1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİTOVİR450 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her film tablet 450 mg valgansiklovir içerir.

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, oval şekilli film kaplı tablet.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonlar

CİTOVİR,

•    Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastalardaki sitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisinde,

•    Solid organ transplantasyonu hastalarında sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Dikkat: Doz aşımından kaçınmak için, önerilen dozlara kesinlikle uyulması gereklidir.

Standart doz

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde standart doz:

CMV retinitinin indüksiyon tedavisi:

Aktif CMV retiniti olan hastalarda önerilen doz, 21 gün süreyle mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde iki defa olmak üzere 900 mg’dır (450 mg’lık iki tablet). Daha uzun süreli bir tedavi, kemik iliği toksisitesi riskini artırabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CMV retinitinin idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisinin devamında ya da aktif olmayan CMV retinitli hastalarda önerilen doz mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber günde bir kez alınan 900 mg’dır (450 mg’lık iki tablet). Retiniti kötüleşen hastalarda indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir ancak viral ilaç direnci gelişim olasılığına dikkat edilmelidir (Bkz. CMV retinitinin indüksiyon tedavisi).

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesinde:

Solid organ nakli almış hastalarda önerilen doz transplantasyondan sonraki 10 gün içinde başlayıp 100. güne kadar, günde bir kez alman 900 mg. Tabletler mümkün olduğu kadar yiyecekle beraber alınmalıdır.

Uygulama şekli:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Kınlmış ya da ezilmiş tabletlerin cilt ya da muköz membranlar ile doğrudan temasından kaçınılmalıdır. Böyle bir temas oluşursa, su ve sabunla iyice yıkanmalı, gözler ise yalnızca su ile yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Serum kreatinin ya da kreatinin klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi doğrultusunda, erişkin hastalarda aşağıdaki Tablo V de gösterildiği şekilde doz ayarlaması gereklidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri; 5.2. Farmakokinetik özellikler Hastalardaki karakteristik özellikler).

Tablo 1. Böbrek yetmezliği olan hastalarda CİTOVİR tablet dozu

KDw (mT/dk)

>60 40-59 25-39 10-24 < 10

İndüksiyon dozu Günde iki kez 900 mg Günde iki kez 450 mg Günde bir kez 450 mg İki günde bir 450 mg Tavsiye edilmemektedir

İdame dozu Günde bir kez 900 mg Günde bir kez 450 mg İki günde bir 450 mg Haftada iki kez 450 mg Tavsiye edilmemektedir

Kreatinin klerensi, serum kreatinine bağlı olarak aşağıdaki formül yoluyla hesaplanabilir:

Erkekler için =    _(140 - yas İyili) x (vücut ağırlığı Tkgl)

(72) x (0.011 x serum kreatinin [mikromol/T])

Kadınlar için= 0.85 x erkeklerdeki değer

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz alan hastalara (KRKK10 ml/dk) doz tavsiyesi verilemez. Bu yüzden bu hastalarda CİTOVİR kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 5.2. Farmakokinetik Özellikler).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliğine ilişkin çalışma yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

CİTOVİR’in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Güncel veri 4.8, 5.1 ve 5.2’de tanımlanmıştır fakat doz için öneri yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonundaki güvenlilik ve etkinlik henüz belirlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    CİTOVİR, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşın duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

•    CİTOVİR ile asiklovir ve valasiklovir kimyasal yapılarının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu nedenle CİTOVİR’in asiklovir ve valasiklovire karşı aşın duyarlılık durumlarında kullanılmaması gerekmektedir.

•    Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

; 4.8. İstenmeyen etkiler). Valgansiklovir’in, uzun dönem kullanımda karsinojenite ve üreme toksisitesine neden olma potansiyeli vardır.

CİTOVİR (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlenmiştir. (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler; 4.8. İstenmeyen etkiler). Mutlak nötrofıl sayımı 500 hücre/pT’den, ya da trombosit sayımı 25 000/pL’den, veya hemoglobin 8 g/dT’den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 4.8. İstenmeyen etkiler).

Profrlaksi için kullanrmm 100 günü aşmasr halinde lökopeni ve nötropeni gelişme riski dikkate almmalrdrr (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.8. İstenmeyen etkiler; 5.1 Farmakodinamik özellikler).

CİTOVİR, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanrlmalrdrr.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yakm hematolojik takip yaprlmalrdrr.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayrmlarr izlenmelidir. Ağrr lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltrmlarmm gündeme getirilmesi önerilir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).

Böbrek fonksiyonlarr bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensi temelinde doz ayarlamalarr gereklidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).

CİTOVİR, hemodiyalize giren hastalarda kullanrlmamalrdrr (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 5.2. Farmakokinetik özellikler).

İmipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. CİTOVİR, olasr yararlan potansiyel risklerine ağrr basmadrğr sürece, imipenem-silastatin ile eş zamanlr olarak kullanrlmamalrdrr (Bkz. 4.5. Diğer trbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Miyelosupresif ajanlar (Zidovudin) ve CİTOVİR ’in her ikisi de nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptirler. Bazr hastalar, tam dozlarda uygulanan eş zamanlr tedaviyi tolere edemeyebilirler. Toksisite bu hastalarda dikkatle izlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer trbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profılaktik tedavisinde valgansiklovir’in kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, bölüm 5.1’de anlatıldığı üzere, akciğer ve barsak nakli almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda tecrübe sınırlıdır.

CİTOVİR ile birlikte kullanıldığında, didanozin plazma konsantrasyonları yükselebilir; bu nedenle hastaların, didanozin toksisitesi yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kemik iliğini baskılayıcı ya da böbrek bozuklukları ile ilişkili oldukları bilinen diğer ilaçların CİTOVİR ile birlikte kullanılmaları, toksisite artışı ile sonuçlanabilir. Ayrıca böbrek fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar ile tedavi edilen hastalar toksisite artışı belirtileri açısından yakından gözlemlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğum yapabilecek kadınlara ve erkeklere uyanlar:

Valgansiklovir tedavisine başlanmadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Valgansiklovir’in klinik toksisiteleri arasında granulositopeni, anemi ve trombositopeni yer almakta olup, hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, karsinojenik, teratojenik, aspermatogenetik olduğu ve dişilerde üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple, CİTOVİR insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır.

Gansiklovir, önerilen dozlarda, spermatogenezde geçici ya da kalıcı bir inhibisyona yol açabilir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, CİTOVİR tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

CİTOVİR ile görülen ilaç etkileşmeleri:

Valgansiklovir ile in-vivo ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

CİTOVİR, gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, CİTOVİR için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

İmipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş-zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir’in renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovir’in vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyonda yarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve CİTOVİR almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.

Zidovudin

Oral gansiklovir varlığında zidovudin verildiğinde, zidovudin eğri altı alanında (EAA) küçük (%17), ama istatistik olarak anlamlı bir artış söz konusudur. Aynı zamanda, istatistiksel anlamlılık taşımamakla birlikte, zidovudin ile birlikte uygulandığında, daha düşük gansiklovir konsantrasyonlarına doğru bir eğilim de bulunmaktadır. Yine de, gerek zidovudin gerekse gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli taşıdıkları için, bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş-zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Didanozin

Gansiklovir (hem intravenöz hem oral) ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonlan sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 3 ve 6 g/gün oral gansiklovir dozlannda, didanozin eğri altı alan (EAA) değerlerinde %84’ten %124’e varan artışlar ve benzer şekilde 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin AUC değerlerinde %38 ile %67 aralrğrnda değişen artışlar gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonlarr üzerinde klinik olarak belirgin bir etki bulunmamaktadrr. Ancak gansiklovir varlrğmda didanozin plazma konsantrasyonlanndaki artrş nedeniyle, hastalar didanozin toksisitesi için yakmdan izlenmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanrm uyardan ve önlemleri).

Mikofenolat mofetil

Önerilen oral mikofenolat mofetil (MMF) ve i.v. gansiklovir dozlan ile yaprlan tek doz uygulama çalrşmasmm sonuçlarma ve böbrek bozukluğunun MMF ve gansiklovir farmakokinetiği üzerindeki bilinen etkilerine dayanarak, bu ajanlann birlikte uygulanmalannm (böbrek tübüllerinde sekresyon için yarrşmacr olma potansiyeli söz konusudur), mikofenolik asidin fenolik glukuronid bileşiği (MPAG) ve gansiklovir konsantrasyonlannda artrşla sonuçlanacağr öngörülmektedir. Mikofenolik asit (MPA) farmakokinetiğinde önemli ölçüde bir değişiklik beklenmez ve MMF doz ayarlamasr gerekmemektedir. MMF ve gansiklovir’in birlikte uygulandrğr böbrek yetmezliği olan hastalarda, gansiklovir dozu konusundaki önerilere uyulmalr ve hastalar dikkatle izlenmelidir.

Hem MMF hem de gansiklovirin nötropeni ve lökopeniye sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar aditif toksisite için yakmdan gözlenmelidir.

Zalsitabin

Gansiklovir ve zalsitabinin birlikte kullanmamdan sonra klinik olarak belirgin farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Hem gansiklovir hem de zalsitabinin periferal nötropeniye sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar bu tür olaylar için yakmdan gözlenmelidir.

Stavudin

Stavudin ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde istatistiksel olarak anlamlr herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Trimetoprim

Trimetoprim ve oral gansiklovirin kombinasyon halinde verilmesinden sonra klinik olarak belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Fakat, her iki ilaç da miyelosupresif olarak bilindiğinden, toksisite gelişme potansiyeli vardrr bu yüzden potansiyel faydalar risklerden fazlaysa ilaçlar beraber kullanrlmalrdrr.

Siklosporin

Plazma siklosporin çukur değerlerinin karşrlaştrrrlmasma dayalr olarak, gansiklovir verilmesinin siklosporin farmakokinetiğini etkilediği yönünde bir veri bulunmamaktadrr. Ancak gansiklovir tedavisi başlatrldrktan sonra, maksimum serum kreatinin değerinde artrşa yönelik bazr veriler elde edilmiştir.

Diğer antiretroviraller

Klinik olarak anlamlr konsantrasyonlarda, gansiklovir varlrğmda HlV’in ya da çeşitli antiretroviral ilaçlann varlrğmda CMV’nin inhibisyonunda sinerjistik veya antagonistik etki olmasr mümkün gözükmemektedir. Örneğin proteaz inhibitörleri ve non nükleozid geri dönüşüm transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile metabolik etkileşim, valgansiklovir veya gansiklovir metabolizmasma P450’nin dahil olmamasr sebebiyle mümkün gözükmemektedir.

Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri

Gansiklovir, kemik iliği, testis ve cilt ve gastrointestinal mukozanın germinal tabakaları gibi hızla bölünen hücre popülasyonlannın replikasyonlarım inhibe eden diğer ilaçlar ile birlikte veya hemen öncesinde ve sonrasında verildiğinde toksisite artabilir. Bu tip ilaçların örnekleri; dapson, pentamidin, flusitozin, vinkristin, vinblastin, adriamisin, amfoterisin B, trimetoprim/sülfa kombinasyonları, nükleozid analogları ve hidroksiüre).

Gansiklovir böbreklerden atılmaktadır bu sebep ile CİTOVİR, (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler) gansiklovirinin renal klerensinin azalmasına ve ilaca maruz kalmanın artmasına sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Gansiklovir tarafından renal klerens iki yolla inhibe edilebilir: a) sidofovir ve foskarnet gibi ilaçlardan kaynaklanan nefrotoksisite ve b) nükleozid analogları gibi yol açan ilaçlar tarafından böbrekte tübüler sekresyonun yarışmalı inhibisyonu.

Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, CİTOVİR tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gebelik dönemi

İnsanlardaki gebelikte CİTOVİR kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir. Gansiklovir plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenik risklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda CİTOVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Bu nedenle, CİTOVİR kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valgansiklovir hızla ve tamamen gansiklovire dönüştüğü için üreme toksisitesi çalışmalar tekrarlanmamıştır. Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluğa ve teratojenisiteye neden olmuştur (5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri- Teratojenisite, Fertilite bozukluğu). Dolayısıyla CİTOVİR ile tedavisi sırasında kadınların tedavi süresince ve erkeklerin ise hem tedavi süresince hem de tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.7    Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

CİTOVİR ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri de dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yönden hastalar uyarılmalıdır.

4.8    İstenmeyen etkiler

Her bir sistem organ sınıfı içinde advers etkiler, aşağıdaki kural kullanılarak değerlendirilir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ile < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Valgansiklovir, gansiklovir’in bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovir’e metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğu bilinen istenmeyen etkilerin, CİTOVİR ile de ortaya çıkabileceği beklenebilir. Valgansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, önceden gansiklovir ile gözlenmiştir. Valgansiklovir kullanımını takiben en yaygın rapor edilen advers olaylar nötropeni, anemi ve ishaldir.

Valgansiklovir ve gansiklovir oral formülasyonu, gansiklovirin intravenöz formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, valgansiklovir oral gansiklovir ile karşılaştırıldığında daha yüksek nötropeni ve lökopeni ile ilişkilendirilmiştir.

Ağır nötropeni (<500 ANC/pl), valgansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür.

Valgansiklovir, oral gansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda rapor edilen advers olayların sıklığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Aşağıda listelenen advers olaylar, AIDS Ti hastalarda kapılan klinik çalışmada CMV retinitinin başlangıç veya idame tadavisi için veya karaciğer, böbrek veya kalp transplantasyonu hastalarında CMV hastalığının profılaksisi için rapor edilmiştir. Tobloda parantez içindeki (ağır) terimi, hastalarda rapor edilen advers olayların bu spesifik sıklıkta hem hafif/orta şiddette ve hem de ağır/hayatı tehdit edici şiddette olduğunu göstermektedir.

Tablo 2

Vücut sistemi	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100-<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1000-<1/100)	Seyrek (>1/10000-<1/1000)
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar		Oral kandidiyaz, sepsis (bakteriyemi, viremi), selülit, idrar yollan enfeksiyonu

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	(Ağır) Nötropeni Anemi	Ağır anemi, (Ağır) Trombositopeni, (Ağır) Lökopeni, (Ağır) Pansitopeni	Kemik iliği depresyonu	Aplastik anemi
İmmün sistem bozuklukları			Anaflaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		İştah azalması, anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar		Depresyon, anksiyete, konfüzyon, anormal düşünceler	Ajitasyon, psikotik bozukluklar, halüsinasyon
Sinir sistemi bozuklukları		Baş ağrısı, uykusuzluk, disguzi (tat alma bozuklukları), hipoastezi, parestezi, periferal nöropati, baş dönmesi (vertigo hariç), konvülsiyon	Titreme
Göz bozukluklar		Makular ödem, retinal ayrılma, vitröz bozukluk, göz ağrısı	Anormal görme, konjonktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Kulak ağrısı	Sağırlık
Kardiyovasküler sistem bozuklukları			Aritmi, hipotansiyon
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar	Dispne	Öksürük
Gastrointestinal sistem bozuklukları	İshal	Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, gaz, disfaji	Karında şişkinlik, ağız ülseri, pankreatit

Hepatik sistem bozuklukları		(Ağır) Karaciğer fonksiyonlarında anormallik, kan alkalin fosfat yükselmesi, aspartat aminotransferaz yükselmesi	Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri-altı doku hastalıkları		Dermatit, gece terlemesi, kaşıntı	Alopasi, ürtiker, kuru cilt
Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Sırt ağrısı, miyalji, artralji, kas krampları
Renal ve Genito-üriner sistem bozuklukları		Düşük renal kreatinin klerensi, böbrek bozukluğu	Hematuri, böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme bozuklukları			Erkeklerde azalmış fertilite
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Yorgunluk, yüksek ateş, titreme, ağrı, göğüs ağrısı, keyifsizlik, halsizlik
Araştırmalar		Kilo kaybı, kan kreatinin düzeyinde yükselme

Ağır trombositopeni, hayatı tehdit edici kanama ile ilişkilendirilebilir.

Pediyatrikler

Valgansiklovire maruz kalma hakkında çok limitli pediyatrik data bulunmaktadır (Bkz. Farmakodinamik özellikler; 4.4. Farmakokinetik özellikler). Tedavi alan tüm pediyatrik populasyonda çok yaygın (%10’dan fazla) meydana gelen advers olayların özeti aşağıda verilmektedir.

Vücut Sistemi	Klinik çalışmalarda çok yaygın rapor edilen advers olaylar
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi, nötropeni
Kardiyovasküler sistem bozuklukları	Hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar	Üst solunum yolları enfeksiyonu
Gastrointestinal sistem bozuklukları	İshal, bulantı, kusma, kabızlık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yüksek ateş, organ reddi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Valgansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

Bir erişkin hastada, böbrek bozukluğunun (kreatinin klerensi azalmış) derecesi için önerilen dozun en az 10 kat daha fazlasını bir süre aldıktan sonra, fatal kemik iliği baskılanması gelişmiştir (medüller aplazi).

Valgansiklovir doz aşımının aynı zamanda, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşırı dozda valgansiklovir alan hastalarda, plazma düzeylerini azaltmak için hemodiyaliz ve hidratasyon yararlı olabilir (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).

İntravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri

İntravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri, klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden gelmiştir. Bu olguların bazılarında herhangi bir istenmeyen olay bildirilmemiştir. Hastaların büyük çoğunluğunda, aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:

o Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik iliği baskılanması, medüller aplazi, lökopeni, nötropeni, granülositopeni. o Hepatoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozuklukları.

o Renal toksisite: önceden böbrek bozukluğu olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi, akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, o Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma, o Nörotoksisite: generalize tremor, konvülsiyon.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

CİTOVİR, önceden var olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanrlmalrdrr.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yakm hematolojik takip yaprlmalrdrr.

Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayrmlarr izlenmelidir. Ağrr lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltrmlarmm gündeme getirilmesi önerilir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).

Böbrek fonksiyonlarr bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensi temelinde doz ayarlamalarr gereklidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2. Farmakokinetik özellikler- Hastalardaki karakteristik özellikler).

CİTOVİR, hemodiyalize giren hastalarda kullanrlmamalrdrr (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 5.2. Farmakokinetik özellikler).

İmipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. CİTOVİR, olasr yararlan potansiyel risklerine ağrr basmadrğr sürece, imipenem-silastatin ile eş zamanlr olarak kullanrlmamalrdrr (Bkz. 4.5. Diğer trbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Miyelosupresif ajanlar (Zidovudin) ve CİTOVİR ’in her ikisi de nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptirler. Bazr hastalar, tam dozlarda uygulanan eş zamanlr tedaviyi tolere edemeyebilirler. Toksisite bu hastalarda dikkatle izlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer trbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Transplantasyonda görülen CMV hastalığının profılaktik tedavisinde valgansiklovir’in kullanıldığı kontrollü klinik çalışma, bölüm 5.1’de anlatıldığı üzere, akciğer ve barsak nakli almış hastaları içermemektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda tecrübe sınırlıdır.

CİTOVİR ile birlikte kullanıldığında, didanozin plazma konsantrasyonları yükselebilir; bu nedenle hastaların, didanozin toksisitesi yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kemik iliğini baskılayıcı ya da böbrek bozuklukları ile ilişkili oldukları bilinen diğer ilaçların CİTOVİR ile birlikte kullanılmaları, toksisite artışı ile sonuçlanabilir. Ayrıca böbrek fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar ile tedavi edilen hastalar toksisite artışı belirtileri açısından yakından gözlemlenmelidir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğum yapabilecek kadınlara ve erkeklere uyanlar:

Valgansiklovir tedavisine başlanmadan önce, hastalar fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda uyarılmalıdır. Valgansiklovir’in klinik toksisiteleri arasında granulositopeni, anemi ve trombositopeni yer almakta olup, hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, karsinojenik, teratojenik, aspermatogenetik olduğu ve dişilerde üreme yeteneğini baskıladığı görülmüştür. Bu sebeple, CİTOVİR insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve doğum kusurlarına ve kansere yol açma potansiyeli vardır.

Gansiklovir, önerilen dozlarda, spermatogenezde geçici ya da kalıcı bir inhibisyona yol açabilir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, CİTOVİR tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

CİTOVİR ile görülen ilaç etkileşmeleri:

Valgansiklovir ile in-vivo ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

CİTOVİR, gansiklovire metabolize olduğundan; gansiklovir ile ilişkili sistemik ilaç etkileşmeleri, CİTOVİR için de beklenebilir.

Gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri:

İmipenem-silastatin

Gansiklovir ile eş-zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Beklenen yararlar olası risklere karşı ağır basmadığı sürece bu ilaçlar eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir’in renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovir’in vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyonda yarışmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve CİTOVİR almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.

Zidovudin

Oral gansiklovir varlığında zidovudin verildiğinde, zidovudin eğri altı alanında (EAA) küçük (%17), ama istatistik olarak anlamlı bir artış söz konusudur. Aynı zamanda, istatistiksel anlamlılık taşımamakla birlikte, zidovudin ile birlikte uygulandığında, daha düşük gansiklovir konsantrasyonlarına doğru bir eğilim de bulunmaktadır. Yine de, gerek zidovudin gerekse gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli taşıdıkları için, bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş-zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Didanozin

Gansiklovir (hem intravenöz hem oral) ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonlan sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 3 ve 6 g/gün oral gansiklovir dozlannda, didanozin eğri altı alan (EAA) değerlerinde %84’ten %124’e varan artışlar ve benzer şekilde 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin AUC değerlerinde %38 ile %67 aralrğrnda değişen artışlar gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonlarr üzerinde klinik olarak belirgin bir etki bulunmamaktadrr. Ancak gansiklovir varlrğmda didanozin plazma konsantrasyonlanndaki artrş nedeniyle, hastalar didanozin toksisitesi için yakmdan izlenmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanrm uyardan ve önlemleri).

Mikofenolat mofetil

Önerilen oral mikofenolat mofetil (MMF) ve i.v. gansiklovir dozlan ile yaprlan tek doz uygulama çalrşmasmm sonuçlarma ve böbrek bozukluğunun MMF ve gansiklovir farmakokinetiği üzerindeki bilinen etkilerine dayanarak, bu ajanlann birlikte uygulanmalannm (böbrek tübüllerinde sekresyon için yarrşmacr olma potansiyeli söz konusudur), mikofenolik asidin fenolik glukuronid bileşiği (MPAG) ve gansiklovir konsantrasyonlannda artrşla sonuçlanacağr öngörülmektedir. Mikofenolik asit (MPA) farmakokinetiğinde önemli ölçüde bir değişiklik beklenmez ve MMF doz ayarlamasr gerekmemektedir. MMF ve gansiklovir’in birlikte uygulandrğr böbrek yetmezliği olan hastalarda, gansiklovir dozu konusundaki önerilere uyulmalr ve hastalar dikkatle izlenmelidir.

Hem MMF hem de gansiklovirin nötropeni ve lökopeniye sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar aditif toksisite için yakmdan gözlenmelidir.

Zalsitabin

Gansiklovir ve zalsitabinin birlikte kullanmamdan sonra klinik olarak belirgin farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Hem gansiklovir hem de zalsitabinin periferal nötropeniye sebep olma potansiyeli olduğundan, hastalar bu tür olaylar için yakmdan gözlenmelidir.

Stavudin

Stavudin ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde istatistiksel olarak anlamlr herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Trimetoprim

Trimetoprim ve oral gansiklovirin kombinasyon halinde verilmesinden sonra klinik olarak belirgin bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Fakat, her iki ilaç da miyelosupresif olarak bilindiğinden, toksisite gelişme potansiyeli vardrr bu yüzden potansiyel faydalar risklerden fazlaysa ilaçlar beraber kullanrlmalrdrr.

Siklosporin

Plazma siklosporin çukur değerlerinin karşrlaştrrrlmasma dayalr olarak, gansiklovir verilmesinin siklosporin farmakokinetiğini etkilediği yönünde bir veri bulunmamaktadrr. Ancak gansiklovir tedavisi başlatrldrktan sonra, maksimum serum kreatinin değerinde artrşa yönelik bazr veriler elde edilmiştir.

Diğer antiretroviraller

Klinik olarak anlamlr konsantrasyonlarda, gansiklovir varlrğmda HlV’in ya da çeşitli antiretroviral ilaçlann varlrğmda CMV’nin inhibisyonunda sinerjistik veya antagonistik etki olmasr mümkün gözükmemektedir. Örneğin proteaz inhibitörleri ve non nükleozid geri dönüşüm transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile metabolik etkileşim, valgansiklovir veya gansiklovir metabolizmasma P450’nin dahil olmamasr sebebiyle mümkün gözükmemektedir.

Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri

Gansiklovir, kemik iliği, testis ve cilt ve gastrointestinal mukozanın germinal tabakaları gibi hızla bölünen hücre popülasyonlannın replikasyonlarım inhibe eden diğer ilaçlar ile birlikte veya hemen öncesinde ve sonrasında verildiğinde toksisite artabilir. Bu tip ilaçların örnekleri; dapson, pentamidin, flusitozin, vinkristin, vinblastin, adriamisin, amfoterisin B, trimetoprim/sülfa kombinasyonları, nükleozid analogları ve hidroksiüre).

Gansiklovir böbreklerden atılmaktadır bu sebep ile CİTOVİR, (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler) gansiklovirinin renal klerensinin azalmasına ve ilaca maruz kalmanın artmasına sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Gansiklovir tarafından renal klerens iki yolla inhibe edilebilir: a) sidofovir ve foskarnet gibi ilaçlardan kaynaklanan nefrotoksisite ve b) nükleozid analogları gibi yol açan ilaçlar tarafından böbrekte tübüler sekresyonun yarışmalı inhibisyonu.

Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Erkek hastalara, CİTOVİR tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, bariyer yöntemiyle kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gebelik dönemi

İnsanlardaki gebelikte CİTOVİR kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir. Gansiklovir plesentaya kolaylıkla geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması ve hayvan üreme toksisite çalışmaları esas alınarak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vardır. Annede beklenen yarar fetus üzerindeki potansiyel teratojenik risklere karşı ağır basmadığı sürece, gebe kadınlarda CİTOVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Valgansiklovir veya gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Bu nedenle, CİTOVİR kullanımı sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

- Teratojenisite, Fertilite bozukluğu). Dolayısıyla CİTOVİR ile tedavisi sırasında kadınların tedavi süresince ve erkeklerin ise hem tedavi süresince hem de tedaviden sonra en az 90 gün boyunca, kontrasepsiyon uygulamaları tavsiye edilmelidir.

4.7    Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneğine etkileri üzerine hiç çalışma yapılmamıştır.

CİTOVİR ve/veya gansiklovir kullanımında konvülsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi ve/veya konfüzyon bildirilmiştir. Ortaya çıkabilecek bu tür etkiler, hastanın araç ve makine kullanma becerileri de dahil olmak üzere, uyanık ve tetikte olmayı gerektiren işleri etkileyebilirler. Bu yönden hastalar uyarılmalıdır.

4.8    İstenmeyen etkiler

Her bir sistem organ sınıfı içinde advers etkiler, aşağıdaki kural kullanılarak değerlendirilir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ile < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Valgansiklovir, gansiklovir’in bir ön-ilacıdır ve oral uygulama sonrasında hızla ve büyük ölçüde gansiklovir’e metabolize olur. Dolayısıyla, gansiklovir kullanımıyla ilişkili olduğu bilinen istenmeyen etkilerin, CİTOVİR ile de ortaya çıkabileceği beklenebilir. Valgansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, önceden gansiklovir ile gözlenmiştir. Valgansiklovir kullanımını takiben en yaygın rapor edilen advers olaylar nötropeni, anemi ve ishaldir.

Valgansiklovir ve gansiklovir oral formülasyonu, gansiklovirin intravenöz formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek diyare riski ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, valgansiklovir oral gansiklovir ile karşılaştırıldığında daha yüksek nötropeni ve lökopeni ile ilişkilendirilmiştir.

Ağır nötropeni (<500 ANC/pl), valgansiklovir ile tedavi gören CMV retiniti hastalarında valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalarına göre daha sık görülmüştür.

Valgansiklovir, oral gansiklovir ve intravenöz gansiklovir ile yapılan klinik çalışmalarda rapor edilen advers olayların sıklığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Aşağıda listelenen advers olaylar, AIDS Ti hastalarda kapılan klinik çalışmada CMV retinitinin başlangıç veya idame tadavisi için veya karaciğer, böbrek veya kalp transplantasyonu hastalarında CMV hastalığının profılaksisi için rapor edilmiştir. Tobloda parantez içindeki (ağır) terimi, hastalarda rapor edilen advers olayların bu spesifik sıklıkta hem hafif/orta şiddette ve hem de ağır/hayatı tehdit edici şiddette olduğunu göstermektedir.

Tablo 2

Vücut sistemi	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100-<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1000-<1/100)	Seyrek (>1/10000-<1/1000)
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar		Oral kandidiyaz, sepsis (bakteriyemi, viremi), selülit, idrar yollan enfeksiyonu

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	(Ağır) Nötropeni Anemi	Ağır anemi, (Ağır) Trombositopeni, (Ağır) Lökopeni, (Ağır) Pansitopeni	Kemik iliği depresyonu	Aplastik anemi
İmmün sistem bozuklukları			Anaflaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		İştah azalması, anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar		Depresyon, anksiyete, konfüzyon, anormal düşünceler	Ajitasyon, psikotik bozukluklar, halüsinasyon
Sinir sistemi bozuklukları		Baş ağrısı, uykusuzluk, disguzi (tat alma bozuklukları), hipoastezi, parestezi, periferal nöropati, baş dönmesi (vertigo hariç), konvülsiyon	Titreme
Göz bozukluklar		Makular ödem, retinal ayrılma, vitröz bozukluk, göz ağrısı	Anormal görme, konjonktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Kulak ağrısı	Sağırlık
Kardiyovasküler sistem bozuklukları			Aritmi, hipotansiyon
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar	Dispne	Öksürük
Gastrointestinal sistem bozuklukları	İshal	Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, gaz, disfaji	Karında şişkinlik, ağız ülseri, pankreatit

Hepatik sistem bozuklukları		(Ağır) Karaciğer fonksiyonlarında anormallik, kan alkalin fosfat yükselmesi, aspartat aminotransferaz yükselmesi	Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri-altı doku hastalıkları		Dermatit, gece terlemesi, kaşıntı	Alopasi, ürtiker, kuru cilt
Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Paylaş Çıktı Al Son güncellenme: 18-02-2023 Yan Etki Bildir Ad Soyad E-Mail Telefon Yan Etki Detayı Gebelik Kategorileri × Sizlere daha iyi bir ziyaret deneyimi sunabilmek icin sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Kullanmaya devam ettiğinizde çerezler ile toplanan verileriniz Gizlilik Sözleşmesi'nde belirtilen amaçlar ve yöntemlerle mevzuatına uygun olarak kullanılacaktır. Anladım