01 BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADCETRİS 50 mg IV infüzyonluk çözelti konsantresi için toz içeren flakon

Steril, Sitotoksik

02 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

02.01 Etkin madde

Her bir flakon 50 mg brentuximab vedotin içerir.

Kullanıma hazırlandıktan sonra (bkz. bölüm 6.6), her mL’si 5 mg brentuximab vedotin içerir.

ADCETRİS, antimikrotübül ajan monometil auristatin E’ye (MMAE) kovalent bağlı bir CD30 güdümlü monoklonal antikordan (Çin hamsterı over hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen rekombinant kimerik immünoglobulin G1 [IgG1]) oluşan bir antikor-ilaç konjügatıdır.

02.02 Yardımcı madde (ler)

Sodyum sitrat dihidrat    56,1 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1.

03 FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi tozu. Beyaz ila kırık beyaz kek veya toz.

04 KLİNİK ÖZELLİKLER

04.01 Terapötik endikasyonlar

ADCETRİS,

Evre IV CD30 pozitif klasik Hodgkin Lenfoma tanısı konmuş olan hastalardan;

-60 yaş üzerinde olup, nöropatisi bulunmayan IPS≥4 olgularda,

-18 yaş üzerinde olup, bleomisin kullanımının kontrendike olduğu (örneğin mevcut pulmoner komorbidite) belgelendirilmiş hastalarda ilk seri tedavide doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin ile kombine kullanımda endikedir.

ADCETRİS,

1. otolog kök hücre nakli (ASCT) sonrasında veya
2. ASCT’nin ya da çoklu ajan içeren kemoterapinin tedavi seçeneği olmadığı durumda en az iki seri tedavi sonrasında nükseden veya tedaviye dirençli CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı (HL) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, otolog kök hücre nakli sonrasında nüks veya progresyon riski artan CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1)

ADCETRİS, kombinasyon kemoterapisi ve/veya otolog kök hücre transplantasyonuna cevapsızlık veya nüks gelişen CD30+ sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde endikedir.

Kutanöz T hücreli lenfoma tanısı konmuş olan ve malign hücrelerde ≥%5 oranında CD 30 pozitifliği belirlenen olgularda, topikal tedavi seçeneklerinin tüketildiği vb en az 2 seri sistemik tedavi (bexaroten, interferon, ekstrakorporeal fotoferez, metotreksat) ile birlikte elektron beam radyoterapi uygulanmış olan veya yukarda belirtilen tedaviler uygulanmış olup elektron beam radyoterapi için uygun olmayan relaps veya refrakter hastaların tedavisinde endikedir.

04.02 Pozoloji ve uygulama şekli

ADCETRİS, anti-kanser ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önceden Tedavi Edilmemiş Hodgkin lenfoma

Kemoterapi ile kombinasyon halinde (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) önerilen doz, her bir siklusun 28 gün olduğu toplam 6 siklus süren bir tedavide her bir siklusun 1. ve 15. günlerinde 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1.2 mg/kg’dır (bkz. bölüm 5.1).

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş Hodgkin lenfomalı tüm hastaların tedavisi için ilk dozdan itibaren büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir.(bkz. bölüm 4.4.).

Hodgkin lenfomalı (HL) hastaların birinci basamak tedavisinde ADCETRİS ile birlikte verilen kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine (KÜB) bakınız.

Nüks veya progresyon riski artan Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

ADCETRİS tedavisine, klinik yargıya göre, otolog kök hücre nakline bağlı iyileşme sürecinden sonra başlanmalıdır. Bu hastalar 16 siklusa kadar tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1.)

Nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg’dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyi düzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg’dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyi düzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1).

CTCL

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

CTCL’si olan hastalara 16 siklusa kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Genel

Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyon sırasında ve sonrasında izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları

Nötropeni

Eğer tedavi sırasında nötropeni gelişirse, bu durum dozlar ertelenerek giderilmelidir. Uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 1’e bakınız (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1: Nötropeni için doz uygulaması önerileri

	Monoterapi	Kombinasyon tedavisi: Tedaviye başlayan tüm hastalara ilk dozda n itibaren G-CSF ile primer profilaksi önerilmektedir.
Nötropeninin şiddet derecesi (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEa tanımı])	Doz uygulaması programında düzenleme	Doz uygulaması programında düzenleme
Derece 1 (	Aynı doza ve doz programına devam edilir	Aynı doza ve doz programına devam edilir
veya Derece 2 (<1500 - 1000/mm3 <1,5 – 1,0 x 109/L)
Derece 3 (<1,000 - 500/mm3 <1,0 - 0,5 x 109/L)	Toksisite ≤ Derece 2 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından aynı doz ve program ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir b.	Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişen hastalar için sonraki sikluslarda G- CSF veya GM-CSF verilmesi düşünülür.
veya Derece 4 (<500/mm3 <0,5 x 109/L)
	Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişen hastalar için sonraki sikluslarda G-CSF veya GM-CSF verilmesi düşünülür.

^{a .}      Derecelendirme   ABD Ulusal  Kanser Enstitüsü  (NCI) Advers Olaylar için OrtaknTerminoloji Kriterleri’ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. Nötrofiller/granülositler;

LLN= normalin alt sınırı

^b.       Derece 3 veya Derece 4 lenfopeni geliştiren hastalar, ara vermeden tedaviye devam edebilir.

Periferik nöropati

Eğer tedavi sırasında periferik duyusal veya motor nöropati ortaya çıkar ya da kötüleşirse , uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 2’ye bakınız (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2: Yeni veya kötüle şen periferik duyusal veya motor nöropati için doz uygulaması önerileri

	Monoterapi	Kombinasyon tedavisi
Periferik duyusal veya motor nöropati şiddeti (işaretler ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEa tanımı])	Doz ve programda düzenleme	Doz ve programda düzenleme
Derece 1 (parestezi ve/veya refleks kaybı var, işlev kaybı yok)	Aynı doza ve programa devam edilir	Aynı doza ve programa devam edilir
Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat günlük yaşam aktivitelerini etkilemiyor) veya	Toksisite ≤ Derece 2 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından tedaviye 3 haftada bir 1,2 mg/kg (maksimum 120 mg) şeklinde azaltılmış doz ile devam edilir	Doz 2 haftada bir doz 0.9 mg/kg (maksimum 90 mg)’a azaltılır
Derece 3 (günlük yaşam aktivitelerini etkiliyor)	Toksisite ≤ Derece 1 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından tedaviye 3 hafta bir 1,2 mg/kg şeklinde azaltılmış doz ile devam edilir	Toksisite ≤ Derece 2 olana kadar ADCETRİS tedavisine ara verilir, sonrasında her iki hafta bir 0.9 mg/kg şeklinde azaltılmış doz ile tedaviye devam edilir.
Derece 4 (engelleyici duyusal nöropati veya hayatı tehdit edici ya da felce giden motor nöropati)	Tedavi kesilir	Tedavi kesilir

a. Derecelendirme ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal; ve nöropatik ağrı.

Uygulama şekli

Önerilen ADCETRİS dozu, 30 dakika süreyle infüzyon yoluyla uygulanır.

Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

ADCETRİS hızlı intravenöz infüzyon veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır. ADCETRİS bu amaca tahsis edilmiş bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır ve diğer tıbbi ürünler ile karıştırılma malıdır (bkz. bölüm 6.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kombinasyon tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Serum kreatinin seviyesinin ≥2.0 mg/dL veya kreatinin klerensi veya hesaplanan kreatinin klerensinin ≤40 mL/dakika olduğu böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS’in kemoterapi ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyonla verilen 0.9 mg/kg’dır. Toplam biluribinin normal üst limit değerinin (ULN) 1.5 katından fazla olduğu (eğer Gilbert Sendromuna bağlı değilse) veya, aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerleri normal üst limit değerinin (ULN) 3 katından fazla olduğu veya karaciğerdeki yükselen değerlerin HL varlığına bağlı olabileceği durumlarda normal üst limit değerinin (ULN) 5 katından fazla olduğu şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS kemoterapi ile kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

Monoterapi

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg’dır. Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg’dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda ADCETRİS’in güvenlilik ve etkililiği henüz ispatlanmamıştır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de sunulmuştur ancak pozolojiye yönelik bir tavsiye verilememektedir.

Klinik dışı çalışmalarda timus deplesyonu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen doz yetişkinler ile aynıdır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de sunulmuştur.

04.03 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

ADCETRİS’in bleomisin ile kombine kullanımı pulmoner toksisiteye neden olur (bkz. bölüm 4.5).

04.04 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda John Cunningham Virüsü (JCV) reaktivasyonu sonucu progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve ölüm meydana gelebilir. Önceden çoklu kemoterapi rejimleri aldıktan sonra bu tedaviyi gören hastalarda PML bildirilmiştir. PML latent, JCV reaktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve sıklıkla ölümle sonuçlanan, nadir, demiyelinizan bir santral sinir sistemi hastalığıdır.

Hastalar, PML’ye işaret edebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal belirtiler ve semptomlar açısından yakından izlenmelidir. Tüm şüpheli PML olgularında ADCETRİS doz uygulamaları durdurulmalıdır. PML değerlendirmesi için öneriler nöroloji konsültasyonunu, beyine yönelik gadolinyum bazlı kontrast manyetik rezonans görüntüle me incelemesini ve polimeraz zincir reaksiyonu yoluyla beyin-omurilik sıvısında JCV DNA analizini ya da JCV kanıtı için beyin biyopsisini içermektedir. JCV PCR’nin negatif olması PML olasılığını ekarte etmez. Şayet alternatif tanı koyulamıyorsa ek izlem ve değerlendirme gerekebilir. PML tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS dozları kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır.

Hekim, özellikle, PML’ye işaret eden ve hastanın fark edemeyebileceği semptomlar konusunda dikkatli olmalıdır (örn., bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar).

Pankreatit

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Hastalar, akut pankreatite işaret edebilecek yeni veya kötüleşen abdominal ağrı açısında n yakından izlenmelidir. Hastanın değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum lipaza yönelik laboratuvar incelemesi ve ultrason gibi abdominal görüntüleme yöntemlerini ve diğer uygun tanısal yöntemleri içerebilir. Tüm şüpheli akut pankreatit olgularında ADCETRİS’e ara verilmelidir. Akut pankreatit tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS kesilmelidir.

Pulmoner toksisite

ADCETRİS alan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı ve akut solunum distres sendromunu(ARDS) içeren pulmoner toksisite vakaları bildirilmiştir.

Brentuximab ile bir nedensellik ilişkisi kurulamamış ise de pulmoner toksisite riski göz ardı edilemez. Yeni pulmoner semptomların ortaya çıkması veya var olan semptomların kötüleşmesi durumunda (örn: öksürük, dispne) derhal bir tanı değerlendirmesi gerçekleştirilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. Değerlendirme sırasında ve semptomlar iyileşene kadar ADCETRİS uygulanmasına ara verilmesi değerlendirilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda pnömoni, stafilokkokal bakteriyemi, sepsis/septik şok (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) ve herpes zoster, sitomegalovirus (CMV) (reaktivasyon) gibi ciddi enfeksiyonlar ile Pneumocystis jiroveci pnömonisi ve oral kandidiyaz gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince olası ciddi ve fırsatçı enfeksiyonların ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Ani ve gecikmiş infüzyona bağlı reaksiyonlar (İBR) ve ayrıca anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Anafilaktik reaksiyon oluşması durumunda ADCETRİS uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Eğer infüzyona bağlı reaksiyon ortaya çıkarsa, infüzyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Semptom giderildikten sonra infüzyona daha düşük bir hızda tekrar başlanabilir. Önceden infüzyona bağlı bir reaksiyon yaşamış olan hastalara, müteakip infüzyonlar için ön ilaç tedavisi uygulanmalıdır. Ön ilaç tedavisi parasetamol, bir antihistaminik ve bir kortikosteroid içerebilir.

ADCETRİS’e karşı antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlar daha sık ve daha şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

ADCETRİS ile ilişkili tümör lizis sendromu (TLS) bildirilmiştir. Hızlı büyüyen tümörü ve yüksek tümör yükü olan hastalar, tümör lizis sendromu açısından daha yüksek risk altındadır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır. TLS tedavisi agresif hidratasyon, renal fonksiyon izlemi, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, anti-hiperürisemik tedaviyi ve destekleyici bakımı içerebilir.

Periferik nöropati

ADCETRİS tedavisi hem duyusal hem de motor periferik nöropatiye neden olabilir. ADCETRİS ile indüklenen periferik nöropati tipik olarak bu tıbbi ürünün kümülatif maruziyetinin bir etkisi olup, çoğu durumda geri dönüşümlüdür.

Klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda, hastalığın semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar hipoestezi, hiperestezi, paraestezi, rahatsızlık, yanma hissi, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalarda ADCETRİS dozunda erteleme ve azaltma veya tedavinin bırakılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2).

Hematolojik toksisiteler

ADCETRİS ile Derece 3 veya Derece 4 anemi, trombositopeni ve uzun süreli (≥1 hafta) Derece 3 veya Derece 4 nötropeni görülebilir. Her dozun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişmesi durumunda, bkz. bölüm 4.2.

Febril nötropeni

ADCETRİS ile tedavi sonucu febril nötropeni bildirilmiştir (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon yokluğunda , nötrofil sayısı <1,0 x 109/L, ateş ≥38,5°C ile birlikte kökeni bilinmeyen ateş; ref. CTCAE v3). Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Hastalar, ateş açısından yakından izlenmelidir ve febril nötropeni geliştiği takdirde en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır.

AVD ile kombinasyon tedavisinde ileri yaş febril nötropeni için bir risk faktörüdür. ADCETRİS AVD ile kombine olarak verildiğinde ilk dozdan itibaren yaşa bakılmaksızın tüm hastalara G- CSF ile primer profilaksi önerilmektedir.

Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

ADCETRİS ile Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. SJS veya TEN ortaya çıkarsa, ADCETRİS tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Gastrointestinal komplikasyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan bağırsak tıkanması, ileus, enterokolit, nötropenik kolit, erozyon, ülser, perforasyon ve hemoraji içeren gastrointestinal komplikasyonlar rapor edilmiştir. Yeni gastrointestinal semptomların ortaya çıkması veya var olanların kötüleşmesi durumunda derhal tanı değerlendirmesi yapılıp uygun tedavi gerçekleştirilmelidir.

Hepatotoksisite

ADCETRİS ile alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi şeklinde hepatotoksisite rapor edilmiştir. Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hepatotoksisite vakaları da meydana gelmiştir. Önceden var olan karaciğer hastalığı, komorbiditeler ve eşzamanlı olarak kullanılan ilaçlar da bu riski artırabilir. Tedavi başlatılmadan önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve ADCETRİS alan hastalarda rutin olarak izlenmelidir. Hepatotoksisite yaşayan hastalarda dozun geciktirilmesi veya değiştirilmesi ya da ADCETRİS’in kesilmesi gerekebilir.

Hiperglisemi

Klinik çalışmalar sırasında diyabet öyküsü olan veya olmayan, yüksek vücut kitle indekslerine (VKİ) sahip hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir. Ancak, bir hiperglisemi olayı yaşayan tüm hastalar serum glukoz düzeylerini yakından takip ettirmelidir. Gerekli durumlarda anti- diyabetik tedavi uygulanmalıdır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sınırlı deneyim mevcuttur. Eldeki verile r MMAE klirensinin şiddetli böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve düşük serum albümin konsantrasyonlardan etkilenebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.2)

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

CD30+ CTCL

Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma (pcALCL) hariç CD30+ CTCL alt tiplerinde tedavi etkisinin boyutu, yüksek dereceli klinik kanıt bulunmadığından dolayı açık değildir. ADCETRİS ile gerçekleştirilen iki adet tek kollu faz II çalışmasında, Sézary sendromu (SS), lenfomatoid papüloz (LyP) ve mikst CTCL histolojik alt tiplerinde hastalık aktivitesi gösterilmiştir. Bu veriler, etkililik ve güvenliliğin diğer CTCL CD30+ alt tiplerine uyarlanabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte ADCETRİS, diğer CD30+ CTCL hastalarında bireye dayalı potansiyel yarar-risk oranının dikkatli değerlendirilmesinden sonra dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Ürün eksipiyanlarındaki sodyum içeriği

 Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası  mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir

04.05 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 yoluyla metabolize olan tıbbi ürünler ile etkileşim (CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri)

ADCETRİS’in kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda antimikrotübül ajan MMAE’ye maruziyet yaklaşık %73 artmıştır ve ADCETRİS’e plazma maruziyeti etkilenmemiştir. Dolayısıyla, ADCETRİS’in kuvvetli CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile bir arada uygulanması, nötropeni insidansını artırabilir. Nötropeni geliştiği takdirde bkz. Tablo 1: Nötropeni için doz uygulaması önerileri (bkz. bölüm 4.2).

ADCETRİS’in kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ADCETRİS’e plazma maruziyetini etkilememiştir. Farmakokinetik veriler sınırlı da olsa , rifampisin ile birlikte kullanımının, test edilebilen MMAE metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını düşürdüğü görülmüştür.

Bir CYP3A4 substratı olan midazolamın ADCETRİS ile birlikte uygulanması, midazolam metabolizmasını değiştirmemiştir; dolayısıyla, ADCETRİS’in, CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize olan ilaçlara maruziyeti değiştirmesi beklenmez.

Doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD)

Brentuximab vedotinin AVD ile kombinasyon şeklinde uygulanmasını takiben ADC ve MMAE’nin sırasıyla serum ve plazma farmakokinetik özellikleri monoterapinin farmakokinetik özelliklerine benzerdir.

Brentuximab vedotin ile eş zamanlı olarak verilmesi AVD’nin plazma seviyelerini etkilememiştir.

Bleomisin

Brentuximab vedotin ve bleomisin (B) ile formal ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bir faz I doz belirleme ve güvenlilik çalışmasında (SGN35-009) Brentuximab vedotin artı ABVD ile tedavi edilen 25 hastadan 11’inde (%44) kabul edilemez pulmoner toksisite (2 fatal olay dahil) gözlemlenmiştir. Brentuximab vedotin artı AVD ile pulmoner toksisite ya da fatal olay bildirilmemiştir. Dolayısıyla ADCETRİS ile bleomisinin eş zamanlı kullanılması kontrendikedir (bakınız bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

04.06 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar ADCETRİS tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 aya kadar iki adet etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ADCETRİS kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar ile yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). ADCETRİS, gebelik döneminde ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkilere neden olabilir.

ADCETRİS, anneye olan fayda fetüse olan potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik süresince kullanılma malıdır. Eğer gebe bir kadının tedavi edilmesi gerekli ise, anne adayı fetüse potansiyel riskler konusunda açıkça bilgilendirilmelidir.

ADCETRİS ile tedavi gören erkek partnerinden çocuk sahibi olmak isteyen kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.

Laktasyon dönemi

ADCETRİS/metabolitlerinin hayvan veya insan sütüyle atılımına ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır. Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Emzirmenin bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin sona erdirilip erdirilmeyeceği veya ADCETRİS tedavisinin sona erdirilip erdirilmeyeceği/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalara göre ADCETRİS tedavisi, testiküler toksisite ile sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE’nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması ve saklanması önerilmektedir. Bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir.

04.07 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADCETRİS’in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkileri olabilir (örn:  baş dönmesi). Bkz: bölüm 4.8.

04.08 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADCETRİS’in güvenlilik profili mevcut klinik çalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına (THP) ve günümüze kadar edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. Aşağıda ve Tablo 3’te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde edile n verilere dayalı olarak belirlenmiştir.

Monoterapi

HL, sALCL ve CTCL çalışmalarında (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 ve C25007, bkz. bölüm 5.1) monoterapi olarak ADCETRİS’in havuzlanmış veri setinde en sık görülen advers olaylar (≥ %10) enfeksiyonlar, periferik duyusal nöropati, bulantı, bitkinlik, diyare, pireksi, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropeni, döküntü, öksürük, kusma , artralji, periferik motor nöropati, infüzyona bağlı reaksiyonlar, pirürit, konstipasyon, dispne, kilo kaybı, miyalji ve abdominal ağrı olmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar hastaların %12’sinde gözlendi. Nadir görülen ciddi advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı < %1’dir.

Advers olaylar ADCETRİS alan hastaların %24'ünün tedaviyi bırakmasına neden oldu.

ADCETRİS (SGN35-006, bkz. bölüm 5.1) ile tekrar tedavi edilen hastalardaki güvenlilik verileri, daha yüksek görülme sıklığına sahip (pivotal faz 2 çalışmalarında %28 vs. %9) ve esas olarak derece 2 olan periferik motor nöropati hariç kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarında gözlemlenenler ile tutarlı olmuştur. Ayrıca bu hastalarda artralji, derece 3 anemi ve sırt ağrısı, kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla daha sık görülmüştür.

Önerilen doz olan üç haftada bir 1,8 mg/kg ile tedavi edilen, otolog kök hücre nakli yapılmamış nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarındaki güvenlik profili, tek kollu bir faz 4 çalışmada (n=60), faz 1 doz eskalasyon ve klinik farmakaloji çalışmalarında (n=15 hasta) ve Tanımlı Hasta Programında (THP) (n=26) (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik çalışmalardaki güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Kombinasyon tedavisi

Yeni tanı konulmuş HL hastaları için ADCETRİS ile kombine verilen kemoterapi ilaçları (doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin) hakkında güvenlilik bilgileri için bu ürünlerin kısa ürün bilgilerine başvurunuz.

Daha önce tedavi edilmemiş 662 ileri evre Hodgkin Lenfoma hastasında yapılan ADCETRİS’in AVD ile kombinasyonu çalışmasında (C25003) en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır (≥ %10): nötropeni, bulantı, konstipasyon, kusma, bitkinlik, periferik duysal nöropati, ishal, ateş, saç dökülmesi, kilo kaybı, karın ağrısı, anemi, stomatit, febril nötropeni, kemik ağrısı, uykusuzluk, iştah kaybı, öksürük, baş ağrısı, eklem ağrısı, sırt ağrısı, dispne, kas ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonu, alanin fosfataz seviyesinde artış.

ADCETRİS kombinasyon  tedavisi alan hastalarda ciddi advers reaksiyonlar hastaların %36’ında gelişmiştir. Hastaların ≥ %3’ünde oluşan ciddi advers reaksiyonlar arasında febril nötropeni (%17),  ateş (%6) ve nötropeni (%3) vardır.

Advers olaylar hastaların %13’ünde tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. Hastaların ≥%2’sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers olaylar arasında periferik duyusal nöropati, periferik nöropati ve periferik motor nöropati vardır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çok yaygın ((≥1/10), yaygın ((≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, en ciddiden en hafife doğru sıralanmıştır.

Tablo 3: ADCETRİS için advers reaksiyonlar (MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih Edilen Terimler’e göre listelenmiştir.)

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar (monoterapi)	Advers reaksiyonlar (kombinasyon tedavisi)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Enfeksiyona, üst solunum yolu enfeksiyonu	Enfeksiyona, üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın:	Herpes zoster, pnömoni, herpes simplex, oral kandidiyaz	Pnömoni, oral kandidiyaz, sepsis/septik şok, herpes simplex
Yaygın olmayan:	Pneumocystis jiroveci pnömonisi, stafilokokal bakteriyemi, sitomegalovirüs enfeksiyonu veya reaktivasyonu, sepsis/septik şok	Herpes zoster, pneumocystis jiroveci pnömonisi
Bilinmiyor:	Progresif multifokal lökoensefalopati
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Nötropeni	Nötropenia, anemi, febril nötropeni
Yaygın:	Anemi, trombositopeni	Trombositopeni
Yaygın olmayan:	Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Anafilaktik reaksiyon	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın		İştahta azalma
Yaygın	Hiperglisemi	Hiperglisemi
Yaygın olmayan:	Tümör lizis sendromu	Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın		Uyku bozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:	Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisi	Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisia, sersemlik
Yaygın:	Sersemlik
Yaygın olmayan:	Demiyelinizan polinöropati
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Öksürük, dispne	Öksürük, dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı, diyare, kusma, konstipasyon, abdominal ağrı	Bulantı, konstipasyon, kusma, diyare, abdominal ağrı, stomatit
Yaygın olmayan:	Akut pankreatit	Akut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Çok yaygın:		Alanin aminotransferaz (ALT) artışı
Yaygın:	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) artışı	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntüa, pirürit	Saç dökülmesi, döküntüa
Yaygın:	Saç dökülmesi	Pirürit
Yaygın olmayan:	Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz	Stevens-Johnson sendromub
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Artralji, miyalji	Kemik ağrısı, artralji, sırt ağrısı, miyalji
Yaygın:	Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, pireksi, infüzyona bağlı reaksiyonlara	Yorgunluk, pireksi
Yaygın:	Titreme	İnfüzyona bağlı reaksiyonlara, titreme
Araştırmalar
Çok yaygın:	Kilo kaybı	Kilo kaybı

^aOrtak tercih edilen terminolojiyi temsil eder.

^bToksik epidermal nekroliz, kombinasyon tedavisinde rapor edilmemiştir.

Seçili advers olayların tanımı

Nötropeni ve febril nötropeni

Monoterapi

Klinik çalışmalarda, nötropeni hastaların %14'ünde doz ertelemelerine neden olmuştur. Derece 3 nötropeni hastalarının %13’ünde ve derece 4 nötropeni hastalarının %5’inde görülmüştür. Hiçbir hastada dozun azaltılması veya nötropeni tedavisini bırakılması ihtiyacı olmamıştır.

Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (≥1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda ciddi enfeksiyonların gelişme riskini artırır. Febril nötropeni hastaların <%1’inde rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pivotal faz 2 popülasyonunda (SG035-0003 ve SG035-0004), Derece 3 veya Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2’sinde ≥ 7 gün süren Derece 4 nötropeni görülmüştür. Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4 nötropenisi olan hastaların yarısından azında zamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya Derece 2 olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmada nötropeni hastaların  %24’ünde dozun verilmesinde gecikmelere yol açmıştır. Derece 3 nötropeni hastaların %18’inde bildirilirken Derece 4 nötropeni hastaların %47’sinde bildirilmiştir. Hastaların yüzde ikisinde dozun azaltılması gerekmiştir ve <%1’i nötropeni nedeniyle bir ya da daha fazla çalışma ilacının bırakmıştır.

Febril nötropeni G-CSF ile primer profilaksi almayan hastaların %21’inde bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2). G-CSF ile primer profilaksi alan hastalarda febril nötropeni sıklığı %11 olarak bildirilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

Monoterapi

Klinik çalışmalarda hastaların %10’unda ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar görülmüştür, hastaların %1’inden azında sepsis ve septik şok görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar herpes zoster ve herpes simplex olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmada fırsatçı enfeksiyonla r dâhil ciddi enfeksiyonlar hastaların %15’inde oluşmuştur; sepsis, septik şok ya da bakteriye mi hastaların %4’ünde oluşmuştur. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar Herpes virüs enfeksiyonlarıdır.

Periferik nöropati

Monoterapi

Klinik çalışmalarda popülasyonun %59’unda tedavi sırasında gelişen nöropati ve %14’ünde periferik motor nöropati ortaya çıkmıştır. Periferik nöropati hastaların %15’inde tedaviyi bırakmaya, %15’inde doz azaltılmasına ve %17’sinde doz ertelemesine neden olmuştur. Periferik nöropati görülen hastalarda periferik nöropatinin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 12 haftadır. Periferik nöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar için medyan süre 12 siklus olarak rapor edilmiştir.

Pivotal faz 2 (SG035-0003 ve SG035-0004) çalışmalarında ve randomize faz 3 monoterapi çalışmalarında (SGN35-005 ve C25001) periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasında tedavi sonu ile son değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 hafta ile 98 haftadır. Son değerlendirmenin yapıldığı zamanda periferik nöropati deneyimleyen hastaların çoğunda (%82-85) periferik nöropati semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya da düzelmenin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 hafta ila 23,4 haftadır.

ADCETRİS ile yeniden tedavi gören, nükseden ve tedaviye dirençli klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında (SGN35-006), son değerlendirmede hastaların çoğunluğunda (%80) periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmada tedavi ile ortaya çıka n nöropati popülasyonun %67’sinde oluşmuştur; periferik motor nöropati hastaların %11’inde gelişmiştir. Periferik nöropati hastaların %7’sinde tedavinin bırakılmasına, %21’inde dozun azaltılmasına ve hastaların %1’inde dozun ertelenmesine yol açmıştır. Periferik nöropati gelişe n hastalarda periferik nöropatinin başlamasına kadar geçen ortanca süre 8 haftadır. Periferik nöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar bir ya da daha fazla ilaç kesilmeden önce ortanca 8 doz ADCETRİS+AVD (A+AVD) almıştır.

Periferik nöropati gelişen hastalarda tedavinin sonlanmasında son değerlendirmeye kadar geçen ortanca takip süresi 91 haftadır. Son değerlendirme sırasında hastaların çoğunluğunda (%76) periferik nöropati düzelmiş ya da semptomlarında iyileşme olmuştur. Başlangıcından periferik nöropati olaylarının düzelmesine ya da iyileşme göstermesine kadar geçen süre 10 hafta olmuştur (0 hafta ile 139 hafta arasında değişmiştir).

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Monoterapi

Hastaların %13’ünde baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürük gibi infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bir anafilaktik reaksiyonun semptomları, bunlarla sınırlı olmamak üzere ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerir.

Kombinasyon tedavisi

Baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titremeler, bulantı, dispne, kaşıntı, öksürük, infüzyon yerinde ağrı ve ateş gibi IRR’ler hastaların %9’unda bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Anafilaktik reaksiyon semptomları arasında bunlarla kısıtlı olmamakla birlikte ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazm vardır.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, hastalar periyodik olarak duyarlı bir elektrokemiluminesan immunoassay yöntemi kullanarak ADCETRİS antikorları açısından test edildi. Anlık olarak pozitif veya negatif test sonuçları elde edilen hastalarla kıyaslandığında ADCETRİS antikorları ile tedavi gören hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlarda yüksek insidans görülmüştür.

ADCETRİS antikorlarının varlığı, serum ADCETRİS düzeylerinde klinik açıdan anlamlı azalmalar ile korelasyon göstermemiştir ve ADCETRİS’in etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır. ADCETRİS’e yönelik antikorların varlığı, kesin olarak bir infüzyona bağlı reaksiyonun gelişimini öngörmezken; geçici olarak pozitif anti ilaç antikorları (AİA) olan hastalarla ve hiçbir zaman AİA pozitif olmayan hastalarla karşılaştırıldığında , sürekli pozitif anti ilaç antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonların insidansı daha yüksek olmuştur.

AİA pozitif olduğu teyit edilen pediatrik hastalarda ADCETRİS’in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hiçbir hastada (11 hastanın 0’ı) ve 12 yaş ve üzerinde ola n hastaların 2’sinde (23 hastanın 2’si) AİA sürekli pozitif olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik nükseden ve tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma ve sALCL olan 7-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda (n=36) faz 1/2 çalışması ile değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). Bu çalışmadaki 36 hastada herhangi bir yeni güvenlik şüphesi rapor edilmemiştir.

Geriatrik popülasyon

Monoterapi

Yaşlı hastalardaki güvenlilik profili erişkin hastalardaki profille uyumludur.

Kombinasyon tedavisi

Yaşlı hastalarda (≥ 60 yaş; n = 83 [%13]), advers olayların sıklığı tedavi kolları arasında benzerdir. Genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda daha ciddi advers olaylar ve doz değişiklikleri (doz ertelemeleri, azaltmaları ve bırakılması dâhil) bildirilmişt ir. İleri yaş her iki kolda febril nötropeni için bir risk faktörü olmuştur. G-CSF primer profilaksisi alan yaşlı hastalarda G-CSF primer profilaksisi almayanlara göre nötropeni ve febril nötropeni sıklığı daha düşük olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenme sine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-posta : tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

04.09 Doz aşımı ve tedavisi

ADCETRİS doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakından izlenmelidir ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

05 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.01 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar; diğer antineoplastik ajanlar; monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC12

Etki mekanizması

ADCETRİS, bir antineoplastik ajan veren antikor ilaç konjügatıdır (ADC); bu antineoplastik ajan, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde selektif olarak apoptotik hücre ölümüne neden olur. Klinik dışı veriler, ADCETRİS’in biyolojik aktivitesinin çok adımlı bir süreçle meydana geldiğini göstermektedir. ADC’nin hücre yüzeyinde CD30’a bağlanması, ADC-CD30 kompleksinin internalizasyonunu başlatır, bu daha sonra lizozomal kompartmana iletilir. Hücre içinde tanımlanmış tek aktif tür olan MMAE, proteolitik ayrılma ile salınır. MMAE’nin tübüline bağlanması, hücre içindeki mikrotübül ağını bozar, hücre döngüsünün durmasını indükler ve CD30 eksprese eden tümör hücrelerin apoptotik hücre ölümüne neden olur.

Klasik Hodgkin lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma ve kütanöz t hücreli lenfomaların alttürleri [Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma (pcALCL) dahil] CD30’u antijen olarak malign hücrelerinin yüzeyinde eksprese ederler. Bu ekspresyon hastalığın evresinden, tedavinin basamağından ve nakil durumundan bağımsızdır. Bu özellikler CD30’u terapötik müdahale için hedef kılar. CD30 hedefli etki mekanizması nedeniyle ADCETRİS, kemo-direnci aşabilir çünkü çoklu ajanlı kemoterapiye dirençli olan hastalarda CD30, önceki nakil durumu fark etmeksizin sürekli olarak eksprese olur. ADCETRİS’in CD30 hedefli mekanizması, klasik Hodgkin lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma ve CD30+ kütanöz T hücreli lenfomalarda CD30'un tutarlı ekspresyonu, tedavi spektrumları ve çoklu tedavi sırasındaki CD30 pozitif malignite lerdeki çoklu tedavi serilerini takip eden klinik bulgular, ADCETRİS’in otolog kök hücre transplantı olsun olmasın nükseden veya tedaviye dirençli klasik HL'de, sALCL'de ve CD30 + CTCL hastalarında en az 1 seri sistemik tedavi sonrası kullanımına yönelik biyolojik kanıt sağlar.

Etki mekanizmasına diğer antikorlarla ilişkili fonksiyonların katkısı dışlanmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofizyoloji

Faz 1, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli kardiyak güvenlilik çalışması kapsamında 3 haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen 52 hastadan CD30 eksprese eden hematolojik maligniteleri olan kırk altı (46) hasta değerlendirilmiştir. Birincil amaç, ADCETRİS’in kardiyak ventriküler re-polarizasyon üzerindeki etkisi değerlendirmek olmuş ve önceden tanımlanmış olan birincil analiz, QTc değerinde başlangıçtan, 1. siklustaki çoklu zaman noktaları arasında değişikliği içermiştir.

QTc üzerindeki etkinin üst %90 güven aralığı (GA) Siklus 1 ve Siklus 3 başlangıç sonrası zaman noktalarının her biri için <10 milisaniye olmuştur. Bu veriler, CD30 eksprese eden maligniteleri olan hastalarda 3 haftada bir 1,8 mg/kg dozunda uygulanan ADCETRİS’e bağlı olarak klinik olarak anlamlı QT uzamasının olmadığına işaret etmektedir.

Klinik etkililik

Çalışma C25003

ADCETRİS’in kemoterapi ile kombinasyonunun (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) etkililiği ve güvenliliği daha önce tedavi görmemiş 1334 ileri evre HL hastasında randomize, açık etiketli, 2 kollu, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda histolojik olarak doğrulanmış CD30 eksprese eden hastalık bulunmaktadır. Hastaların yüzde altmış ikisinde ekstranodal tutulum saptanmıştır. 1334 hastadan 664’ü ADCETRİS + AVD koluna ve 670 hasta ABVD (doksorubisin [A], bleomisin [B], vinblastin [V] ve dakarbazin [D]) koluna randomize edilmiş ve Uluslararası Prognostik Faktör Projesi (IPFP) risk faktörleri ve bölgeye göre katmanlara ayrılmıştı. Hastalar her 28 günlük kürün 1. ve 15. Gününde 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 1.2 mg/kg ADCETRİS + doksorubisin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m²ve dakarbazin 375 mg/m²almıştır. Alınan ortanca kür sayısı altıdır (aralık: 1 - 6 kür). Tablo 4 başlangıçtaki hasta ve hastalık özelliklerini vermektedir. İki kol arasında hasta ve hastalık özellikleri açısından anlamlı farklar bulunmamaktadır.

Tablo 4: Faz 3 daha önce tedavi edilmemiş HL çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalık özelliklerinin özeti

Hasta özellikleri	ADCETRİS + AVD n = 664	ABVD n = 670
Ortanca yaş (aralık)	35 yaş (18-82)	37 yaş (18-83)
≥ 65 yaş hastalar n (%)	60 (9)	62 (9)
Cinsiyet, n (%)	378E (57) 286K (43)	398E (59) 272K (41)
ECOG durumu, n (%)
0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Eksik	0	2
Hastalık Özellikleri
HL tanısından ilk doza ortanca zaman (aralık)	0.92 ay (0.1-21.4)	0.89 ay (0.0-81.4)
İlk HL tanısı konulduğu sırada hastalık evresi, n (%)
III	237 (36)	246 (37)
IV	425 (64)	421 (63)
Geçerli değil	1 (< 1)	1 (< 1)
Eksik	0	2 (<1 )
Tanı konulduğu sırada ekstranodal tutulum, n (%)	411 (62)	416 (62)
IPFPb risk faktörleri, n (%)
0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)

Tanı konulduğu sırada ya da çalışmaya girişte kemik iliği tutulumu, n (%)	147(22)	151 (23)
B semptomlarıa n (%)	400 (60)	381 (57)

^a Ann Arbor Evrelemesine göre

^bIPFP = Uluslararası Prognostik Faktör

Randomizasyondan hastalık progresyonuna, ölüme ya da bağımsız denetim tesisinin (IRF) değerlendirmesine göre birinci basamak tedaviden sonra tam olmayan yanıt (TY dışı) bulgularına ve takip eden kanser tedavisine kadar geçen zaman olarak tanımlanan, modifiye PFS (mPFS) C25003 çalışmasında birincil sonlanım noktasıdır. Modifiye olayın zamanlaması birinci basamak tedavinin tamamlanmasından sonra Deauville skoru ≥3 olarak tanımlanan tam yanıtın (TY) yokluğunu gösteren ilk PET incelemesidir. IRF değerlendirmesine göre ortanca modifiye PFS’ye iki kolda da ulaşılmamıştır. Tedavi amaçlanan (ITT) popülasyonundaki bulgular ADCETRİS+ AVD için modifiye PFS’de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğunu göstermiştir ve katmanlı tehlike oranı 0.770 (%95 GA, 0.603; 0.983, p = 0.035) olarak belirlenmiş olup ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS+ AVD için modifiye PFS olayları riskinde %23 azalma olduğunu göstermektedir.

Hastalık evresine göre mPFS için yapılan önceden belirlenmiş bir alt grup analizi Evre IV hastalığı olan hastalarda etkinin ITT popülasyonuna göre daha büyük olduğunu göstermiştir ve katmanlı olmayan tehlike oranının 0.71 (%95 GA, 0,53; 0,96) olması ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS+ AVD için modifiye PFS olayları riskinde %29 azalma olduğuna işaret etmektedir. ITT popülasyonunda 846 hastada (%64) Evre IV hastalık saptanmıştır.

Tablo 5 ITT popülasyonunda ve Evre IV hastalığı olan hastalarda modifiye PFS ve genel sağkalım (OS) için etkililik sonuçlarını vermektedir.

Tablo 5: 28 günlük bir kürün 1. ve 15. Gününde 1.2 mg/kg ADCETRİS + AVD ile tedavi edile n daha önce tedavi görmemis HL hastalarında etkililik sonuçları (ITT ve Evre IV)

	Tedavi Amaçlanan (ITT) Popülasyon			Evre IV Hastalığı Olan Hastalar
	ADCETRİS + AVD n = 664	ABVD n = 670	Katmanlı Tehlike Oranı ve p değeri	ADCETRİS + AVD n = 425	ABVD n = 421	Katmanlı Olmayan Tehlike Oranı ve
						p değeri
Olay	117 (18)	146 (22)		77 (18)	102 (24)
sayısı (%)						0.71
2. yılda IRF’ye Göre Tahmini mPFSa	82,1 (%95 GA [78,8, 85,0])	77.2 (%95 GA [73,7, 80,4])	0.77 (%95 GA [0,60, 0.98]) p-değeri =0,035	82,0 (%95 GA [77,8, 85,5])	75,3 (%95 GA [70,6, 79,3])	(%95 GA [0,53, 0,96]) p-değeri =0,023
(%)
Genel			0,73			0,51
Sağkalım Ölüm	28 (4)	39 (6)	(%95 GA [0,45, 1,18])	14 (3)	26 (6)	(%95 GA [0,27,
Sayısı (%)			p-değeri=0,199			0,97])

p-değeri =0,037

^aAnaliz yapıldığı sırada her iki kol için de ortanca modifiye PFS takip süresi 24,6 aydır

^bAra OS analizinden veriler

Şekil 1: ITT popülasyonunda IRF’ye göre modifiye progresyonsuz sağkalım (ADCETRİS + AVD ile ABVD karşılaştırması)

Şekil 2: Evre IV hastalığı olan hastalarda IRF’ye göre modifiye progresyonsuz sağkalım (ADCETRİS + AVD ile ABVD karşılaştırması)

Randomizasyon rejiminin sonunda CR oranı ve ORR, birinci basamak tedavinin sonunda CR oranı ve 2. Kürün sonunda PET negatifliği oranı, yanıt süresi (DOR), tam remisyon süresi (DOCR), hastalıksız sağkalım (DFS) ve olaysız sağkalım (EFS) dâhil diğer ikincil etkililik noktalarının hepsi hem ITT hem de Evre IV popülasyonunda ADCETRİS + AVD lehine eğilim göstermiştir.

IRF’ye göre modifiye PFS’nin önceden belirlenmiş yaş, bölge, başlangıçtaki kanser evresi, başlangıçtaki ekstranodal bölgeler, IPFP risk faktörlerinin sayısı, başlangıçtaki B semptomla rı, Kür 2 PET değerlendirmesi, Kür 2 PET Deauville skoru ve alternatif birinci basamak ilaç (AFM) alınması dâhil ITT alt grup analizleri yapılmıştır. Analizler alt grupların çoğunda tutarlı bir şekilde ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS + AVD alan hastalar için yarar eğilimi göstermiştir. Yaşlı hasta popülasyonunda ( ≥ 60 yaş [n = 186] [HR = 1,00, %95 GA (0,58, 1,72)] ve ≥ 65 yaş [n = 122] [HR = 1,01, %95 GA (0,53, 1,94)]) ve ekstranodal tutulumu olmayan hastalarda (n = 445) (HR = 1,04, %95 GA [0.67, 1.62]) yapılan etkililik analizi iki kol arasında klinik olarak anlamlı fark olmadığını göstermiştir.

Evre IV hastalığı olan hastalar için IRF’ye göre modifiye PFS’inin yaş, bölge, başlangıçta ki ekstranodal bölgeler, IPFP risk faktörlerinin sayısı, başlangıçtaki B semptomları, başlangıçta ki ECOG durumu ve cinsiyet dahil post-hoc alt grup analizleri yapılmıştır . Analizler alt grupların çoğunda tutarlı bir şekilde ABVD ile karşılaştırıldığında ADCETRİS + AVD alan hastalar için yarar eğilimi göstermiştir. Ekstranodal hastalığın bildirildiği Evre IV hastalığı olan hastalarda ([n = 722] [HR = 0,69, %95 GA (0,50, 0,94)]) mPFS (IRF’ye göre) yararı gösterilmiştir. Ekstranodal hastalığın bildirilmediği Evre IV hastalığı olan hastalar için analizin yapıldığ ı zaman itibariyle yarar gösterilmemiştir ([n = 85] [HR = 1,49, %95 GA (0,51, 4,31)]). Ekstranodal hastalığı olmayan Evre IV HL hastalarındaki bu bulgunun anlamlılığı hasta sayısının az olması ve düşük olay oranları (14 olay) nedeniyle belirlenememiştir. A + AVD kolundaki (≥ 60 yaş [n = 118] [HR = 0.80, %95 GA (0,42, 1,53)] ve ≥ 65 yaş [n = 78] [HR = 0,78, %95 GA (0,36, 1,67) hastalar]) Evre IV hastalığı olan yaşlı hastalarda etkililik, ITT popülasyonundaki yaşlı hastalara oranla bu popülasyonda yararın daha büyük olduğunu ortaya koymuştur.

ITT popülasyonunda ADCETRİS + AVD ile tedavi edilen hastalar takip eden kurtarma kemoterapisi ve yüksek doz kemoterapi ve nakil açısından ABVD ile tedavi edilenlerle karşılaştırıldıklarında %33 düşüş gözlenmiş olup ADCETRİS + AVD sonrası kurtarma kemoterapisi ya da yüksek doz kemoterapi ve nakil tedavisi alanların sayısı sırasıyla n= 66 ve n= 36 iken ABVD ile sırasıyla n = 99 ve n = 54 olmuştur. Evre IV hastalarda ADCETRİS + AVD sonrası kurtarma kemoterapisi alanlar (n=45) ABVD sonrası kurtarma kemoterapisi alanlara (n=69) göre %35daha düşüktür ve kemoterapi ve nakil tedavisi alanların sayısı ADCETRİS + AVD ile tedavi edilenlerde n=29 iken ABVD ile tedavi edilenlerde n=37 olup ADCETRİS + AVD ile tedavi edilenlerde %22 daha düşüktür.

Avrupa Kanser Araştırması ve Tedavisi Örgütü Yaşam Kalitesi 30 maddeli Anketi (EORTC- QLQ-C30) hem ITT hem de Evre IV popülasyonunda iki kol arasında klinik olarak anlamlı fark olmadığını göstermiştir.

Çalışma SGN35-005

ADCETRİS’in etkililiği ve güvenliliği ASCT’yi takiben relaps ya da progresyon riski altında olan 329 HL hastasında randomize, çift kör, plasebo-kontrollü, 2 kollu çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. PML dahil bilinen serebral/menengeal hastalığı olan hastalar çalışmadan dışlanmışlardır. Hasta özellikleri için Tablo 6’ya bakınız. 329 hastadan 165 hasta tedavi koluna randomize edilirken 164 hasta plasebo koluna randomize edilmiştir. Çalışmada hastaların ASCT’yi takiben iyileştikten sonra (ASCT’yi takiben 30-45 gün arasında) ilk dozlarını almaları zorunlu tutulmuştur. Hastalar 16 küre kadar her 3 haftada bir 30 dakikada intravenöz olarak 1,8 mg/kg ADCETRİS ya da benzer görünümlü plasebo ile tedavi edilmiştir.

Çalışmaya alınmak için uygun hastaların aşağıda belirtilen risk faktörlerinden en az birine sahip olmaları gerekmiştir:

• Birinci basamak tedaviye yanıtsız HL
• Birinci basamak tedavinin sonlanmasından sonra <12 ay içinde relapse ya da progresif HL
• ASCT öncesi relaps sırasında lenf nodu kitlelerinin komşu yaşamsal organlara yayılım göstermesi dâhil ekstranodal tutulum

Tablo 6: Faz 3 HL ASCT Sonrası Çalışmasında Başlangıç Hasta ve Hastalık Özelliklerinin Özeti

Hasta özellikleri	ADCETRİS n = 165	Plase bo n = 164
Ortanca yaş, yıl (aralık)	33 yaş (18-71)	32 yaş (18-76)
Cinsiyet	76E (%46)/89K (%54)	97E (%59)/67K (%41)
ECOG durumu
0	87 (%53)	97 (%59)
1	77 (%47)	67 (%41)
2	1 (%1)	0
Hastalık özellikleri
Önceki kemoterapi rejimlerinin ortanca sayısı (aralık)	2 (2-8)	2 (2-7)
HL tanısından ilk doza kadar geçen süre (aralık)	18,7 ay (6,1-204,0)	18,8 ay (7,4-180,8)
İlk HL tanısı sırasında hastalık evresi
Evre I	1 (%1)	5 (%3)
Evre II	73 (%44)	61 (%37)
Evre III	48 (%29)	45 (%27)
Evre IV	43 (%26)	51 (%31)
Bilinmiyor	0	2 (%1)
ASCT öncesi PET incelemesi durumu
FDG-AVID	64 (%39)	51 (%31)
FDG-NEGATİF	56 (%34)	57 (%35)
YAPILMADI	45 (%27)	56 (%34)
ASCT öncesi relaps sırasında ekstranodal tutulum	54 (%33)	53 (%32)
B semptomlarıa	47 (%28)	40 (%24)
ASCT öncesi kurtarma tedavisine en iyi yanıt b
Tam Yanıt	61 (%37)	62 (%38)
Kısmi Yanıt	57 (%35)	56 (%34)
Durağan Hastalık	47 (%28)	46 (%28)
Birinci basamak standart kemoterapinin sonlanmasından sonra HL Durumub
Yanıtsız	99 (%60)	97 (%59)
<12 ay içinde relaps	53 (%32)	54 (%33)
> = > 12 ay sonra relaps	13 (%8)	13 (%8)

^a. Yanıtsız hastalık için yada birinci basamak tedaviden sonra progresyon ya da relaps

durumunda.

^b. Randomizasyon sırasında katmanlandırma faktörleri.

Etkililik sonuçları Tablo 7’de gösterilmiştir. PFS birincil sonlanım noktasına ulaşılmıştır ve ortanca PFS’de tedavi kolu lehine 18,8 aylık bir fark gözlenmiştir.

Tablo 7: ASCT’yi takiben artmış relaps ya da progresyon riski altında olan ve her 3 haftada bir 1.8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edile n HL hastalarında etkililik sonuçları

	ADCETRİS n = 165	Plasebo n = 164	Katmanlı Tehlike Oranı
Progre syonsuz Sağkalımᵃ	IRF’ye göre ortanca
	42.9 ay (%95 GA [30,4, 42,9])	24,1 ay (%95 GA [11,5, -])	0.57 (%95 GA [0,40, 0,81]) Katmanlı log-sıra testi p=0.001
	Araştırmacıya göre ortanca
	Erişilmedi (%95 GA [26,4, -])	15.8 ay (%95 GA [8,5, -])	0.5 (%95 GA [0,36, 0,70])ᵇ
Genel Sağkalım	Ölüm sayısı (%)
	05.02 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler ADCETRİS’in farmakokinetik özellikleri faz 1 çalışmalarda ve 314 hastanın verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizinde değerlendirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda ADCETRİS, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır. ADCETRİS antikor ilaç konjugatının (AİK) maksimum konsantrasyonları tipik olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın örnek alma zamanı noktasında gözlemlenmiştir. AİK serum konsantrasyonlarında , yaklaşık 4 ila 6 günlük terminal yarı ömür ile çok üslü bir düşüş gözlenmiştir. Maruziyetlerin yaklaşık olarak dozla oransal olduğu görülmüştür. Tahmini terminal yarı ömür ile uyumlu olarak, üç haftada bir tedavi programında AİK birikiminin minimal olduğu ya da birikim olmadığı gözlenmiştir. Faz 1 çalışmada tek 1,8 mg/kg sonrasında AİK’nin tipik Cmaks ve EAA değerleri sırsıyla yaklaşık 31,98 mcg/mLve 79,41 mcg/mL x gün bulunmuştur. MMAE, ADCETRİS’in ana metabolitidir. Faz 1 çalışmada AİK’nin tek 1,8 mg/kg’ı sonrasında MMAE’nin medyan Cmaks, EAA ve Tmaks değerlerinin sırasıyla yaklaşık 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL x gün ve 2,09 gün olduğu belirlenmiştir. MMAE maruziyetleri çoklu ADCETRİS dozlarından sonra düşmüş olup sonraki dozlarda ilk dozun maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80’i gözlenmiştir. MMAE daha ileri metabolize olarak büyük ölçüde eşit derecede güçlü bir metabolite dönüşür; ancak maruziyet derecesi MMAE’den daha düşük düzeydedir. Bu nedenle MMAE’nin sistemik etkilerine önemli bir katkısı olması beklenmez. İlk siklustaki daha yüksek MMAE maruziyeti, nötrofil sayısındaki mutlak düşüş ile ilişkili olmuştur. Kombinasyon tedavisi ADCETRİS’in AVD ile combine halde farmakokinetiği, 661 hastada tek bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, ADCETRİS’in AVD ile kombine halde farmakokinetiğinin monoterapi ile uyumlu olduğunu göstermiştir. İki haftada bir çoklu doz 1.2 mg/kg brentuximab vedotin intravenöz infüzyonunu takiben infüzyonun sonlarına doğru ADC’nin maksimum konsantrasyonuna erişilmiş ve eliminasyon multi-eksponansiye l bir azalma göstererek t1/2z yaklaşık 4-5 güne ulaşmıştır. İnfüzyonun bitmesinden yaklaşık 2 gün sonra 32 MMAE’lik maksimum plazma konsantrasyonlarına erişilmiş ve mono-eksponansiyel bir azalma göstererek t1/2z yaklaşık 3-4 güne ulaşmıştır. İki haftada bir çoklu doz 1.2 mg/kg’lık brentuximab vedotin intravenöz infüzyonundan sonra 3. Siklusa kadar ADC ve MMAE kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, ADC’nin farmakokinetiği zamana bağlı değişim göstermemiştir. ADC akümülasyonu (1. ve 2. Sikluslar arasında AUC14D ile hesaplanan) 1.27 kat olmuştur. MMAE (1. ve 3. Sikluslar arasında AUC14D ile hesaplanan), zamanla %50’ye yakın azalma göstermiştir. Emilim ADCETRİS intravenöz yolla uygulanır. Dağılım İn vitro ortamda MMAE’nin insan serum plazma proteinine bağlanma oranı %68-%82 aralığında değişmiştir. MMAE’nin yüksek oranda proteine bağlanan ilaçların yerini değiştirmesi ya da bu ilaçlar tarafından yerinin değiştirilmesi olası değildir. İn vitro koşulla rda MMAE’nin klinik konsantrasyonlarda P-gp substratı olduğu ve P-gp inhibitörü olmadığı saptanmıştır. İnsanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi AİK için yaklaşık 6-10 L bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetiği tahminlerine dayalı olarak, MMAE’nin tipik görünür santral dağılım hacmi 35.5 L’dir. Biyotransformasyon AİK’nin protein olarak katabolize olması, komponent amino asitlerin geri dönüşmesi ya da elimine olması beklenir. Hayvanlar ve insanlardaki in vivo veriler, ADCETRİS’ten salınan MMAE’nin sadece küçük bir kısmının metabolize olduğunu göstermektedir. MMAE metabolitlerinin düzeyleri insan plazmasında ölçülmemiştir. İn vitro ortamda MMAE’nin en az bir metabolitinin aktif olduğu gösterilmiştir. MMAE, CYP3A4’ün ve olasılıkla CYP2D6’nın substratıdır. İn vitro veriler MMAE metabolizmasının temelde CYP3A4/5 ile oksidasyon yoluyla oluştuğuna işaret etmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar ise MMAE’nin CYP3A4/5’i sadece klinik uygulama sırasında elde edilmiş olan konsantrasyonların çok üzerinde ki konsantrasyonlarda inhibe ettiğini göstermektedir. MMAE diğer izoformları inhibe etmez. MMAE, insan hepatositlerinin primer kültürlerinde başlıca CYP450 enzimlerinin herhangi birini indüklememiştir. Eliminasyon AİK katabolizma yoluyla ve sırasıyla 1,5 L/gün ve 4-6 günlük tipik olarak tahmini CL ve yarı ömür ile elimine olur. MMAE’nin eliminasyonu, AİK’den salınma hızı ile sınırlanmıştır; MMAE’nin tipik görünür CL ve yarı ömür değerleri sırasıyla 19,99 L/gün ve 3-4 gün bulunmuştur. 1,8 mg/kg ADCETRİS dozu alan hastalarda bir ıtrah çalışması gerçekleştirilmiştir. ADCETRİS infüzyonu sırasında AİK içeriği olarak uygulanan toplam MMAE’nin yaklaşık %24’ü bir haftalık sürede hem idrar hem de feçeste tespit edilmiştir. Tespit edilen MMAE’nin yaklaşık %72’i feçeste bulunmuştur. İdrarda daha düşük miktarda MMAE (%28) atılmıştır. Özel Popülasyonlar Popülasyon farmakokinetiği analizi, başlangıçtaki serum albümin konsantrasyonunun MMAE klirensi açısından önemli bir eşdeğişken olduğunu göstermiştir. Bu analiz, serum albümin konsantrasyonları normal aralık içerisinde olan hastalar ile karşılaştırıldığında serum albümin konsantrasyonları düşük (<3,0 g/dl) olanlarda MMAE klirensinin 2 kat daha düşük olduğuna işaret etmiştir. Karaciğer yetmezliği: Bir çalışmada hafif (Child-Pugh A; n=1), orta (Child-Pugh B; n=5) ve şiddetli (Child-Pugh C; n=1) karaciğer yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasında n sonra ADCETRİS ve MMAE’nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Hepatik fonksiyonu norma l olan hastalar ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 2,3 kat yükselmiştir (%90 GA 1,27-4,12 kat). Böbrek yetmezliği Bir çalışmada hafif (n=4), orta (n=3) ve şiddetli (n=3) böbrek yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra ADCETRİS ve MMAE’nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile karşılaştırıldığında şidde tli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 1,9 kat yükselmiştir (%90 GA 0,85-4,21 kat). Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Geriyatrik popülasyon: ADCETRİS’in popülasyon farmakokinetiği; 87 yaşına kadar 380 hastadan alınan veriler dahil olmak üzere birçok çalışmada incelenmiştir (≥65-<75 yaşlarında 34 hasta ve ≥75 yaşlarında 17 hasta). Ayrıca, AVD ile kombinasyon halinde uygulanan brentuximab vedotinin popülasyon farmakokinetiği 82 yaşına kadar 661 hasta (≥65-<75 yaşlarında 42 hasta ve ≥75 yaşlarında 17 hasta) verisi üzerinden değerlendirilmiştir. Yaşın farmakokinetik üzerindeki etkisi her bir analizde incelenmiş ve önemli bir eşdeğişken faktör olmadığı bulunmuştur. Pediyatrik popülasyon: Faz 1/2 çalışmasında, ADCETRİS’in antikor ilaç konjugatı (AİK) ve antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE) farmakokinetiği her 3 haftada bir uygulanan 30 dakikalık 1,4 mg/kg veya 1,8 mg/kg ADCETRİS infüzyonunu sonrasında 36 pediyatrik (7-17 yaşlarında) nükseden veya tedaviye dirençli HL ve sALCL hastasında (7-11 yaşlarında çocuk n=12 ve 12-17 yaşlarında adolesan n=24) değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). AİK Cmaks tipik olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın numune alma zamanında gözlenmiştir. AİK’nın serum konsantrasyonunda multi-eksponansiyone l düşüşünde terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 4 veya 5. günde gözlenmiştir. Maruziyetlerin, çalışma popülasyonundaki düşük yaş /vücut ağırlığı olan hastaların AİK maruziyetleriyle yaklaşık olarak doz orantılı olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmadaki çocuk ve ergenlerde medyan AİK EAA yetişkinlere göre yaklaşık olarak sırasıyla %14 ve %3 daha az olmuştur, bununla birlikte MMAE maruziyetleri sırasıyla yetişkinlere göre %53 daha az ve %13 daha fazla olmuştur. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antikor ilaç konjugatı (AİK) için medyan Cmaks , EAA ve Tmaks 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 29,8 µg/ml ve 67,9 µg*gün/mL ve 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 34,4 µg/mL ve 77,8 µg*gün/mL’dir. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE) için medyan Cmaks, EAA ve Tmaks 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 3,73 µg/ml ve 17,3 µg*gün/mL ve 1,92 gün olup 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 6,33 µg/mL ve 42,3 ng*gün/mL ve 1,82 gün’dür. AİA pozitif olduğu teyit edilen pediatrik hastalarda ADCETRİS’in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hastaların hiçbirinde (11 hastada 0 hasta) ve 12 yaşında ve daha büyük olan 2 hastada (23 hastada 2 hasta) anti ilaç antikoru (AİA) kalıcı olarak pozitif hale gelmiştir. 05.03 Klinik öncesi güvenlilik verileri Bir in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus çalışmasında MMAE’nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, hücrelerde MMAE’nin mitotik aparat üzerindeki farmakolojik etkisi (mikrotübül ağını bozma) ile uyumlu olmuştur. ADCETRİS’in insanda erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Diğer yandan, sıçandaki tekrarlı tok toksisitesi çalışmalarının sonuçları ADCETRİS için erkekte üreme fonksiyonlarını ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeline işaret etmektedir. Testiküler atrofi ve dejenerasyon, 16 haftalık tedavisiz dönem sonrasında kısmen geri dönüşlü olmuştur. ADCETRİS, gebe dişi sıçanlarda embriyo-fetal letaliteye neden olmuştur. Klinik dışı çalışmalarda lenfoid deplesyonu ve timus ağırlığında azalma gözlenmiş olup bu bulgu, ADCETRİS kaynaklı MMAE’nin yol açtığı, mikrotübüllerdeki farmakolojik bozulma ile uyumludur. 06 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 06.01 Yardımcı maddelerin listesi Sitrik asit monohidrat (pH ayarlama amaçlı) Sodyum sitrat dihidrat (pH ayarlama amaçlı) α,α-Trehaloz dihidrat Polisorbat 80 06.02 Geçimsizlikler Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu ürün, bölüm 6.6’da belirtilen dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılma malıdır. 06.03 Raf ömrü 48 ay. Kullanıma hazırlama/sulandırma sonrasında mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte 2°C-8°C’de 24 saate kadar kimyasal ve fiziksel kullanım içi stabilite gösterilmiştir. 06.04 Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında (2°C-8°C) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu orijinal ambalajında saklayınız. Tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi sonrasındaki saklama koşulları için, bkz. bölüm 6.3. 06.05 Ambalajın niteliği ve içeriği Bütil kauçuk tıpalı ve alüminyum/plastik geçme contalı, 50 mg toz içeren tip I cam flakon. 1 flakonluk ambalaj. 06.06 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Genel önlemler Anti-kanser ilaçlarının uygun saklanması ve imhasına ilişkin prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürün ile tüm işlemler sırasında uygun aseptik teknik uygulanmalıdır. Kullanıma hazırlama talimatları Her bir tek kullanımlık flakon 10,5 mL enjeksiyonluk su ile 5 mg/mL son konsantrasyona seyreltilmelidir. Her bir flakonda, flakon başına 55 mg ADCETRİS ve toplam 11 mL sulandırılmış hacim sağlayan %10 fazlalık bulunur. Akış doğrudan keke veya toza değil, flakonun çeperine yönlendirilir. Çözünmeye yardımcı olmak için hafifçe kendi çevresinde döndürülür. ÇALKALANMAMALIDIR. Flakondaki sulandırılmış çözelti berrak ila hafif opak, renksiz çözelti olup son pH değeri 6,6’dır. Sulandırılmış çözelti yabancı partikül madde ve/veya renk bozukluğu açısından gözle incelenmelidir. Bunlardan herhangi biri gözleniyorsa , tıbbi ürün atılmalıdır İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması Uygun miktarda sulandırılmış ADCETRİS flakondan (flakonlardan) çekilmeli ve 0,4-1,2 mg/mL ADCETRİS son konsantrasyonu elde etmek üzere sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti içeren bir infüzyon torbasına eklenmelidir. Önerilen seyrelti hacmi 150 mL’dir. Önceden sulandırılmış ADCETRİS ayrıca %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ile seyreltilebilir. ADCETRİS içeren çözeltinin karıştırılması için torba hafifçe ters çevrilir. ÇALKALANMAMALIDIR. Seyreltilecek hacim çekildikten sonra flakonda kalmış kısım varsa, yerel gerekliliklere göre bertaraf edilmelidir. Hazırlanan ADCETRİS infüzyon çözeltisine veya intravenöz infüzyon setine başka bir tıbbi ürün eklenmemelidir. Uygulama sonrasında infüzyon hattı sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktatlı Ringer ile yıkanmalıdır. Seyreltildikten sonra ADCETRİS çözeltisi derhal, önerilen infüzyon hızıyla infüze edilir. Kullanıma hazırlama ile infüzyon arasında çözeltinin toplam saklama süresi 24 saati geçmemelidir. Doz miktarının belirlenmesi: Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS dozunun (mL) belirlenmesi için hesaplama (bkz. bölüm 4.2): ADCETRİS dozu (mg/kg) x hastanın beden ağırlığı (kg) = Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS dozu Sulandırılan flakon konsantrasyonu (5 mg/mL) Not: Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır. Maksimum önerilen doz 180 mg’dır. Gereken toplam ADCETRİS flakonu sayısının belirlenmesi için hesaplama: Uygulanacak toplam ADCETRİS dozu (mL) = Gereken ADCETRİS flakonu sayısı Flakon başına toplam hacim (10 mL/flakon) Tablo 15: 60 kg-120 kg aralığındaki beden ağırlıkları için önerilen 1,8 mg/kg ADCETRİS dozunu alan hastalarda örnek hesaplamalar Hasta ağırlığı (kg) Toplam doz = hasta ağırlığı x önerilen doz [1,8 mg/kga]) Seyreltilecek                               toplam hacim b = toplam doz / Sulandırılan flakon konsantrasyonu [5 mg/mL]) Gereken flakon sayısı = Seyreltilecek toplam hacim / flakon başına toplam hacim [10 mL/flakon]) 60 kg 108 mg 21,6 ml 2,16 flakon 80 kg 144 mg 28,8 ml 2,88 flakon 100 kg 180 mg 36 ml 3,6 flakon 120 kgc 180 mg d 36 ml 3,6 flakon Azaltılmış doz için hesaplamada 1,2 mg/kg kullanılır. 150 mL seyreltici içinde seyreltilir ve 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır. Maksimum önerilen doz 180 mg’dır. Tablo 16: 60 kg-120 kg aralığındaki beden ağırlıkları için kombinasyon tedavisi olarak ya da doz azaltılması gerektiği durumlarda önerilen 1,2 mg/kg ADCETRİS dozunu alan hastalarda örnek hesaplamalar Hasta ağırlığı (kg) Toplam doz = hasta ağırlığı x önerilen doz [1,2 mg/kga]) Seyreltilecek toplam hacim b = toplam doz / sulandırılan flakon konsantrasyonu [5 mg/mL]) Gereken flakon sayısı = Seyreltilecek toplam hacim / flakon başına toplam                             hacim [10 mL/flakon]) 60 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 flakon 80 kg 96 mg 19,2 ml 1,92 flakon 100 kg 120 mg 24 ml 2,4 flakon 120 kgc 120 mg d 24 ml 2,4 flakon Azaltılmış doz için hesaplamada 0,9 mg/kg kullanılır. 150 mL seyreltici içinde seyreltilir ve 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır. Maksimum önerilen doz 120 mg’dır. İmha ADCETRİS sadece tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir. 07 RUHSAT SAHİBİ Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Esentepe Mahallesi, Bahar Sk. No: 13/24 Şişli/İstanbul Tel: + 90 212 401 82 00 Faks: + 90 212 401 83 99 E-posta: tr.info@takeda.com 08 RUHSAT NUMARASI(LARI) 2016/805 09 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 22.11.2016 Ruhsat yenilenme tarihi: 10 KÜB’ün YENİLENME TARİHİ 29.04.2020 Paylaş Çıktı Al Son güncellenme: 14-02-2023 Yan Etki Bildir Ad Soyad E-Mail Telefon Yan Etki Detayı Gebelik Kategorileri × Sizlere daha iyi bir ziyaret deneyimi sunabilmek icin sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Kullanmaya devam ettiğinizde çerezler ile toplanan verileriniz Gizlilik Sözleşmesi'nde belirtilen amaçlar ve yöntemlerle mevzuatına uygun olarak kullanılacaktır. Anladım