-blokörler gibi, bisoprolol hem alerjenlere karşı duyarlılığı ve hem de anaflaktik reaksiyonların şiddetini arttırabilmektedir. Epinefrin tedavisinin her zaman beklenen terapötik etkisi elde edilmemektedir.

Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ve diğer komplikasyon faktörleri olmayan hastalarda nötropeni nadiren oluşmaktadır. Kollajen vasküler hastalığı olan, immunosupresan, allopurinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon faktörlerinin bir arada

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyQ3NRSHY3Q3NRZmxXYnUyRG83

bulunduğu hastalarda, özellikle önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında, yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyen birkaç vakada ağır enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu tip hastalarda perindopril kullanılacaksa beyaz kan hücre sayımının periyodik izlenmesi önerilmektedir ve hastalar herhangi bir enfeksiyon belirtisi (örneğin boğaz ağrısı, ateş) olursa bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Bronkospazm (bronşiyal astım, obstrüktif solunum yolu hastalıkları):

Semptomlara neden olabilen bronşiyal astım veya diğer kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında bronkodilatatör tedavi eşzamanlı olarak verilmelidir. Ara sıra, astımlı hastalarda beta-blokör kullanıldığında solunum yolu direncinde artış meydana gelebilmektedir, bu nedenle beta-2 stimülanların dozunun arttırılması gerekebilmektedir.

Diyabetik hastalar:

Kan şekeri değerlerinde büyük dalgalanmalar olan diabetes mellitus hastalarında COSIMPREL kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hipoglisemi belirtileri beta-blokör ile maskelenebilir.

Uzun süreli açlık:

Uzun süreli açlık veya oruç durumlarında hastaların dikkatli olması önerilmektedir.

Oklüzif periferik arter hastalığı:

Özellikle tedaviye başlarken beta-blokörlerle semptomlar şiddetlenebilmektedir.

Anestezi:

Genel anestezi uygulanan hastalarda, beta-blokaj indüksiyon ve entübasyon sırasında ve post-operatif dönemde aritmi ve miyokard iskemi insidansını azaltmaktadır. Günümüzde beta-blokaj sağlanmasının operasyon sonrasında da devam etmesi önerilmektedir. Diğer ilaçlar ile bradiaritmi, reflex taşikardinin hafiflemesi ve kan kaybına karşı gelişen reflex taşikardi yeteneğinde azalmaya yol açabilecek etkileşim potansiyeli nedeniyle anestezi uzmanı beta blokajdan haberdar olmalıdır. Beta-blokör tedavisinin cerrahi öncesi bırakılmasının gerekli olduğu düşünülüyorsa, bu anesteziden yaklaşık 48 saat önce tamamlanacak şekilde aşamalı olarak yapılmalıdır. Hipotansiyona neden olan ajanlar ile anestezi sırasında veya büyük bir ameliyat geçiren hastalarda, perindopril kompansatuvar (telafi edici) renin salımmına sekonder anjiotensin II oluşumunu engelleyebilmektedir. Cerrahiden bir gün önce tedavi kesilmelidir. Hipotansiyon oluşursa ve bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülürse, bu hacim genişlemesi ile düzeltilebilir.

Psöriazis (Sedef hastalığı):

Sedef hastalığı olan ya da sedef öyküsü olan hastalara, yalnızca risklerine karşı yararları dikkatle dengelendikten sonra beta-blokör verilmelidir.

Feokromasitoma:

Bilinen veya feokromastoması olduğundan şüphelenilen hastalarda bisoprolol, her zaman, bir alfa-reseptör blokörü ile kombinasyon halinde verilmelidir.

Tirotoksikoz:

Bisoprolol ile tedavi altındayken tirotoksikozun belirtileri maskelenebilmektedir.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Hamilelik:

ADE inhibitörü tedavisinin devamı zorunlu görülmedikçe, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım için yerleşmiş bir güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bölüm 4.3 ve 4.6’ya bakınız).

Kalp yetmezliği:

Aşağıdaki hastalıklar ve durumları olan hastalarda kalp yetmezliğinin bisoprolol ile tedavisinin terapötik deneyimleri mevcut değildir:

•    insüline bağımlı diabetes mellitus (Tip I),

•    ciddi bozulmuş böbrek fonksiyonu,

•    ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu,

•    restrüktif kardiyomiyopati,

•    konjenital kalp hastalığı

•    hemodinamik açıdan anlamlı organik kapak hastalığı,

•    Son 3 ay içinde geçirilmiş miyokart infarktüsü.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşim çalışmasında perindopril ile bisoprolol arasında etkileşim gözlenmemiştir. Ayrı ayrı etkin maddeler için bilinen, sadece diğer ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi aşağıda verilmiştir.

Hiperkalemi indükleyici ilaçlar:

Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu arttırabilir: aliskiren, potasyum tuzlan, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiotensin-II reseptör antagonistleri, NSAİİTer, heparinler, siklosporin veya takrolimus gibi immunosupresan ajanlar, trimetoprim. Bu ilaçlann kombinasyonu hiperkalemi riskini arttırmaktadır.

KONTRENDİKE kombinasyonlar (Bkz. bölüm 4.3):

Aliskiren:

COSIMPREL’in aliskiren ile birlikte kullanımı, hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı nedeniyle diyabetik veya böbrek yetmezliği hastalarında kontrendikedir.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Sakubitril/V al sartan:

Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE’nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisi perindopril tedavisinin son doz aliminin üzerinden 36 saat geçene kadar başlatılmamalıdır. Perindopril tedavisi sakubitril/valsartan’ın son doz aliminin üzerinden 36 saat geçene kadar başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Bisoprolol ile ilişkili

Klonidin gibi santral etkili antihipertansifler ve diğerleri (örneğin metildopa, moksonidin, rilmenidin):

Merkezi etkili antihipertansiflerin birlikte kullanımı santral sempatik tonusu düşürerek (azalmış kalp hızı ve kardiyak output, vazodilatasyon) kalp yetmezliğini kötüleştirebilmektedir, özellikle beta-blokör tedavisinin aşağıya-titrasyonundan önce ilacın ani olarak kesilmesi, rebound hipertansiyon riskini artırabilmektedir.

Sınıfl antiaritmik ilaçlar (ör. kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyoventriküler iletim zamanını uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi artırabilir.

Verapamil tipi ve daha az oranda diltiazem tipi kalsiyum antagonistleri:

Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerine negatif etki oluşabilir. Beta-blokör tedavisi alan hastalarda verapamilin intravenöz uygulanması şiddetli hipotansiyona ve atriyoventriküler bloğa yol açabilmektedir.

ıo

Aliskiren:

Diyabetik ya da böbrek yetmezliği olan hastaların dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonu kötüleşmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artmaktadır.

ADE inhibitörü ve anjiyötensin reseptör blokörünün eşzamanlı tedavisi:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Literatürde yerleşik aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği ya da hedef organ hasarı ile diyabeti olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiotensin reseptör blokörünün birlikte tedavisinin tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dâhil) ile ilişkilidir. İkili blokaj (örneğin, bir anjiotensin II reseptör antagonisti ile ADE inhibitörü kombine edilerek), böbrek fonksiyonlarının, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakın takibi ile beraber bireysel tanımlanmış vakalarla sınırlı olmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi yan etkilerin riskinde artış.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol):

Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler (ör., triamteren, amilorid ...), potasyum (tuzları):

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (ek hiperpotasemik etkiler) ile bağlantılı hiperkalemi (potansiyel olarak öldürücü).

Yukarıda belirtilen ilaçlar ile Perindoprilin kombinasyonu tavsiye edilmemektedir (bölüm 4.4’e bakınız).

Her şeye karşın birlikte kullanım endikasyonu varsa, bunlar dikkatle ve serum potasyumu sık izlenerek kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde, spironolakton kullanımı için aşağıdaki “Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton)” başlıklı bölüme bakınız.

Lityum:

ADE inhibitörlerinin lityumla birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmemektedir, fakat kombinasyonun gerekli olduğu durumlarda, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi gereklidir (bölüm 4.4’e bakınız).

ıı

Bisoprolol ve Perindopril ile ilişkili

Antidiyabetik ajanlar (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eşzamanlı verilmesinin hipoglisemi riski ile artmış kan-glukozunu düşürücü etkiye neden olabileceğini desteklemiştir. Bunun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksektir. Bisoprorol’un insülin ve oral antidiyabetik ilaçlarla beraber verilmesi, kan şekerini düşürme etkilerini arttırabilmektedir. Beta adrenoreseptörlerin blokajı hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler): (aspirin > 3 g / gün dahil):

COSIMPREL’in non-steroid anti-enflamatuar ilaçlarla (örn, anti-enflamatuar dozaj rejimlerinde asetil salisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ) aynı anda verilmesi bisoprolol ve perindoprilin antihipertansif etkisini zayıflatabilmektedir.

Ek olarak, ADE inhibitörlerinin ve NSAİİ’lerin eşzamanlı kullanımı, özellikle önceden zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda olası akut böbrek yetmezliği ve serum potasyumunda artış da dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskine yol açabilmektedir. Özellikle yaşlılarda, kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedaviye başlandığında ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonunu izlenmelidir.

Antihipertansif ajanlar ve vazodilatatörler:

Antihipertansif ajanların, vazodilatörler (nitrogliserin, diğer nitratlar ya da diğer damar genişleticileri gibi) ve kan basıncını düşürme potansiyeline sahip diğer ilaçlarla (örneğin trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, fenotiyazinler) eşzamanlı kullanımı perindopril ve bisoprolol’un hipotansif etki riskini arttırabilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

ADE inhibitörlerinin bazı anestezik tıbbi ürünler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerle birlikte kullanımı kan basıncının daha da azalmasına neden olabilmektedir. Bisoprololun anesteziklerle birlikte kullanımı azalmış refleks taşikardiye ve artmış hipotansiyon riskine yol açabilmektedir.

Sempatomimetikler:

Beta-sempatomimetikler (örneğin isoprenalin, dobutamin): Bisoprolol ile kombinasyonu her iki maddenin etkilerini azaltabilmektedir.

Hem beta hem alfa adrenoseptörlerini aktive eden sempatomimetikler (örneğin, norepinefrin ve epinefrin): Bisoprolol ile kombinasyonu, bu maddelerin, alfa adrenoseptör aracılı damar daraltıcı etkisini ortaya çıkararak kan basıncı artışına ve intermittan klodikasyonun kötüleşmesine yol açabilmektedir. Bu tür etkileşimlerin selektif olmayan beta-blokörler ile daha olası olduğu kabul edilmektedir. Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilmektedir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyQ3NRSHY3Q3NRZmxXYnUyRG83

Felodipin ve amlodipin gibi dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri:

Eşzamanlı kullanım hipotansiyon riskini arttırabilmektedir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa işlevinin daha ileri bozulma riskindeki artış dışlanamaz.

Sınıf-III antiaritmik ilaçlar (örneğin amiodaron):

Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etkisi artabilmektedir.

Parasempatomimetik ilaçlar:

Birlikte kullanımı atriyoventriküler iletim süresini ve bradikardi riskini artırabilmektedir.

Topikal beta-blokörler (örneğin, glokom tedavisi için göz damlası):

Birlikte kullanımı bisoprololun sistemik etkilerini arttırabilmektedir.

Dijital glikozidler:

Kalp hızında azalma, atriyoventriküler iletim zamanında artış.

Perindopril ile ilişkili

Baklofen:

Artmış antihipertansif etki. Kan basıncını izleyin, gerekirse antihipertansif dozunda ayarlama yapın.

Potasyum tutucu olmayan diüretikler:

Diüretik kullanan hastalar, özellikle volüm ve/veya tuz kaybedenlerde, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı düşme yaşanabilmektedir. Diüretik kesilerek, perindoprilin düşük ve progresif dozlarıyla tedaviye başlamadan önce volüm ve tuz alimim arttırarak hipotansif etki olasılığı azaltılabilmektedir.

Arteriyel hipertansiyonda, önceki diüretik tedavisi tuz/volüm azalmasına neden olabildiğinde ya ADE inhibitörü ile tedaviye başlamadan önce diüretik kesilmeli (sonra yeniden potasyum tutucu olmayan diüretik verilebilmektedir) ya da ADE inhibitörü düşük dozla başlanmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik ile tedavi edilen konjestif kalp yetmezliğinde, ilişkili potasyum tutucu olmayan diüretik dozunun azaltılmasından sonra, ADE inhibitörü çok düşük bir dozda başlanmalıdır. Tüm olgularda, böbrek fonksiyonları (kreatinin düzeyleri) ADE inhibitör tedavisinin ilk birkaç haftasında izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Eplerenon ya da spironolaktonun günlük 12,5 mg ila 50 mg arasındaki dozlarla ADE inhibitörlerinin düşük dozları:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleri ve kıvrımdiüretikleri ile tedavi edilmiş sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyondaki reçete önerilerine uyulmaması durumunda, potansiyel olarak öldürücü, hiperkalemi riski.

Bu kombinasyona başlamadan önce hiperkalemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığını kontrol ediniz. Kalemi ve kreatinineminin tedavinin ilk ayında başlangıçta haftada bir kez daha sonra aylık olarak yakından izlenmesi önerilmektedir.

Rasekadotril:

ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.

mTOR inhibitörleri (örn sirolimus, everolimus, temsirolimus):

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım:

Bisoprolol ile ilişkili:

Meflokin:

Artmış bradikardi riski.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-B inhibitörleri hariç):

Beta blokörlerin artmış hipotansif etkisi fakat aynı zamanda hipertansif kriz riski.

Perindopril ile ilişkili:

Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

ADE inhibitörüyle eş zamanlı tedavi edilen hastalarda gliptin tarafından dipeptidil peptidaz IV’ün (DPP-IV) aktivitesinin azaltılması nedeniyle anjiyoödem riskinin artması.

Altın:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle eş zamanlı enjektabl altın (sodyumorotiomalat) tedavisi alan hastalarda nitritoid reaksiyonlar (belirtileri yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon olmak üzere) nadiren bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Ayrı ayrı bileşenler üzerindeki mevcut verilere dayanarak, COSIMPREL gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik Dönemi:

Bisoprolol:

Bisoprololun gebelik ve / veya fetus / yeni doğan üzerinde zararlı etkilere neden olabilecek farmakolojik etkileri vardır [büyüme geriliği, intrauterin ölüm, düşük ya da erken doğum ile ilişkili plasental perfüzyonu azaltır ve fetus ve yeni doğanda yan etkiler (ör., hipoglisemi ve bradikardi) oluşabilir], Beta-adrenoreseptörler ile tedavi gerekliyse, beta-1-selektif reseptör blokörleri tercih edilir.

Bisoprolol açık bir şekilde gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Bisoprolol ile tedavi gerekli görülmesi halinde, uteroplasental kan akımı ve fetal büyüme izlenmelidir. Gebelik veya fetus üzerinde zararlı etkileri olması durumunda, alternatif tedavi düşünülmelidir. Yeni doğan bebek yakından izlenmelidir.

Hipoglisemi ve bradikardi belirtilerinin genellikle yaşamın ilk 3 gün içinde olması beklenmektedir.

Perindopril:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kaldıktan sonra teratojenite riski ile ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla beraber, riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. ADE inhibitör tedavisinin devamı zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım için yerleşik bir güvenlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan fetus toksi sitesini (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) uyardığı bilinmektedir (Bölüm 5.3’e bakınız). ADE inhibitörüne maruz kalma, gebeliğin ikinci trimesterinde meydana gelmişse, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörü almış bebekler hipotansiyon yönünden yakından izlenmelidir (Bölüm 4.3 e 4.4’e de bakınız).

Laktasyon Dönemi:

COSIMPREL emzirme sırasında önerilmemektedir.

Bisoprololun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, bisoprolol verilmesi sırasında, emzirme önerilmemektedir.

Emzirme sırasında perindoprilin kullanımına ilişkin hiçbir bilgi mevcut olmadığı için, perindopril önerilmemektedir ve özellikle yeni doğan veya prematüre bebek emzirirken daha yerleşik güvenlik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

COSIMPREL kullanımı ile fertilite üzerinde hiçbir klinik veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COSIMPREL’in araç ve makine kullanımı üzerinde doğrudan etkisi yoktur fakat düşük kan basıncıyla ilişkili bireysel reaksiyonlar özellikle tedavinin başlangıcında ya da ilaç değişikliği yanı sıra alkol ile bağlantılı olarak, bazı hastalarda görülebilmektedir. Sonuç olarak araç veya makine kullanma yeteneği bozulabilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Bisoprolol için en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, kalp yetmezliğinin kötüleşmesi, hipotansiyon, soğuk ekstremiteler, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık, asteni ve yorgunluktur.

Perindopril ile gözlenen ve klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, vertigo, parestezi, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, nefes darlığı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık, disguzi, dispepsi, döküntü, kaşıntı, kas krampları ve astenidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya bisoprolol veya perindoprilin pazarlama sonrası kullanımı sırasında gözlenmiş olan aşağıdaki istenmeyen etkiler ayrı ayrı verilmiştir ve vücut sistemine göre MedDRA sınıflandırılması altında ve aşağıdaki sıklık altında sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10 arasında); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100 arasında); Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000 arasında); Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler	Sıklık
		Bisoprolol	Perindopril
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Seyrek	Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofıli		Yaygın olmayan *
	Agranülositoz (Bölüm 4.4’e bakınız)		Çok seyrek
	Pansitopeni		Çok seyrek
	Lökopeni		Çok seyrek
	Nötropeni (Bölüm 4.4’e bakınız)		Çok seyrek
	Trombositopeni (Bölüm 4.4’e bakınız)		Çok seyrek
	Konjenital G-6PDH eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi		Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız)		Yaygın olmayan *
	Hiperkalemi,tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü		Yaygın olmayan *
	Hiponatremi		Yaygın olmayan *
Psikiyatrik hastalıklar	Duygudurum bozuklukları		Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan
	Kabuslar, Halüsinasyonlar	Seyrek
	Konfüzyon		Çok seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı**	Yaygın	Yaygın
	Sersemlik**	Yaygın	Yaygın
	Vertigo		Yaygın
	Disguzi		Yaygın
	Parestezi		Yaygın
	Somnolans		Yaygın olmayan *
	Senkop	Seyrek	Yaygın olmayan *
Göz hastalıkları	Görme yetersizliği		Yaygın
	Azalmış gözyaşı akışı (Hasta lens kullanıyorsa dikkate alınması gereken)	Seyrek
	Konjonktivit	Çok seyrek
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus		Yaygın
	İşitme bozuklukları	Seyrek
Kardiyak hastalıklar pe 5070 savdı Elektronik Tmzt	Çarpıntı		Yaygın olmayan *
	Taşikardi		Yaygın olmayan *
	Bradikardi	Çok Yaygın
	Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi	Yaygın
	AV-iletim bozuklukları	Yaygın olmayan
	Aritmi		Çok seyrek
	TmSvaJıa"eeÇİronik olarak imzalanmıştır. Doküman lıttn://eb‘	.titck.pov.tr/Rasvuru/FJm;	a/KonÇo?k Y

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyQ3NRSHY3Q3NRZmxXYnUyRG83

Yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyona sekonder olarak bağlı olası miyokart infarktüsü (Bölüm 4.4’e bakınız)

&Cced Paylaş Çıktı Al Son güncellenme: 21-02-2023 Yan Etki Bildir Ad Soyad E-Mail Telefon Yan Etki Detayı Gebelik Kategorileri × Sizlere daha iyi bir ziyaret deneyimi sunabilmek icin sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Kullanmaya devam ettiğinizde çerezler ile toplanan verileriniz Gizlilik Sözleşmesi'nde belirtilen amaçlar ve yöntemlerle mevzuatına uygun olarak kullanılacaktır. Anladım