Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Lütfen PDF Dosyasına bakınız.
Film kaplı tablet
Beyaz veya kırık beyaz tablet
ZYVOXID preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. ZYVOXIDin Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.
─ Vankomisine-dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.
─ Nozokomiyal pnömoni: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar) veya Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafından oluşturulan.
─ Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği): Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar), Streptococcus pyogenes veya Streptococcus agalactiae tarafından oluşturulan. ZYVOXID komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. ZYVOXID Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. ZYVOXID, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. ZYVOXID dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.
─ Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar: Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) veya Streptococcus pyogenes tarafından oluşturulan.
─ Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) veya Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.
MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve trimetoprim/sülfametoksazol.
1BPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler:
2BEnfeksiyonların tedavisi için, ZYVOXID formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. ZYVOXID dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline-dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir ZYVOXID 600 mg ile tedavi edilmelidir.
ZYVOXID için dozaj şeması |
|||
Dozaj, uygulama yolu ve sıklığı |
Önerilen tedavi süresi (ardışık günler) |
||
Enfeksiyon* |
Pediyatrik hastalar (0-11 yaş)** |
Yetişkinler ve Gençler (12 yaş ve üzeri) |
|
Nozokomiyal pnömoni |
8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral |
12 saatte bir 600 mg IV veya oral |
10-14 gün |
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdan edinilmiş pnömoni |
|||
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar |
|||
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisine dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları |
8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral |
12 saatte bir 600 mg IV veya oral |
14-28 gün |
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar |
< 5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral |
Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg oral Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg oral |
10 - 14 gün |
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1) |
|||
ZYVOXID film kaplı tablet |
|||
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kg olmalıdır. |
Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.
İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. ZYVOXID IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak film kaplı tablete geçebilirler.
3BUygulama şekli:
Tabletler oral olarak alınır.
4BYemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız alınabilir.
6BBöbrek yetmezliği:
7BDoz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4).
8Bİleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk): Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, ZYVOXIDin iki başlıca metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artması nedeniyle, ZYVOXID, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.
Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde ZYVOXID dozunun yaklaşık %30u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda ZYVOXID, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. ZYVOXIDin primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.
Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, ZYVOXID sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.
Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda ZYVOXID kullanımına dair bir bilgi yoktur.
Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse ZYVOXID kullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4).
10BZYVOXID dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz. Bölüm 4.2, ZYVOXID için dozaj şeması).
12BDoz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4.4).
13BDiğer:
15BZYVOXID formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.
Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:
ZYVOXID, halen monoamin oksidaz A veya Byi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:
Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda ZYVOXID kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjik bronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bkz. Bölüm 4.5).
Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:
Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda ZYVOXID kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron, doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.
Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında ZYVOXID tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından değerlendirilmelidir.
Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda ZYVOXID kullanılmamalıdır.
Miyelosüpresyon
ZYVOXID alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, ZYVOXID tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, ZYVOXID alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda ZYVOXID tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.
Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.
Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ile farklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.
İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.
Klinik bir çalışmada kateter ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalardaölüm oranı dengesizliği
İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)e oranla 58/363 (%16,0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; %95 güven aralığı : 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamış olan (Odds oranı 2,48; %95 güven aralığı : 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında, ZYVOXID Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.
ZYVOXIDin Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1).
Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit
Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C. Difficilenin aşırı çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.
C.difficile, CDADya neden olan A ve B toksinleri üretir. C.difficilein aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.. CDADnın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.
Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.
CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve Clostridium difficileye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibe eden ilaçlar bu durumda kontrendikedir.
Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu
Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.
ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzun süre ZYVOXID kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.
Periferik veya optik nöropati oluşması durumunda, ZYVOXID kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.
Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) ZYVOXID alan tüm hastalarda ve ZYVOXID tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.
Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.
Laktik asidoz
ZYVOXID kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. ZYVOXID alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.
Konvulsiyonlar
ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.
22BMonoaminoksidaz inhibitörleri
23BLinezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etki göstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).
Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.
Serotonin sendromu
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.
ZYVOXID ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.
Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.
Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım
Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Süperenfeksiyon
Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık %3ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.
ZYVOXID, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Özel popülasyonlar
Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).
Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).
Fertilite bozukluğu
Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).
Klinik çalışmalar
Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.
Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:
Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde ZYVOXID, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır. ZYVOXIDin psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.
Olası serotonerjik etkileşimler
Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.
Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstrometorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin de kesilmesi ile çözülmüştür.
Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIlar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olguları bildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. Bölüm 4.3), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavi Bölüm 4.4te açıklanmaktadır.
Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar
ZYVOXID insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle ZYVOXIDin CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.
Rifampisin
Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama% 21 (%90 GA, 15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.
Aztreonam
ZYVOXID ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.
Gentamisin
ZYVOXID ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.
Monoamin oksidaz inhibisyonu
ZYVOXID monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.
Adrenerjik ajanlar
ZYVOXID kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.
Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım
Linezolid ve 100 mgden düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir, maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasülyesi ürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.
Varfarin
Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INRde %10luk azalmayla birlikte EAA INRde %5lik azalma meydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.
ZYVOXID ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.
Miyelosupresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyelosupresyon oluşturma riski artar.
İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri
Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi Cdir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkça daha fazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.
Laktasyon dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.
Üreme yeteneği/ Fertilite
25BHayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).
ZYVOXID araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. ZYVOXID alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bkz. Bölüm 4.4. ile Bölüm 4.8de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.
Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen ZYVOXID dozlarını kullandığı klinik çalışmalardan elde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.
En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (% 6,5 ), bulantı (%6,3 ) ve kusma (%4) olmuştur.
Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık %3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( ≥ 1/1.000 ila <1/100);
seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Enfeksiyon ve enfestasyonlar |
||||
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları |
||
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları |
||
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları |
||
|
Psikiyatrik hastalıklar |
||
|
Sinir sistemi hastalıkları |
||
|
Göz hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor |
: Bulanık görme* : Görme alanı bozukluğu* : Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri* |
Kulak ve iç kulak hastalıkları |
||
|
Kardiyak hastalıklar |
||
|
Vasküler hastalıklar
Yaygın : Hipertansiyon
Yaygın olmayan : Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın : Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon,
dispepsi
Yaygın olmayan : Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu
Seyrek : Dişte yüzeysel renk değişikliği
Hepato-biliyer hastalıklar |
||||
|
Deri ve deri altı doku hastalıkları |
||
|
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları |
||
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları |
||
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar |
||
|
Araştırmalar Biyokimya Yaygın |
: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma.Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması |
Yaygın olmayan |
: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması |
Hematoloji Yaygın |
: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması |
Yaygın olmayan |
: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma |
Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller /Diğer antibakteriyeller
ATC kodu : J01XX08
Etki mekanizması
Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolidin in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.
Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae için ölçüldüğünde in vivo PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.
Kesme noktaları
Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar için duyarlı ≤4mg /L ve dirençli> 4 mg/Ldir. MİK kesme noktaları streptokoklar için (S. pneumoniae dahil) duyarlı ≤ 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/Ldir. Türe bağlı olmayan MİK kesme noktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/Ldir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temel olarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar ve duyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.
Duyarlılık
Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.
Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:
Enterococcus faecium*
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus*
Koagülaz negatif Stafilokoklar
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Grup C Streptokoklar
Grup G Streptokoklar
Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus suşları
Dirençli Bakteriler
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria suşları
Enterobactericeae
Pseudomonas suşları
*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.
Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniaeya karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.
Direnç
Çapraz direnç
Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.
Linezolid direnci 23S rRNAde olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.
Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç enterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakokde rapor edilmiştir. Bu genellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman enfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.
Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar
16BZYVOXID temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.
17BEmilim
Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yolla verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.
Günde 2 kere 600 mglık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68] mg/l olarak belirlenmiştir.
Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mglık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.
Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen süre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve Cmaks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAA0-(∞) benzerdir.
Dağılım
Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.
Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla 1,2:1,0 ve 0,55:1,0dır. Kararlı durum Cmaksda ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0dır.
İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.
18BBiyotransformasyon
Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.
Eliminasyon
Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65ini oluşturur.
Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüne yansımamaktadır.
Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30u linezolid, %40ı PNU-142586, %10u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık %6sı PNU-142586 ve %3ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum
Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.
Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Yetişkinlerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon) |
||||||
Linezolid dozları |
Cmaks µg/mL |
Cmin µg/mL |
Tmaks saat |
EAA* µg · saat/mL |
t1/2 saat |
CL mL/dk |
600 mg tablet |
||||||
tek doz |
12,70 (3,96) |
-- |
1,28 (0,66) |
91,40 (39,30) |
4,26 (1,65) |
127 (48) |
12 saatte bir |
21,20 (5,78) |
6,15 (2,94) |
1,03 (0,62) |
138,00 (42,10) |
5,40 (2,06) |
80 (29) |
600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu |
||||||
tek doz |
12,90 (1,60) |
-- |
0,50 (0,10) |
80,20 (33,30) |
4,40 (2,40) |
138 (39) |
12 saatte bir |
15,10 (2,52) |
3,68 (2,36) |
0,51 (0,03) |
89,70 (31,00) |
4,80 (1,70) |
123 (40) |
600 mg oral süspansiyon |
||||||
tek doz |
11,00 (2,76) |
-- |
0,97 (0,88) |
80,80 (35,10) |
4,60 (1,71) |
141 (45) |
* Tek doz için EAA = EAA0-(&infin Yan Etki Bildir |