KISA ÜRÜN BİLGİSİ VİDAPTİN 50 mg tablet

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİDAPTİN 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Vildagliptin 50 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz  47,82 mg 

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz-beyazımsı renkte, yuvarlak düz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİDAPTİN, Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolü arttırmak üzere diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

VİDAPTİN, tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ve kontrendikasyon ya da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinlerde:

Monoterapi olarak kullanıldığında önerilen günlük vildagliptin dozu 100 miligramdır. 100 miligramlık doz, sabah 50 mg’lık bir doz ve akşam 50 mg’lık bir doz olacak şekilde uygulanır. 

100 miligramdan daha yüksek dozlar önerilmemektedir. 

Eğer bir VİDAPTİN dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu dozu almalıdır. Aynı gün çift doz alınmamalıdır. 

Uygulama sıklığı ve süresi:

VİDAPTİN için tavsiye edilen doz günde bir defa 50 mg veya günde iki defa 50 mg’dır (sabah 50 mg ve akşam 50 mg olmak üzere).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİDAPTİN, bütün halinde su ile yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir.

VİDAPTİN aç veya tok karnına, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak uygulanabilir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

50 mg’lık doz günde bir kez sabah uygulanmalıdır. 100 mg’lık doz, sabah ve akşam olmak üzere 50 mg’lık iki doz halinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 50 ml/dakika) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında önerilen doz, günde bir defa 50 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

VİDAPTİN, tedavi öncesinde alanin aminotransferaz (ALT) ya da aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) >  3 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verilerinin eksikliği nedeniyle, VİDAPTİN’in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez

Geriyatrik popülasyon:

Vildagliptin ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1. ve 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

VİDAPTİN, vildagliptine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Vildagliptin insüline gereksinimi olan hastalarda insülin yerine kullanılamaz. Vildagliptin Tip 1 diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Terminal dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bu nedenle, bu hastalarda vildagliptin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2., 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Vildagliptin, tedavi öncesinde ALT ya da AST düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) >  3 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer enzim takibi:

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genelde asemptomatik seyretmiş, klinik sekeller gözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT), tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür. Vildagliptin tedavisine başlanmadan önce hastanın başlangıçtaki değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması gerekmektedir. 

Vildagliptin ile tedavinin ilk yılında, karaciğer fonksiyonu üç aylık aralıklarla ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda bu bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri yapılarak izlenmelidir. AST ya da ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) ya da daha yüksek bir artış devam ettiği takdirde, vildagliptin tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. 

 

Sarılık ya da karaciğerde fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda vildagliptin tedavisi sonlandırılmalıdır. 

 

VİDAPTİN tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testi (KFT) normalizasyonundan sonra vildagliptin tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

 

Kalp yetmezliği:

 

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel sınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

 

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

 

Deri hastalıkları:

 

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde kabarcık ve ülserasyon da dahil olmak üzere deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda deri lezyonları artan bir insidansla gözlenmemiş olsa da, diyabetik deri komplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. 

 

Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık ya da ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibi önerilmektedir.

 

Akut pankreatit:

 

Vildagliptin kullanımı, akut pankreatit gelişmesi riski ile ilişkili bulunmuştur. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir.

 

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin sonlandırılması gerekir; eğer akut pankreatit teyit edilir ise vildagliptinin tekrar başlanmaması gerekir. Akut pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılması gerekir.

 

Artralji: 

 

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır. 

 

Büllöz pemfigoid: 

 

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. Vildagliptin kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse vildagliptin derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Yardımcı maddeler:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

 

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşime girme potansiyeli düşüktür. Vildagliptin sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibe etmediği ya da indüklemediği için bu enzimlerin substratı, inhibitörü ya da indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Digoksin (P-glikoproteinleri substratı), varfarin (CYP2C9 substratı):

Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ancak, bu sonuç hedef popülasyonda gösterilmemiştir.

Amlodipin, ramipril, valsartan ya da simvastatin ile kombinasyon:

Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon: 

Vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Vildagliptinin hipoglisemik etkisi, mdiğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroid ilaçlarının ve sempatomimetiklerin de bulunduğu belirli etkin maddeler tarafından azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

 

Pediyatrik popülasyon:

 

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

 

4.6. Gebelik ve laktasyon

 

Genel tavsiye:

 

Gebelik kategorisi: C

 

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

 

Vildagliptin tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

 

Gebelik dönemi:

 

Vildagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek dozlarda, üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

 

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığı için vildagliptin gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

 

Laktasyon dönemi:

 

Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, vildagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. VİDAPTİN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

 

Üreme yeteneği/Fertilite:

 

Vildagliptinin insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

 

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

 

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

 

4.8. İstenmeyen etkiler

 

Güvenlilik profilinin özeti

 

Güvenlilik verisi en az 12 hafta süren kontrollü çalışmalarda günlük 50 mg (günde bir kez) veya 100 mg (günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg) vildagliptin verilmiş toplam 3.784 hastadan elde edilmiştir. Bu hastalardan 2.264 hasta vildagliptini monoterapi olarak almıştır ve 1.520 hasta vildagliptini bir başka tıbbi ürün ile kombinasyon şeklinde almıştır. 2.682 hasta günlük 100 mg vildagliptin (ya günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg) ile tedavi edilmiştir ve 1.102 hasta günde bir kez vildagliptin 50 mg ile tedavi edilmiştir. 

 

Karşılaşılan advers olayların büyük bölümü hafif şiddette ve geçici olmuş, tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Advers reaksiyonlar ile yaş, cinsiyet, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük doz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.

 

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genelde asemptomatik seyretmiştir, klinik sekeller gözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür. Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen verilerde, ALT ya da AST’de ≥  3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmenin (en az iki ardışık ölçümde ya da son tedavi vizitinde mevcut olarak sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçları için sırasıyla % 0,2, % 0,3 ve % 0,2 olmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz ve sarılıkla ilişkili bulunmamıştır.

 

Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu, vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE- inhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

 

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.

 

Aşağıdaki sınıflandırma istenmeyen etkilerin sıklığını tanımlamada kullanılır: 

 

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

 

Monoterapi

 

Vildagliptinle yapılan kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı, plasebo (% 0,6) ya da komparatörlerle (% 0,5) karşılaştırıldığında günde 100 mg dozlarda vildagliptin (% 0,3) ile tedavi edilmiş hastalar için daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı ve kontrollü monoterapi çalışmalarında, günde 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi yaygın değildir ve görülme oranı % 0,4 (1.855’de 7) olmuştur; diğer yandan, aktif komparatör ya da plasebo ile tedavi edilen gruplarda bu oran % 0,2’dir (1.082’de 2). Ciddi ya da şiddetli herhangi bir olay bildirilmemiştir.

 

Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda, başlangıca göre vücut ağırlığında değişiklik gözlenmemiştir (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0,3 kg ve – 1,3 kg).

 

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin almış hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1.855):

 

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

 

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

 

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

 

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

 

Sinir sistemi hastalıkları

 

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

 

Vasküler hastalıklar

 

Yaygın olmayan: Periferik ödem

 

Gastrointestinal hastalıklar

 

Yaygın olmayan: Konstipasyon

 

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

 

Yaygın olmayan: Artralji

 

2 yıl kadar süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri veya öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

 

Pazarlama sonrası deneyim: 

 

Aşağıdaki istenmeyen etkiler vildagliptin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahmin etmek mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir. 

 

Gastrointestinal hastalıklar  

 

Bilinmiyor: Pankreatit 

 

Hepato-bilier hastalıklar  

 

Bilinmiyor: Hepatit (ilacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (ilacın kesilmesi ile geri dönen) 

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları  

 

Bilinmiyor: Ürtiker, eksfoliyatif ve büllöz cilt lezyonu, büllöz pemfigoid dahil (bkz. Bölüm 4.4) 

 

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları  

 

Bilinmiyor: Miyalji

 

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

 

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

 

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

 

Belirtiler ve semptomlar:

 

Olası doz aşımı semptomları hakkındaki bilgiler, 10 gün boyunca vildagliptin verilen sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolere edilebilirliği çalışmasından alınmıştır. 400 mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde, hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600 mg dozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), aspartat aminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç gönüllünün ayaklarında ödem oluşmuş ve bunlardan ikisinde parestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

 

Tedavi:

 

Doz aşımı halinde, destekleyici tedavi önerilmektedir. Vildagliptin hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151) hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

 

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

 

5.1. Farmakodinamik özellikler

 

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar-Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri

 

ATC kodu: A10BH02

 

Etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin, güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür.

 

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid 1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid)’in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

 

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2 diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-β (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

 

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına neden olur. 

 

Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

 

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

 

Tip 2 diyabeti olan 15.000’den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktifkontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9.000’den fazla hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg’lık dozlarda uygulanmıştır. 5.000’den fazla erkek ve 4.000’den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin 50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1.900’den fazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. 

 

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde glisemik kontrolde iyileşme sağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA_1C düzeylerinde başlangıca göre klinik olarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur (bkz. Tablo 1).

 

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA_1C düzeylerinde görülen azalmalar, başlangıçtaki HbA_1C düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur. 

 

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) başlangıç HbA_1c düzeyini % -1 düşürürken, metformindeki azalma % -1,6 olarak gerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine ulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.  Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalama HbA_1C değeri % 8,7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedavi edilenlerde % -1,2, rosiglitazon ile tedavi edilenlerde de % -1,48 olarak saptanmıştır. Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1,6 kg olurken, vildagliptin verilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0,3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptin grubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla % 2,1 ve % 4,1).

 

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg’a kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama % 8,6 olan HbA_1c düzeylerinde iki yıl sonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile % -0,5, gliklazid ile % -0,6 olmuştur. İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine ulaşılamamıştır.. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptin ile (% 0,7), gliklazid (% 1,7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.

 

Tablo 1: Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer etkililik ITT popülasyonu)

 

Plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları	Başlangıçtaki ortalama HbA1c (%)	24. haftada HbA1c’de başlangıca göre ortalama değişim (%)	24. haftada HbA1c’de  plaseboya göre düzeltilmiş ortalama  değişim (%) (% 95 GA)
Çalışma 2301: Günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8,-0,1)
Çalışma 2384: Günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=79)	8,4	-0,7	-0,7* (-1,1,-0,4)
		*p<0,05, plasebo ile karşılaştırıldığında

 

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezliği olan (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin (N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut KKY’de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olayların genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda daha fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında vildagliptin HbA_1c’yi 16. haftada, ortalama % 7,8 olan başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür (% 0,6 fark). NYHA sınıf III kalp yetmezliği olan hasta alt grubunda HbA_1c’de azalma daha azdır (% 0,3 fark). Ancak hasta sayısının düşük olması (n=44), kesin sonuca varılmasını engellemiştir. Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 4,7 ve % 5,6 olmuştur. 

 

En uzunu iki yılın üzerinde süren (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve komparatörler için 49 hafta) 37 adet faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bağımsız ve prospektif olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiş ve vildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Kararlaştırılan majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE) Kardiyo Serebro Vasküler (KSV) olayların [akut miyokart infarktüs, inme veya kardiyovasküler ölüm] bileşik sonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile karşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel-Haenszel risk oranı 0,82 (% 95 güven aralığı 0,61-1,11)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir.  Vildagliptin tedavisi alan 9.599 hastanın 83’ünde (% 0,86) ve komparatör ile tedavi edilen 7.102 hastanın 85’inde (% 1,2) 1 MACE ortaya çıkmıştır. Her bir MACE bileşeninin değerlendirmesi artmış bir risk göstermemiştir (benzer M-H RR). Vildagliptin tedavisi alan 41 hastada (% 0,43) ve komparatör tedavisi alan 32 hastada hastaneye yatışı gerektiren kalp yetmezliği (KY) veya yeni başlangıç KY olarak tanımlanan doğrulanmış kalp yetmezliği olayları bildirilmiştir [M-H RR 1,08 (% 95 GA 0,68-1,7).

 

5.2. Farmakokinetik özellikler

 

Genel Özellikler:

 

Emilim:

 

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını geciktirerek 2,5 saate çıkarır; ancak toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması C_maks değerini açlık durumundaki dozuna kıyasla düşürmüştür (% 19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı olmadığı için vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım % 85’tir.

 

Dağılım:

 

Vildagliptin’in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (% 9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda, vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (V_ss) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımı düşündürür.

 

Biyotransformasyon:

 

Metabolizma, insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun % 69’unu oluşturur. Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve dozun % 57’sini oluşturur; bunu glukuronid (BQS867) ve amid grubunun hidroliz ürünleri izler (dozun % 4’ü). İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151’in hidrolizine katkıda bulunan en önemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin bulunmadığı sıçanlar üzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP4’ün vildagliptin hidrolizine kısmen katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle neredeyse hiç metabolize olmaz. Bu nedenle, vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veya indüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir. Vildagliptinin CYP 450 enzimlerinin inhibisyonuna veya indüksiyonuna yol açmadığı in vitro çalışmalarda gösterilmiştir._l Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların metabolik klerensini etkilemesi olasılığı yoktur.

 

Eliminasyon:

 

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık % 85’i idrarla atılır ve dozun % 15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun % 23’ü, değişikliğe uğramamış vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 41 litre ve saatte 13 litredir. İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

 

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

 

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen orantılı olarak yükselmiştir.

 

Hastalardaki karakteristik özellikler

 

Böbrek yetmezliği:

 

Normal sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, kreatinin klerensi ile tanımlanan değişen derecelerde (hafif: 50 ila < 80 ml/dk., orta: 30 ila < 50 ml/dk. ve şiddetli: < 30 ml/dk.) kronik böbrek hastalığı olan hastalarda vildagliptinin daha düşük terapötik dozunun (günde bir kez 50 mg) farmakokinetiğinin değerlendirildiği çoklu doz, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür.

 

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 kat artmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda LAY151 ve BQS867 metabolitlerinin EAA değeri sırasıyla 1,5, 3 ve 7 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2). 

 

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3-4 saatlik hemodiyaliz seansında % 3).

 

Karaciğer yetmezliği:

 

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child- Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12 puan aralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla % 20 ve % 8), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise maruziyet % 22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindeki maksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~% 30 dolaylarında olduğuiçin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptin maruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

 

Pediyatrik hastalar:

 

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

 

Yaşlılar:

 

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (≥70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) % 32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazma konsantrasyonunda % 18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.

 

DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

 

Cinsiyet:

 

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

 

Irk:

 

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

 

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

 

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg’lık dozda (C_maks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir. 

 

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir.

 

Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temel alındığında insandaki maruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg (insandaki maruziyetin 142 katı) olarak saptanmıştır. 

 

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzey saptanmamıştır. 

 

Konvansiyonel in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

 

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo fötal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)’ların insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insan maruziyetinin 10 katı). Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonları ve fötal ağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. ≥150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili olarak bulgular gözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonunda motor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

 

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg’a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artış gözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerinde gerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg’a kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması ve tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında, farelerde tümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediği düşünülmüştür.

 

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, ≥5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları saptanmıştır. ≥20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyinin yaklaşık olarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumluolarak deride pullanma, deride soyulma, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. ≥80 mg/kg/gün dozlarda kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalık iyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

 

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

 

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

 

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz pH 102 Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat.

 

6.2. Geçimsizlikler

 

Mevcut veri bulunmamaktadır.

 

6.3. Raf ömrü

 

24 ay.

 

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

 

Orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

 

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

 

56 tablet içeren PA/ALU/PVC (25 µm/45 µm/ 60 µm) /Alu folyo (20 µm) (Alu/Alu) blister ve karton kutu ambalaj

 

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

 

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

 

7. RUHSAT SAHİBİ

 

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mah. Doğa Sok. No: 4

34418 Kağıthane/İstanbul

 

8. RUHSAT NUMARASI

 

2018/277

 

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

 

İlk ruhsat tarihi:  23.05.2018

 

Ruhsat yenileme tarihi: -

 

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: