1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AFINITOR 5 mg tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Everolimus

Laktoz monohidrat

Susuz laktoz

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Beyaz ila sarımsı, kenarı eğimli, çentiksiz uzun tabletlerdir. Tabletlerin bir yüzünde “5”, diğer yüzünde “NVR” yazılıdır.

4.1. Terapötik endikasyonlar

AFINITOR,

• Daha önce sunitinib, sorafenib veya her ikisini birden kullanmış ve direnç göstermiş olan metastatik renal hücreli kanser hastalarının tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

AFINITOR tedavisi yalnızca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Erişkinlerde önerilen doz günde bir defa 10 mg’dır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi klinik yarar gözlendiği sürece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

AFINITOR tablet bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için AFINITOR tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 ml içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir. Bardak aynı hacimdeki suyla çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir.

AFINITOR, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5 Farmakolojik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf A); önerilen doz günde

7.5 mg’dır.

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf B); önerilen doz günde

2.5 mg’dır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda önerilmemektedir. Beklenen faydanın risklere ağır bastığı durumlarda günlük 2.5 mg doz aşılmamalıdır.

Tedavi sırasında hastanın hepatik durumu (Child-Pugh sınıfı) değişirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

AFINITOR pediatrik hastalarda ve adölesanlarda güvenlik ve etkinlik çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni:

4.8. İstenmeyen etkiler

). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan AFINITOR tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse, semptomlarda iyileşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Günlük doz 5 mg olmak üzere AFINITOR tedavisine yeniden başlanabilir.

Semptomların şiddetli olduğu vakalarda AFINITOR tedavisi durdurulmalıdır; klinik semptomlar çözülene kadar kortikosteroid kullanımı düşünülebilir. Bireysel klinik koşullara bağlı olarak günlük doz, 5 mg olmak üzere AFINITOR tedavisine yeniden başlanabilir.

Enfeksiyonlar:

4.8. İstenmeyen etkiler

). AFINITOR tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergiloz ya da kandidiyaz) ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (öm. solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve nadiren ölüme yol açabilmektedir. Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalı, AFINITOR kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat etmeli ve bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalıdırlar. AFINITOR ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

Önceden var olan enfeksiyonlar, AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde AFINITOR tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonlan:

Everolimus kullanımında, anafılaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızanklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödem (öm. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasy onl ar).

Oral ülserler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Böbrek yetmezliği olayları:

4.8. İstenmeyen etkiler

; ayrıca bkz. Laboratuar testleri ve takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir.

Pulmoner emboli:

Pulmoner emboli bildirilmiş ve beliren bir güvenlilik konusu olarak gözlenmiştir.

Laboratuar testleri ve takip Böbrek fonksiyonu:

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre nitrojeni (BUN), üriner protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu:

Klinik çalışmalarda hiperglisemi, hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hiperglisemi vakalarının büyük kısmı, AFINITOR almadan önce anormal açlık glukoz düzeyi bulunan hastalarda meydana gelmiştir. AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. Bir hastada AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Hematolojik parametreler:

Klinik çalışmalarda haemoglobin, lenfosit, nötrofıl ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Yara iyileşmesi komplikasyonları:

Yara iyileşmesinde bozulma AFINITOR’u da içeren rapamisin yan ürünlerine ait bir sınıf etkisidir. Ameliyat tarihine yakın bir periyotta AFINITOR’un kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4’ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilim ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP’yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. Bu nedenle CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç atım pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ile eş zamanlı uygulamadan kaçmılamazsa, AFINITOR için öngörülen eğri altı alan (EAA) değerine göre doz ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi everolimus plazma konsantrasyonlarında önemli ölçüde artışla sonuçlanmaktadır. Bu durumda doz uygulaması tavsiyelerine izin verecek yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle, AFINITOR ve güçlü inhibitörlerin eş zamanlı tedavisi önerilmemektedir.

AFINITOR, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer AFINITOR dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3 A4 substratları ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilmiş istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir.

İn vitro olarak everolimus, CYP3A4’ün kompetitif inhibitörü ve CYP2D6’nm karışık bir inhibitörüdür.

Bilinen ve teorik olarak seçilmiş CYP3A4 ve PgP’nin inhibitör ve indükleyicileri ile ilgili etkileşimleri aşağıda listelenmektedir.

Everolimusun kan konsantrasyonlarını arttırabilecek CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler everolimus metabolizmasının hızını veya bağırsak hücrelerinden everolimusun dışarı atılma oranını düşürebilir böylece everolimusun kandaki konsantrasyonunu arttırabilir.

Güçlü CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri ile yapılan eşzamanlı tedavilerden (Örn: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, nefazodon, atazanavir, sakinavir, darunavir, indinavir, nelfınavir, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin) mümkün olduğu durumlarda kaçınılmalıdır. Ketokonazol maddesi dışındakilerle etkileşimi çalışılmamış olup eş zamanlı tedavilerde everolimus konsantrasyonunda büyük bir artış beklenmektedir.

Ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, everolimusa maruziyet oranlarında anlamlı bir artış (Cmaks ve EAA sırasıyla 4.1 (2.6-7.0) ve

15.3 (aralık 11.2-22.5) kat artmıştır) gözlenmiştir.

Orta derecede güçlü CYP3 A4 inhibitörleri veya PgP inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçmılamadığı durumlarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar orta derecede güçlü bir CYP3A4 veya PgP inhibitörünün eş zamanlı uygulamasını gerektiriyorsa, dozun günde 5 mg veya gün aşırı 5 mg’a azaltılması düşünülebilir. Ancak, bu doz ayarlaması ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Gönüllüler arası çeşitlilik nedeniyle önerilen doz ayarlamaları tüm bireylerde optimum düzeyde olmayabilir, bu nedenle yan etkilerin yakından takip edilmesi önerilmektedir.

• Eritromisin (Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

2.0 (aralık 0.9-3.5) ve 4.4 (aralık 2.0-12.6) kat artmıştır).

• Verapamil (Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

2.3 (aralık 1.3-3.8) ve 3.5 (aralık 2.2-6.3) kat artmıştır).

• Siklosporin (Orta düzeyde CYP3A4 substratı ve PgP inhibitörü; Cmaks ve EAA sırasıyla

1.8 (aralık 1.3-2.6) ve 2.7 (aralık 1.5-4.7) kat artmıştır).

Everolimusun kandaki düzeylerini arttırdığı bilinen diğer orta düzeyli CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri, antifungal ajanlar (öm: flukonazol) ve kalsiyum kanalı blokerleri (öm: diltiazem), amprenavir, fosamprenavir ve aprepitanttır.

Everolimus tedavisi sırasında, sitokrom P450 ve PgP’yi etkilediği bilinen greyfurt, greyfurt suyu, tropikal yıldız meyva, turunç (Seville orange) ve CYP3A4 veya PgP’yi etkileyen diğer yiyeceklerden kaçınılmalıdır.

CYP3A4 ve/veya PgP substratlarının varlığında veya yokluğunda uygulandığında, günde bir kez 10 mg veya 5 mg’lık dozla tedaviyi takiben everolimus Cmin değerinde herhangi bir farklılık belirgin olmamıştır.

PgP inhibitörleri varlığı veya yokluğunda zayıf CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması 10 mg veya 5 mg’lık doz rejimi ile tedaviyi takiben everolimus Cmin değerinde belirgin bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Everolimusun kan konsantrasyonlarını azaltabilecek CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP aktivitesini indükleyen maddeler, everolimus metabolizmasını ya da everolimusun bağırsak hücrelerinden atılmasını hızlandırarak everolimusun kandaki konsantrasyonlarını düşürebilir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Hastada güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin kullanılması gerekiyorsa, AFINITOR dozunda indükleyicinin başlatılmasından sonra 4. ve 8. günde uygulanan 5 mg’lık artışlarla, günde 10 mg’dan günde 20 mg’a bir artış düşünülmelidir. AFINITOR’un bu dozunun EAA’nın indükleyiciler olmadan gözlenen aralığa getireceği öngörülmektedir. Ancak, bu doz ayarlaması ile elde edilen herhangi bir klinik veri mevcut değildir. İndükleyici ile tedavi bırakılırsa, AFINITOR dozu eş zamanlı uygulamanın başlangıcından önce kullanılan doza döndürülmelidir.

8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin (bir CYP3A4 ve PgP indükleyicisi) ile ön tedavi uygulanmış sağlıklı gönüllülere, tek doz everolimus uygulandığında, everolimusun oral doz klerensi 3-kat artmış, Cmaks ve EAA sırasıyla % 58 (aralık %10-70) ve % 63 (aralık %0-80) azalmıştır.

Everolimus metabolizmasını hızlandıran ve eveolimusun kandaki düzeylerini düşüren diğer CYP3A4 indükleyici ajanlar; rifabutin, sarı kantaron (St. John’s Wort (Hypericum perforatum)), antikonvülsanlar (öm: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) ve anti HIV ajanlarıdır (öm: efavirenz, nevirapin).

Sarı kantaron (Hypericum perforatum) içeren preparatlar everolimus ile tedavi sırasında kullanılmamalıdır.

Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri: Kortikosteroidler (öm: deksametazon, prednizon, prednizolon.)

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:

İn vitro bulgulara göre 10 mg’lık oral dozlardan sonra elde edilen sistemik konsantrasyonların PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu yapması olası değildir. Ancak, bağırsaklardaki CYP3A4 ve PgP inhibisyonu hariç tutulamaz; böylece everolimus CYP3A4 ve/veya PgP substratları olan eş zamanlı uygulanan ilaçlann biyoyararlammım etkileyebilir.

Everolimus ve depo oktreotidin eşzamanlı olarak uygulanması, oktreotid Cmin değerini 1.47’lik (% 90 GA: 1.32 ila 1.64) geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemiş nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilerinin olması muhtemel değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, bir oral midazolam dozunun everolimusla eşzamanlı uygulanması midazolam Cmaks’ında %25’lik bir artışa ve midazolam AUC(o-sons/sinde %30’luk bir artışa neden olmuştur; diğer yandan, midazolamın metabolik AUC(o-sons) oranı (1-hidroksi-midazolam/midazolam) ve terminal tı/2 değeri etkilenmemiştir. Bu durum, midazolama artmış maruziyetin, her iki ilaç aynı anda alındığında everolimusun gastrointestinal sistem üzerindeki etkilerinden kaynaklandığına işaret etmektedir.

Aşılar :

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlara, AFINITOR tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen 8 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir. AFINITOR’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Everolimusun gebelik ve /veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

AFINITOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun sütle atıldığını göstermektedir. AFINITOR kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini emzirmemelidir

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Hastalara AFINITOR ile tedavi sırasında baş dönmesi yaşamaları halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları ile ilgili bilgiler başlıca iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı temel almaktadır:

• RADIANT-3 (CRAD001C2324): İlerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörleri olan hastalarda AFINITOR artı en iyi destek tedavisi. Toplamda 63 hasta (%30.9), >52 hafta boyunca 10 mg/gün everolimusa maruz kalmıştır. Çalışmadan kalıcı olarak ayrılmayla sonuçlanan yan etkilerin görülme oranı everolimus ve plasebo gruplarında sırasıyla %13.7 ve %2.0 olmuştur. Körlenmiş çalışma tedavisinin medyan süresi AFINITOR kullanan hastalar için 37.8 hafta ve plasebo kullananlar için 16.1 haftadır.

• RECORD-1 (CRAD001C2240): İlerlemiş renal hücreli karsinomu olan hastalarda AFINITOR artı en iyi destek tedavisi. Toplamda 165 hasta >4 ay boyunca 10 mg/gün everolimusa maruz kalmıştır. Çalışmadan kalıcı olarak ayrılmayla sonuçlanan yan etkilerin görülme oranı everolimus ve plasebo gruplarında sırasıyla % 7 ve % 0 olmuştur. Çoğu yan etkinin şiddeti 1. veya 2. derece olmuştur. Körlenmiş çalışma tedavisinin medyan süresi AFINITOR kullanan hastalar için 141 gün ve plasebo kullananlar için 60 gündür.

En yaygm 3. ve 4. derece advers reaksiyonların (en az 1 pivotal çalışmada insidans >%2) anemi, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, stomatit, hiperglisemi, trombositopeni, lenfopeni, nötropeni, hipofosfatemi, hiperkolesterolemi, diabetes mellitus ve pnömoni olduğu bildirilmiştir.

Aşağıda en az 1 pivotal çalışmada AFINITOR 10 mg/gün alan hastalarda, ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı rapor edilmiştir. Aşağıdaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenmiştir.

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiliğe göre sıralanarak sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve infestasyonlar

Çok yaygm: Enfeksiyonlar51’

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Anemi, trombositopeni Yaygm: Lökopeni, lenfopeni, nötropeni Yaygm olmayan: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, anoreksi

Yaygm: Diabetes mellitus, hipofosfatemi, hipokalemi, hiperlipidemi, hipokalsemi,

dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygm: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Disguzi, baş ağrısı Yaygm olmayan: Aguzi

Göz hastalıkları

Yaygm: Konjonktivit, göz kapağı ödemi

Kardiyak hastalıklar

Yaygm olmayan: Konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipertansiyon, hemorajib Yaygm olmayan: Flushing

Solunum, toraks ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygm: Pnömoni0, dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygm: Pulmoner embolizm, hemoptizi

Yaygm olmayan: Akut solunum yetmezliği sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygm: Stomatitd, ishal, mukozal enflamasyon, kusma, mide bulantısı Yaygm: Ağız kuruması, abdominal ağrı, disfaji, dispepsi, ağız içi ağrı

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygm: Alanin transaminazda (ALT) artma, aspartat transaminazda (AST) artma
Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygm: Deri döküntüsü, deride kuruma, kaşıntı, tırnak bozukluğu

Yaygm: El ayak sendromu, eritem, deride pul pul dökülme, akne benzeri dermatit, tırnak

kırılması, deri lezyonları, hafif alopesi

Yaygm olmayan: Anjioödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Kreatininde artma, böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil)*, proteinüri*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, periferik ödem, pireksi Yaygın: Göğüs ağrısı,

Yaygın olmayan: Yara iyileşmesi bozulması

Araştırmalar:

Çok yaygm: Kiloda azalma

* "Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar” bölümüne bakınız.

a “Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar” sistem organ sınıfı içerisindeki tüm istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Örneğin; pnömoni, sepsis ve izole fırsatçı enfeksiyon vakalan (ör; aspergillozis, kandidiyazis ve hepatit B (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemler)).

cPnömoni, interstisiyal akciğer hastalığı, akciğer infıltrasyon, pulmoner alveolar kanama, akciğer toksisitesi ve alveolitisi kapsamaktadır.

d Stomatit ve aftöz stomatit ile ağızda ve dilde ülserleşmeyi içerir.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Klinik çalışmalarda everolimus, ölümcül sonucu da içeren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyonların reaktivasyonu, immünosupresan periyotları sırasında beklenen bir olaydır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg’a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Tüm doz aşımı vakalarında, destekleyici genel önlemler alınmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE10

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler protein FKBP-12’ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORCl) aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORCl sinyal yolağının inhibisyonu, S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün antijenik süreçlerini potansiyelize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fıbroblastlar ve kan damarı ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

Pankreas orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerin tedavisi:

RADIANT-3 (Çalışma CRAD001C2324) ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörleri (pNET) olan hastalarda plasebo artı en iyi destek tedavisine (BSC) karşı AFINITOR artı en iyi destek tedavisine ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olup, medyan progresyonsuz sağkalım PFS’sinde, PFS’de % 65’lik bir risk azalması (HR 0.35; % 95 GA:

0.27, 0.45; p<0.0001) ile sonuçlanan 2.4 katlık bir uzama (4.6 aya karşı 11. 04 ay) ile plaseboya karşı AFINITOR’un istatistiksel olarak anlamlı klinik faydasını göstermiştir (bkz. Tablo 1).

RADIANT-3 hastalığı son 12 ay içinde progresyon göstermiş ilerlemiş pNETTi hastaları kaydetmiştir. Hastalar önceki sitotoksik kemoterapi (evet/hayır) ve WHO performans durumuna (1 ve 2’ye karşı 0) göre sınıflandırılmıştır. Somatostatin analogları ile tedaviye BSC’nin bir parçası olarak izin verilmiştir.

Çalışma için birincil sonlanım noktası RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) ile değerlendirilen PFS’dir. Belgelenmiş radyolojik progresyondan sonra hastalar araştırıcı tarafından körlenmiştir: plaseboya randomize edilenler daha sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, objektif yanıt oranı ORR (tam yanıt oranı (CR) veya kısmi yanıt oranı (PR)), yanıt süresi ve genel sağkalım OS’yi içermektedir.

Toplamda 410 hasta AFINITOR 10 mg/gün (n=207) veya plasebo (n=203) kullanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografikler iyi dengelenmiştir (medyan yaş 58, % 55 erkek, % 78.5 Beyaz).

Tablo 1
RADIANT-3 Progresyonsuz Sağkalım bulgulan

Analiz	N 410	AFINITOR N=207	Plasebo N=203	Tehlike Oranı (% 95 GA)	p-değeri
		Medyan prot sağkalım (ay	gresyonsuz (%> 95 GA)
Araştırıcının radyolojik incelemesi		11.04 (8.41 ila 13.86)	4.60 (3.06 ila 5.39)	0.35 (0.27 ila 0.45)	<0.0001
Bağımsız radyolojik inceleme *		11.40 (10.84 ila 14.75)	5.39 (4.34 ila 5.55)	0.34 (0.26 ila 0.44)	<0.0001
* Araştırıcının radyolojik incelemesi ve merkezi radyolojik inceleme arasındaki uyumsuz değerlendirmeler açısından kararı içerir

On sekiz aylık PFS oranlan AFINITOR tedavisi için % 34.2 iken, plasebo için % 8.9’dur. RADIANT-2 (Çalışma CRAD001C2325) başlıca gastrointestinal veya akciğer orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörleri (karsinoid tümör) olan hastalarda plasebo artı depo oktreotide (Sandostatin LAR®) karşı AFINITOR artı depo oktreotide ilişkin randomize, çift

kör, çok merkezli bir faz III çalışma olup, medyan PFS’de (11.33 aya karşı 16.43 ay; HR 0.77; % 95 GA: 0.59 ila 1.00; p=0.026) primer PFS’de % 23’lük bir risk azalması ile sonuçlanan 5.1 aylık bir uzama ile plaseboya karşı AFINITOR’un klinik faydasına ilişkin kanıtlar sağlamıştır (bkz. Tablo 2).

Birincil sonlanım noktası RECIST ile değerlendirilen PFS’dir. Belgelenmiş radyolojik progresyondan sonra hastalar araştırıcı tarafından körlenmiştir: plaseboya randomize edilenler daha sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, en iyi genel yanıt, yanıt süresi ve genel sağkalımı içermektedir.

Tablo 2
RADIANT-2 Progresyonsuz Sağkalım bulgulan

Analiz	N 429	AFINITOR N=216	Plasebo N=213	Tehlike Oranı	p-değeri
		Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA)		(% 95 GA)
Araştırıcının incelemesi	radyolojik	16.43 (13.67 ila 21.19)	11.33 (8.44 ila 14.59)	0.77 (0.59 ila 1.00)	0.026
Bağımsız inceleme *	radyolojik	11.99 (10.61 ila 16.13)	8.61 (8.08 ila 11.14)	0.78 (0.62 ila 0.98)	0.018
* Araştırıcının radyolojik incelemesi ve merkezi radyolojik inceleme arasındaki uyumsuz değerlendirmeler açısından kararı içerir

Bilgi verici sansürleme ve iki tedavi kolundaki dengesizlikler açısından düzeltilmiş bağımsız radyolojik inceleme için yapılan ilave analizler everolimusun lehine bir tedavi etkisini göstermiştir. Tedavi kollan arasındaki dengesizlikler açısından daha fazla düzeltme yapılmış çok değişkenli analizin bulgulan 0.73 değerinde bir HR ortaya koymuştur (% 95 GA 0.56 ila

0.97). Sansürleme Ağırlıklarının Ters Olasılığı (IPWC) ile bir Cox modeli kullanılarak iki çalışma kolu arasındaki başlangıç özellikleri açısından dengesizlikler ve bilgi verici sansürleme açısından düzeltme yapılmıştır. IPCW ağırlıklı analizden elde edilen hesaplanmış HR (% 95 GA) 0.60 (0.44 ila 0.84) olup, tek taraflı p değeri = 0.0014 everolimus lehinedir.

On sekiz aylık PFS oranlan everolimus tedavisi artı depo oktreotid (Sandostatin LAR®) için % 47.2 iken, plasebo artı depo oktreotid (Sandostatin LAR®) için % 37.4’dür.

Renal hücreli kanser hastalannın tedavisi:

Daha önce uygulanan VEGFR-TKI (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörü) tedavisine (sunitinib, sorafenib, ya da sunitinib ve sorafenib birlikte) rağmen ilerlemenin olduğu, metastatik renal hücreli karsinom hastalarında, en iyi destekleyici bakımla birlikte 10 mg/gün AFINITOR ve plasebonun karşılaştırıldığı, faz III, uluslar arası, çok merkezli, randomize çift kör bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bevacizumab ve interferon-alfa ile ön tedaviye izin verilmiştir. Hastalar, Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi

(MSKCC) prognostik puanına (olumlu-, orta-, kötü-risk gruplan) ve daha önce uygulanan antikanser tedavisine göre (daha önce 1 ’e karşılık 2 VEGFR-TKI) sınıflandınlmıştır.

RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) kullanılarak belgelenen ve körlenmiş, bağımsız bir merkezi gözden geçirme ile değerlendirilen ilerlemenin olmadığı sağkalım birincil sonlanım noktasıdır. İkincil sonlanım noktaları, güvenlilik, objektif tümör yanıt oranı, genel sağkalım, hastalıkla bağlantılı semptomlar ve yaşam kalitesini kapsamaktadır. Radyolojik olarak ilerleme belgelendikten sonra, araştırıcı tarafından hastalann körlüğü kaldınlabilir: plaseboya randomize edildiği belirlenen hastalara açık etiketli AFINITOR 10 mg/gün uygulanabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi, ikinci ara analizde, birincil sonlanım noktasına ulaşıldığına karar vererek çalışmanın sonlandırılmasmı önermiştir.

Toplamda 416 hasta 2:1 oranda AFINITOR (n=277) ya da plasebo (n= 139) alacak şekilde randomize edilmiştir. Demografik veriler oldukça dengelidir (birleştirilmiş medyan yaş [61; aralık 27 - 85], %78 erkek, %88 Beyaz ırk, daha önceki VEGFR-TKI terapilerinin sayısı [1 tedavi: % 74, 2 tedavi: %26]).

Planlanmış bir analizden elde edilen bulgular, birincil sonlanım noktası (ilerlemenin olmadığı sağkalım) açısından AFINITOR’un plasebodan üstün olduğunu göstermiştir; ilerleme ya da ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşme (%67) meydana gelmiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3 İlerlemenin Olmadığı Sağkalım bulgulan

Popülasyon N	AFINITOR Plasebo N=277 N=139 Medyan ilerlemenin olmadığı sağkalım değeri (ay) (%95 CI)		Tehlike Oranı (%95CI)	p-değeria
Birincil analiz
Hepsi (körlenmiş 416	4.9	1.9	0.33	<0.0001a
bağımsız merkezi	(4.0-5.5)	(1.8 - 1.9)	(0.25 - 0.43)
gözden geçirme)
Destekleyici/duyarlılık analizleri
Hepsi (araştırıcı 416	5.5	1. 9	0.32	<0.0001 a
tarafından yapılan yerel	(4.6-5.8)	(1.8 -2.2)	(0.25-0.41)
gözden geçirme)
MSKCC prognostik puan
Olumlu risk 120	5.8	1.9	0.31	<0.0001
	(4.0-7.4)	(1.9-2.8)	(0.19-0.50)
Orta risk 235	4.5	1.8	0.32	<0.0001
	(3.8- 5.5)	(1.8 - 1.9)	(0.22 - 0.44)
Kötü risk 61	3.6	1.8	0.44	0.007
	(1.9 -4.6)	(1.8-3.6)	(0.22- 0.85)

a Sınıflandırılmış log-rank testi

Altı aylık PFS oranları plasebo için %9 değerine kıyasla AFINITOR için %36 olarak saptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Everolimus, doğal ürün rapamisinden kimyasal modifikasyonla türetilen bir makrolitik laktondur. Everolimusun farmakokinetik özellikleri aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmektedir:

Emilim:

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda doruk everolimus konsantrasyonlarına (Cmaks) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra 1 saatlik medyanda ulaşılır. Cmaks, günlük ve haftalık rejimler için 5- ve 10-mg dozları arasında dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler AFINITOR 10 mg’a sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk plazma konsantrasyonu Cmaks değerini %54 oranında azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA’yi %32 ve Cmaks değerini %42 azaltmıştır. Ancak besinler emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Dağılım:

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün AFINITOR verilen kanser hastalannda, plazmada bulunan everolimus oranı, kan konsantrasyonunun yaklaşık %20’si olmuştur. Plazma proteini bağlama oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık %74’tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda Vd, görünür merkezi kompartıman için 1911 ve görünür periferik kompartıman için 5171 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlar üç tane monohidroksile metabolit, iki hidrolitik açık halkalı ürün ve everolimusun fosfatidilkolin konjugatıdır. Bu metabolitler toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde de tanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle, everolimusun genel farmakolojik aktivitesine en büyük katkıyı ana ilacın yaptığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg’lık günlük dozundan sonraki ortalama Kl/F değeri 24.5 L/saattir. Everolimusun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalannda spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz

radyoişaretli everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80’i dışkı ile %5’i idrar ile atılmıştır. Ana ilaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmavan durum:

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum EAA o-t değeri, günlük uygulama için 5-10 mg doz aralığında olmuştur. Kararlı durum koşullarına, günlük doz rejimi ile 2 haftada ulaşılmaktadır. Cmaks 5 ve 10 mg arasında dozla orantılıdır. tmaks değerine doz uygulamasından 1 ila 2 saat sonra ulaşılmıştır. Kararlı durumda EAAo-x ve doz öncesi başlangıç konsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Bir tekli oral dozun kullanıldığı everolimus çalışmasında, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre bozulmuş karaciğer fonksiyonuna sahip 34 gönüllüde AFINITOR’un güvenlilik, tolerabilite ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Normal gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda maruziyette (yani, AUC(o-sons)) sırasıyla 1.6 kat, 3.3 kat ve 3.6 kat artış meydana gelmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği simülasyonları Child-Pugh durumuna göre karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde doz uygulaması önerilerini desteklemektedir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında, kreatinin klerensinin (25 - 178 mL/dak) everolimusun Kl/F’si üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi aralık 11 - 107 mL/dak) nakil hastalannda everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediatrik hastalar: Pediatrik kanser popülasyonunda AFINITOR kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaslı hastalar: Kanser hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği

değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Irk: Benzer karaciğer fonksiyonlanna sahip Japon ve Batılı kanser hastalarında oral klerens (Kİ /F) değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalı olarak, siyah ırktan transplantasyon hastalarında oral klerens (Kİ /F) değerinin ortalama %20 daha yüksek olduğu görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: birçok türde erkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimitte sperm içeriğinin azalması ve uterus atrofısi). Sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış). Maymun ve mini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon ve vaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu) Yalnızca sıçanlarda gözler (lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve hidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük değişiklikler gözlenmiştir. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde coxsackie virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyoz, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır; sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0.5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur. Everolimus, dişi fertilitesini etkilememiş, ancak plasentadan geçerek fötusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo/ fetotoksisiteye neden olmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0.3-0.9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin stemal yarık) insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite kaçınılmaz olmuştur.

0.15 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda yapılan juvenil sıçan toksisitesi çalışmasında sistemik toksisite azalmış kilo alımı ve besin tüketimini ve tüm dozlarda bazı gelişimsel özelliklerde gecikmeyi, doz uygulaması kesildikten sonra tam ve kısmi iyileşme ile içermiştir. Sıçana özgü mercek bulgularının haricinde (genç hayvanların daha duyarlı olduğu görülen), günde 0.5 ila 5 mg/kg’hk dozlarda yetişkin hayvanlara kıyasla juvenil hayvanlarda everolimusun advers etkilerine duyarlılık açısından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. 4 hafta boyunca 0.5 mg/kg/güne kadar olan dozlarda juvenil maymunlarda ilgili toksisite belirgin olmamıştır.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmalarında, hiçbir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadar everolimus uygulaması, 10 mg’lık günlük dozdan hesaplanan klinik maruziyetin 4.3 ve 0.2 katma tekabül eden en yüksek dozlarda bile herhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.

6. farmasötik bilgiler

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz Laktoz monohidrat Krospovidon

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanmaz,

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC blisterler

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.