4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen doz, NEOHALER inhalasyon cihazı kullanılarak bir adet 150 mikrogramlık kapsül içeriğinin günde bir kere inhalasyonudur. Doz, sadece tıbbi tavsiye üzerine artırılmalıdır.

Günde bir kez, 1 adet 300 mikrogramın NEOHALER cihazı ile inhalasyonunun, özellikle şiddetli KOAH’ı olan hastalarda nefes darlığı açısından ilave klinik yarar sağladığı gösterilmiştir. Gerektiğinde maksimum doz olan günde 300 mikrograma çıkılabilir.

Uygulama şekli:

ARCAPTA kapsülleri sadece NEOHALER inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyon yolu ile uygulanmalıdır. ARCAPTA kapsülleri yutulmamalıdır. ARCAPTA kapsülleri her zaman blister ambalajında saklanmalı ve KULLANMADAN HEMEN ÖNCE blisterden çıkarılmalıdır.

ARCAPTA, her gün aynı saatte uygulanmalıdır. Eğer bir doz kaçırılırsa, sonraki doz ertesi gün her zamanki saatinde alınmalıdır.

Her ürün ambalajı bir adet NEOHALER cihazı içermektedir. Kutu içerisindeki kapsüller bittikten sonra inhalasyon cihazı atılır.

Ürünün doğru olarak nasıl uygulanacağı hastalara gösterilmelidir. Solunumunda düzelme olmayan hastalara ilacı inhale etmek yerine yutup yutmadığı sorulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ARCAPTA kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: ARCAPTA, 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım:

ARCAPTA, astımda kullanılmamalıdır, çünkü astımda ARCAPTA ile ilgili uzun dönem sonuç verileri yoktur.

Uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, astım tedavisinde kullanıldığında, astım ile bağlantılı ölümler de dahil olmak üzere astım ile ilişkili ciddi advers olaylar riskini artırabilir.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

ARCAPTA astım hastalığının tedavisi için önerilmez.

İnhale kortikosteroidlere ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Aşırı duyarlılık:

ARCAPTA uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer alerjik reaksiyonlara işaret eden (özellikle, nefes ya da yutkunma güçlüğü, dil, dudaklar ve yüzde şişme, ürtiker, deri döküntüsü) belirtiler meydana gelirse, ARCAPTA kullanımı hemen bırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Paradoksal bronkospazm:

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi ARCAPTA uygulaması da yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Paradoksal bronkospazm oluşursa, ARCAPTA hemen kesilmeli ve alternatif tedavi başlanmalıdır.

Hastalığın kötüleşmesi:

ARCAPTA, akut bronkospazm epizotlarının tedavisi için (yani kurtarıcı tedavi olarak) endike değildir. ARCAPTA tedavisi sırasında KOAH’ta (Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) kötüleşme görülürse, hastanın ve KOAH tedavi rejiminin tekrar değerlendirilmesi gereklidir. ARCAPTA günlük dozunun, 300 mikrogramlık maksimum dozun üzerine çıkarılması uygun değildir.

Sistemik etkiler:

Önerilen dozlarda ARCAPTA uygulamasından sonra kardiyovasküler sistem üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki genellikle gözlenmemesine rağmen diğer beta2-adrenerjik agonistlerde olduğu gibi ARCAPTA kardiyovasküler bozukluğu (koroner arter hastalığı, akut miyokard infarktüsü, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon), konvülsif bozukluğu veya tirotoksikozisi olan hastalarda ve beta2-adrenerjik agonistlere beklenmedik şekilde yanıt veren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer inhale beta2-adrenerjik ilaçlarla olduğu gibi ARCAPTA, tavsiye edilenden daha yüksek dozda ve sıklıkta kullanılmmalıdır.

ARCAPTA, diğer uzun etkili beta2-adrenerjik agonistlerle ya da uzun etkili beta2-adrenerjik agonistleri içeren bir tedavi ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kardiyovasküler etkiler:

ARCAPTA, diğer beta2-adrenerjik agonistler gibi, bazı hastalarda, nabız, kan basıncı ve/veya semptomlarda artışla ölçülen klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etki oluşturabilir. Bu tür etkiler oluşursa tedavinin kesilmesi gerekebilir. Ayrıca, beta-adrenerjik agonistlerin EKG değişiklikleri (T dalgasında düzleşme, QT aralığında uzama ve ST segment depresyonu) oluşturduğu bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bu yüzden ARCAPTA gibi uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, QT aralığında uzama görülen yada şüphelenilen veya QT aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Önerilen terapötik dozlarda ARCAPTA’nın kullanıldığı klinik çalışmalarda QTc-aralığının uzaması üzerine klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hipokalemi:

Beta2-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda kardiyovasküler advers etkiler oluşturma potansiyeli olan anlamlı hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyum düzeyinde düşüş genellikle geçicidir ve takviye gerektirmez. Şiddetli KOAH’lı hastalarda hipokalemi; hipoksi ve eş zamanlı olarak kullanılan tedavilerle (bkz. Bölüm 4.5.) artabilir ve bu da kardiyak aritmilere karşı duyarlılığı artırabilir.

Hiperglisemi:

Beta2-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, plazma glukozunda artışlara yol açabilir. ARCAPTA tedavisinin başlatılmasını takiben plazma glukozu diyabetik hastalarda daha yakından takip edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlar:

Diğer beta2-adrenerjik agonistler gibi ARCAPTA, monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ya da QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Zira bu ilaçların QT aralığı üzerindeki etkisi artabilir. QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, ventriküler aritmi riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.4.)

Sempatomimetik ajanlar:

Diğer sempatomimetik ajanların eş zamanlı uygulanması (tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak) ARCAPTA’nın istenmeyen etkilerini güçlendirebilir.

ARCAPTA, diğer uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler ya da uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır.

Hipokalemik tedavi:

Metilksantin türevleri (örn. teofilin), steroidler (örn. prednizolon) veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı tedavi, beta2-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Beta-adrenerjik blokerler:

Beta-adrenerjik blokerler (örn. propranolol), beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle, kullanılmaları zorunlu olmadığı sürece indakaterol, beta-adrenerjik blokerlerle (timolol içeren göz damlaları dahil) birlikte kullanılmamalıdır. Gerekli olduğu durumlarda kardiyoselektif beta-adrenerjik blokerler tercih edilmeli, ancak bunlar dikkatle uygulanmalıdır.

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler:

İndakaterol klirensinde temel rolü olan CYP3A4 ve P-glikoproteinin inhibisyonu, sistemik indakaterol maruziyetini iki kata kadar artırmaktadır. ARCAPTA’nın önerilen maksimum terapötik dozların 2 katına kadar olan dozlarda, 1 yıla kadar süreyle kullanıldığı klinik çalışmalarda tedavi konusunda elde edilen güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında, ilaç etkileşimlerine bağlı olarak maruziyet büyüklüğünün artışı herhangi bir güvenlilik endişesi oluşturmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer beta2-adrenerjik agonistler gibi ARCAPTA da, uterus düz kası üzerinde gevşetici etkiye bağlı olarak doğum eylemini inhibe edebilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan calışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ARCAPTA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İndakaterol/metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler indakaterol/metabolitlerin süte geçtiğini göstermektedir. Emzirmenin çocuk için ve tedavinin anne için yararları göz önüne alınarak emzirmenin ya da ARCAPTA tedavisinin bırakılması kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Önerilen dozlarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar; nazofarenjit (%14.3), öksürük (%8.2), üst solunum yolu enfeksiyonu (%14.2), baş ağrısı (% 3.7) ve kas spazmlarıdır (%3.5). Bunların büyük kısmı hafif ya da orta şiddettedir ve tedavinin devam ettirilmesi durumunda sıklıkları azalmaktadır.

KOAH hastalarında önerilen dozlarda ARCAPTA’nın advers ilaç reaksiyonu profili, beta2-adrenerjik stimülasyonunun klinik olarak anlamlı olmayan sistemik etkilerini göstermektedir. Ortalama kalp atım hızı değişiklikleri dakikada birden daha az olmuştur; taşikardi nadir olarak gözlenmiştir ve plasebo grubuna benzer oranda bildirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, QTcF aralıklarında anlamlı uzamalar saptanmamıştır. Dikkate değer QTcF aralığı [yani >450 ms (erkekler) ve >470 ms (kadınlar)] ve hipokalemi bildirimleri plasebo ile benzer bulunmuştur. Kan şekerinde maksimum değişikliklerin ortalaması, ARCAPTA ve plasebo gruplarında benzer bulunmuştur.

ARCAPTA, Faz III klinik geliştirme programı, 16 kritik çalışmadan oluşmaktadır ve programa orta ila şiddetli KOAH klinik tanısı konmuş 9.000’in üzerinde hasta alınmıştır. Tedavi süreleri 12 hafta ya da daha uzun olan bu çalışmaların 11’inden elde edilen ve 2611’i günde bir kere 150 mikrogram ve 1157’si günde bir kere 300 mikrogram olmak üzere, günde bir kere 600 mikrograma kadar indakaterole maruz bırakılmış 4,76446 hastadan güvenlilik verileri toplanmıştır. Hastaların yaklaşık olarak %41’i ağır KOAH olup ortalama yaşları 64’tür, %48’i 65 yaşın üzerindedir ve çoğunluğu (%80) beyaz ırka mensuptur.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, KOAH güvenlilik veritabanında MedDRA sistem organ sınıfına göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sistem organ sınıfı içinde aşağıdaki kategoriler altında azalan sıklık sırasına göre dizilmiştir (CIOMS III): Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000, <1/100); seyrek (≥1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın:

Sinüzit.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşırı duyarlılık¹.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Diyabet ve hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Parestezi

Yaygın:

Baş ağrısı, baş dönmesi.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

İskemik kalp hastalığı, palpitasyonlar.

Yaygın olmayan:

Atriyal fibrilasyon, taşikardi.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın:

Öksürük, gırtlak irritasyonunu içeren orofaringeal ağrı, rinore, solunum yolu konjesyonu

Yaygın olmayan:

Paradoksal bronkospazm.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Kaşıntı/döküntü.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

 

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Uzun-etkili beta2-adrenerjik agonisti

ATC kodu: R03AC18

Etki Mekanizması:

İndakaterol gibi beta2-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, intraselüler adenil siklazın (adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’-adenozin monofosfata (siklik monofosfat) dönüşmesini katalize eden enzim) stimülasyonuna bağlanabilir. Yüksek siklik AMP düzeyleri, bronşiyal düz kasta gevşemeye neden olur. İn vitro çalışmalar, uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonist olan indakaterolün beta2 reseptörlerdeki agonist aktivitesinin, beta1-reseptörlerindekinden 24 kattan daha fazla ve beta3-reseptörlerdekinden 20 kattan daha fazla olduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta2-adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmi agonisttir. İzole insan bronşunda indakaterolün etkisi hızlı başlar ve etki süresi uzundur.

Beta2-reseptörlerin, bronş düz kasında, beta1-reseptörlerin insan kalbinde hakim olan adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, insan kalbindeki toplam adrenerjik reseptörlerin %10-50’sini beta2-adrenerjik reseptörleroluşturur. Kalpteki beta2-adrenerjik reseptörlerin kesin fonksiyonu bilinmemektedir; fakat bunların varlığı yüksek düzeyde seçici beta2-adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olma olasılığını artırmaktadır.

Farmakodinamik Etkiler:

Bir dizi klinik farmakodinami ve etkililik çalışmasında, günde bir kere 150 ve 300 mikrogram dozlarda uygulanan ARCAPTA, akciğer fonksiyonunda (birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim, FEV1, ölçümlerine göre) tutarlı bir şekilde 24 saati aşan klinik açıdan anlamlı düzelme sağlamıştır. İnhalasyondan sonra etkisi, beş dakika içinde hızlı bir şekilde ortaya çıkar ve başlangıca göre FEV1’de 110-160 ml artış meydana gelir. Bu, hızlı etkili beta2-agonist salbutamol 200 mg’ın etkisine benzemektedir; ayrıca salmeterol/flutikazon 50/500 mikrogram ile karşılaştırıldığında etkisi, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha hızlıdır. Kararlı durumda başlangıca göre FEV1’deki azami düzelmelerin ortalaması 250-330 ml’dir.

Bronkodilatör etkinin doz uygulama saatine (sabah veya akşam) bağlı olmadığı saptanmıştır.

ARCAPTA’nın akciğer hiperinflasyonunu azalttığı gösterilmiştir; bu durum plasebo ile karşılaştırıldığında egzersiz sırasında ve dinlenirken inspiratuar kapasitenin artmasına yol açar.

Kardiyak elektrofizyoloji üzerindeki etkiler:

404 sağlıklı gönüllüye 2 hafta süre ile indakaterolün çoklu dozlarının (günde bir kere 150, 300 veya 600 mikrogram) uygulandığı çift-kör, plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü bir çalışmada, QTcF aralığındaki maksimum ortalama (%90 güven aralıkları) uzamaların 150, 300 ve 600 mikrogram için sırası ile 2.66 (0.55, 4.77), 2.98 (1.02, 4.93) ve 3.34 (0.86, 5.82) olduğu gösterilmiştir. Bu durum, önerilen terapötik dozlarda ya da önerilen maksimum dozun iki katı dozlarda, QT aralığı uzaması ile ilişkili pro-aritmik potansiyel açısından endişe olmadığını göstermektedir. Değerlendirilen doz aralığında konsantrasyon-delta QTc ilişkisine dair bulgu saptanmamıştır.

KOAH’ı olan 605 hasta üzerinde yapılan 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada gösterildiği üzere, başlangıçta ve 26 haftalık tedavi döneminde 3 kereye kadar yapılan 24 saatlik monitorizasyona göre önerilen dozlarda ARCAPTA ile plasebo ya da tiotropium ile tedavi edilmiş hastalar arasında aritmik olayların gelişimi açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Klinik geliştirme programı, KOAH klinik tanısı konulmuş hastalarda yürütülen bir tane 12 haftalık, iki tane altı aylık (bunlardan bir tanesi güvenlilik ve tolerabilitenin değerlendirilmesi için bir yıla uzatılmıştır) ve bir tane bir yıllık randomize kontrollü çalışmayı kapsamaktadır. Bu çalışmalar akciğer fonksiyonu ölçümlerini ve dispne, alevlenmeler ve sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi gibi sağlık sonuçlarını kapsamaktadır.

Akciğer fonksiyonu:

ARCAPTA günde bir kere 150 mikrogram ve 300 mikrogram dozlarda uygulandığında akciğer fonksiyonunda klinik açıdan anlamlı iyileşmelere neden olmuştur. 12-haftalık primer sonlanım noktasında (24-saatlik ’through’ FEV1-doz öncesi-) 150 mikrogram dozu plasebo ile karşılaştırıldığında 130-180 ml artışa (p<0.001) ve günde iki kere 50 mikrogram salmeterol ile karşılaştırıldığında 60 ml artışa yol açmıştır (p<0.001). 300 mikrogram dozu plasebo ile karşılaştırıldığında 170-180 ml artışa (p<0.001) ve günde iki kere 12 mikrogram formoterol ile karşılaştırıldığında 100 ml artışa (p<0.001) yol açmıştır. Her iki doz da günde bir kere uygulanan açık etiketli 18 mikrogram tiotropium ile karşılaştırıldığında 40-50 ml artışa neden olmuştur (150 mikrogram, p = 0.004; 300 mikrogram, p = 0.01). ARCAPTA’nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren bir yıl boyunca korunmuş ve etkililik kaybına (taşifilaksi) dair kanıta rastlanmamıştır.

Semptomatik yararlar:

Her iki doz da dispne ve sağlık durumu açısından (sırasıyla Tranzisyonel Dispne İndeksi [TDI] ve St. George Solunum Anketi [SGRQ] ile yapılan değerlendirmelere göre) semptomların rahatlatılmasında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler sağlamıştır. Yanıt büyüklüğü genellikle aktif karşılaştırma grupları ile gözlenenden daha yüksektir (Tablo 2). Ayrıca, ARCAPTA ile tedavi edilmiş hastalar kurtarma ilacına anlamlı oranda daha az gereksinim duymuş, plasebo ile karşılaştırıldığında bu hastalarda kurtarma ilacına gereksinim duyulmayan günlerin sayısı daha fazla olmuş ve gündüz semptomlarının gözlenmediği günlerin yüzdesinde anlamlı bir artış meydana gelmiştir.

6 aydan daha uzun süreli tedavilerin birleştirilmiş etkililik analizi, KOAH alevlenmesi oranının plasebodan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha düşük olduğunu göstermiştir. Plaseboya göre yapılan tedavi karşılaştırmasında sırasıyla 150 mikrogram ve 300 mikrogram için 0.68 (%95 CI [0.47, 0.98]; p-değeri 0.036) ve 0.74’lük (%95 CI [0.56, 0.96]; p-değeri 0.026) oranları bulunmuştur.

Afrika kökenli kişilerde tedavi deneyimi sınırlıdır.

Tablo 2      6 aylık tedavi sonucunda semptomlardaki rahatlama

Tedavi dozu (mikrogram) Günde bir kere 150 İndakaterol Günde bir kere 300 İndakaterol Günde bir kere 18 Tiotropium Günde iki kere 50 Salmeterol Günde iki kere 12 Formoterol Plasebo MCID’ye ulaşmış hastaların yüzdesi TDI† 57a 62b 71b 59c 57b 54a 54c 45a 47b 41c MCID’ye ulaşmış hastaların yüzdesi SGRQ† 53a 58b 53b 55c 47b 49a 51c 38a 46b 40c Başlangıca göre gün başına kullanılan kurtarma ilacı sayısında azalma 1.3a 1.5b 1.6b 1.0b 1.2a n/e 0.3a 0.4b Kurtarma ilacı kullanılmayan günlerin yüzdesi 60a 57b 58b 46b 55a n/e 42a 42b

5.2. Farmakokinetik özellikler İndakaterol, R-konfigürasyona sahip bir kiral moleküldür. Farmakokinetik veriler, sağlıklı gönüllüler ve KOAH hastaları üzerinde yapılan bir dizi klinik çalışmadan elde edilmiştir. Emilim: İndakaterolün doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için medyan süre, tek dozdan veya tekrarlanan inhale dozlardan sonra yaklaşık olarak 15 dakika olarak saptanmıştır. Artan dozla birlikte indakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde artmıştır. İnhale dozdan sonra indakaterolün mutlak biyoyararlanımı ortalama %43 - 45 olmuştur. Sistemik maruziyet, akciğer emilimi ve bağırsak emiliminin bileşimine bağlıdır. İndakaterol serum konsantrasyonları, günde bir kere uygulanan tekrarlı dozlarla artış göstermiştir. Kararlı duruma 12- 15 günde ulaşılmıştır. İndakaterolün ortalama birikim oranı (yani, 1. günle karşılaştırıldığında 14.ya da 15. günde 24 saatlik dozlama aralığı için EAA), 75 ile 600 mikrogram aralığında günde bir kere uygulanan inhale dozlar için 2.9 ila 3.8 arasında bulunmuştur. Dağılım: İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolün dağılım hacmi (Vz) 2361 ila 2557 L olarak bulunmuştur ve bu değer yaygın bir dağılıma işaret etmektedir. İn vitro olarak insan serum ve plazma proteinlerine bağlanma sırasıyla %94.1-95.3 ve %95.1-96.2 olarak saptanmıştır. Biyotransformasyon: İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemiş indakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplam EAA’nin yaklaşık olarak üçte birini oluşturur. Hidroksile bir türev, serumdaki en belirgin metabolittir. Hidroksile indakaterol ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleri de diğer belirgin metabolitlerdir. Hidroksile türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronidi ve C- ve N- dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur. İn vitro araştırmalar, UGT1A1’in indakaterolü fenolik O-glukuronide metabolize eden tek UGT izoformu olduğunu göstermiştir. Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile birlikte inkübasyonda oksidatif metabolitler saptanmıştır. CYP3A4’ün indakaterolün hidroksillenmesinden sorumlu olan başlıca izoenzim olduğu sonucuna varılmıştır. İn vitro araştırmalar, indakaterolün ‘efflux’ pompası P-gp için düşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir. Eliminasyon: İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle dozun %2’sinden az olmuştur. İndakaterolün böbrek klerensi ortalama olarak 0.46 ile 1.20 arasındadır. İndakaterolün 23.3 litre/saat’lik serum klerensi ile karşılaştırıldığında, böbrek klerensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolün atılmasında önemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemik klerensin %2-6’sı). İndakaterolün oral yoldan verildiği bir insan ADME çalışmasında, dışkıyla atılımın, idrarla atılımdan daha belirgin olduğu bulunmuştur. İndakaterol, insanlarda dışkıyla büyük oranda değişmeden ana ilaç şeklinde (dozun %54’ü) ve daha az oranda hidroksile indakaterol metabolitleri şeklinde atılmıştır (dozun %23’ü). Dışkıda dozun ≥%90’ı toplandığı için kütle dengesi tam olmuştur. Tekrarlı dozlardan sonra indakaterol birikiminden hesaplanan efektif yarı ömür 40 ila 56 saat arasında değişmektedir (yaklaşık olarak 12-15 gün olan kararlı hale kadar geçen süre ile uyumludur). Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum: İndakaterol serum konsantrasyonu, multifazik bir şekilde düşmektedir (ortalama terminal yarı ömrü 45.5 ile 126 saat arasında değişmektedir). Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda indakaterolün Cmaks ya da EAA’sinde anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir; ayrıca hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllüler ve sağlıklı gönüllüler arasında protein bağlama oranları açısından da fark yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır (bkz. bölüm 4.2.). Böbrek yetmezliği: Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon: ARCAPTA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon: Maksimum plazma konsantrasyonu ve genel sistemik maruziyet yaşla birlikte artmaktadır (bkz.Bölüm 4.2.). Ancak yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Yaş, cinsiyet, kilo, ırk: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpeklerde yapılan çalışmalarda, indakaterolün kardiyovasküler sistem üzerindeki beta2-agonistik özelliklerine bağlanan etkileri taşikardi, aritmiler ve miyokard lezyonlarını kapsamaktadır. Sıçanlarda, burun boşluğu ve larinkste hafif düzeyde tahriş gözlenmiştir. Tüm bu bulgular insanlarda beklenenin yeterince üzerinde olan maruziyetlerde meydana gelmiştir. Bir sıçan fertilitesi çalışmasında indakaterol genel üreme performansını etkilememiş olsa da, gelişim ve gelişim sonrası dönemde olan sıçanlar üzerinde yapılan ve ARCAPTA ile tedavi edilen insanlardakinden 14 kat daha yüksek maruziyetin kullanıldığı bir çalışmada gebe F1 dölünün sayısında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol sıçanlarda ya da tavşanlarda embriyotoksik ya da teratojenik değildir. Genotoksisite çalışmalarında, mutajenik ya da klastojenik potansiyel gözlenmemiştir. İndakaterolün karsinojenisitesi, sıçanlarda 2 yıllık bir sıçan çalışmasında ve 6 aylık transgenik fare çalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda iyi huylu over leyomiyomu ve over düz kasında fokal hiperplazi insidanslarında artışların, diğer beta2-adrenerjik agonistler için bildirilen benzer bulgularla tutarlı olduğu görülmüştür. Farelerde karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. Bu çalışmalarda advers etkilerin gözlenmediği düzeylerde sıçanlarda ve farelerde meydana gelen sistemik maruziyetler (EAA), günde bir kere 300 mikrogram dozda ARCAPTA ile tedavi edilmiş olan insanlarda gözlenen değerlerden sırasıyla en az 7 ve 49 kat daha yüksek olmuştur. 6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Kapsül dolumu: Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Boş kapsül kabuğu: Jelatin (sığır kaynaklı) Siyah baskı mürekkebi Baskı mürekkebi: Şellak (E904) Siyah demir oksit (E172) N-bütil alkol Saf su Propilen glikol (E1520) Susuz etanol İzopropil alkol 6.2. Geçimsizlikler 6.3. Raf ömrü 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 30ºC’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Her biri 10’ar kapsül içeren PA/Alu/PVC - Alu blisterler (şekillendirici folyo: PA/Alu/PVC, kapatıcı folyo: Alüminyum) ve her kutuda bulunan bir adet NEOHALER inhalasyon cihazı NEOHALER bir tekli doz inhalasyon cihazıdır. İnhalasyon cihazının gövdesi ve kapağı, akrilonitril bütadien stiren, basma düğmeleri metil metakrilat akrilonitril bütadien stirenden yapılmıştır. İğneler ve yaylar paslanmaz çelikten imal edilmiştir. 30 kapsüllük ambalaj: Her biri 10’ar kapsül içeren 3 blister ve 1 inhaler (NEOHALER) 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Her bir ARCAPTA kutusu içeriğinde inhalasyon kapsüllerine ek olarak bir inhalasyon cihazı (NEOHALER) yer almaktadır. Kutu içeriği bittiğinde inhalasyon cihazı da atılmalıdır. Kullanıma ilişkin talimatlar:   Başlığı çekerek çıkartın.   İnhalasyon cihazını açın: İnhalasyon cihazının alt kısmını sıkı bir şekilde tutarken, ağızlığı cihaz üzerindeki işaret yönünde eğerek inhalasyon cihazını açın.   Kapsülü hazırlayın: Kullanmadan hemen önce blisterden bir kapsül çıkarın.(Bu sırada ellerinizin kuru olmasına özen gösterin.)   Kapsülü yerleştirin: Kapsülü kapsül haznesinin içerisine yerleştirin. Kapsülü hiçbir zaman doğrudan ağızlığa yerleştirmeyin.   İnhalasyon cihazını kapatın: İnhalasyon cihazını bir “klik” sesi duyacak şekilde kapatın.   Kapsülün delinmesi:  İnhalasyon cihazını ağızlık kısmı yukarı bakacak şekilde dik tutun.  Yandaki düğmelere aynı anda sıkıca basın ve bırakın. Bu şekilde kapsül delinmiş olacaktır.  Bu işlemi sadece bir kere yapın. Kapsül delinirken bir “klik”  sesi  duymuş olmalısınız.   Nefes verin: Ağızlığı ağzınıza yerleştirmeden önce nefesinizi tam olarak verin. Ağızlığın içine üflemeyin.   İlacı inhalasyon yoluyla uygulayın İlacın derin nefes alma yoluyla solunum yollarına çekilmesi için:  İnhalasyon cihazını şekilde görüldüğü gibi tutun. Yandaki düğmeler sağa ve  sola bakmalıdır. Yandaki düğmelere basmayın.  Ağızlığı ağzınıza yerleştirin ve dudaklarınızı sıkı bir şekilde kapatın.  Hızlı, fakat kesintisiz ve olabildiğince derin bir nefes alın.   Not: İnhalasyon cihazı aracılığıyla nefes alırken, kapsül hazne içinde dönecektir ve bu sırada bir ‘vızıldama’ sesi duymanız gerekir. İlaç akciğerlerinize doğru giderken şeker tadı hissedeceksiniz. İlave bilgi Nadiren kapsül parçacıkları ara bölmeyi geçip ağzınıza    gelebilir    ve    bunları    dilinizde hissedebilirsiniz. Bu parçacıkların yutulması ya da inhale edilmesi zararlı değildir. Eğer kapsül kazara   bir kereden fazla delinmişse (6. adım) kapsülün parçalanma olasılığı artacaktır. Eğer bir vızıldama sesi duymazsanız: Kapsül, kapsül haznesinde sıkışmış olabilir. Böyle bir durumun meydana gelmesi durumunda:  İnhalasyon cihazını açın ve cihazın alt parçasına hafifçe vurarak kapsülün rahat hareket etmesini sağlayın. Yandaki düğmelere basmayın.   8. ve 9. adımları tekrarlayarak ilacı inhalasyon yoluyla alın.   Nefesinizi tutun: İlacı inhalasyon yoluyla aldıktan sonra:  İnhalasyon cihazını ağzınızdan çıkarırken, en az 5-10 saniye ya da rahatsızlık duymayacağınız kadar nefesinizi tutun.  Daha sonra nefesinizi verin.  Kapsül içinde toz kalıp kalmadığını görmek için inhalasyon cihazını açın. Eğer kapsülde toz kalmışsa:  İnhalasyon cihazını kapatın.    8., 9., 10. ve 11. adımları tekrarlayın. Hastaların büyük kısmı bir ya da iki inhalasyonda kapsülü boşaltabilmektedir. İlave bilgi Bazı kişiler ilacı inhalasyon yoluyla aldıktan sonra nadiren   kısa   süre   öksürebilmektedir.   Eğer öksürürseniz endişelenmeyin. Kapsül boş olduğu sürece yeterince ilaç almış olacaksınız.   İlaç uygulamasını tamamladıktan sonra:  Ağızlığı tekrar açın ve kapsül haznesini eğerek boş kapsülü çıkartın. Boş kapsülü atın.  İnhalasyon cihazını kapatın ve kapağı yerine takın. Kapsülleri Neohaler inhalasyon cihazı içinde saklamayın. Günlük doz takip çizelgesini işaretleyin: Paketin içinde günlük doz takip çizelgesi bulunmaktadır. Eğer bir sonraki dozu ne zaman almanız gerektiğini hatırlama konusunda size yardımcı oluyorsa, o günün kutusuna bir işaret koyun.