KISA ÜRÜN BİLGİSİ

 

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

 

1.  BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VENOMİA 15 mg kapsül

2.  KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Rivaroksaban         15 mg

 

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır kaynaklı laktoz)     19,50  mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.  FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz renkte toz içeren, kapak ve gövde kısmı opak sarı renkte ‘‘3’’ numara HPMC kapsüller

 

4.  KLİNİK ÖZELLİKLER

• Terapötik Endikasyonlar

VENOMİA, non-valvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,
• hipertansiyon,
• yaş ≥75,
• diabetes mellitus,
• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

 

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

 

VENOMİA yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası rekürren DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

 

VENOMİA, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile rekürren PE ve DVT’nin önlenmesinde endikedir.

4.2.  Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg’dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

Bir doz unutulursa, hasta VENOMİA’yı hemen almalı ve ertesi gün, önerildiği gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

 

Derin  Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner  Embolizm (PE)  tedavisinde  ve rekürren  DVT ve PE’nin önlenmesinde

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk üç hafta günde iki  kez VENOMİA 15 mg, daha sonra tedavinin devamı ve rekürren DVT ve PE’nin önlenmesi için günde tek doz VENOMİA 20 mg’dır.

 

Majör geçici risk faktörlerinin (örn. kısa süre önce  majör  ameliyat  veya  travma) tetiklediği DVT’si veya PE’si olan hastalarda kısa süreli tedavi (en az 3 ay) düşünülmelidir. Majör geçici risk faktörleri ile ilgili olmayan tetiklenmiş DVT veya PE’si, tetiklenmemiş DVT’si veya PE’si veya rekürren DVT veya PE öyküsü olan hastalarda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

 

Rekürren DVT ve PE’ye yönelik uzatılmış tedavide (en az 6 ay DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından), önerilen doz günde bir kez 10 mg’dır. Komplike komorbiteleri olan veya günde bir kez VENOMİA 10 mg ile uzatılmış tedavide rekürren DVT veya PE geliştirmiş hastalar gibi rekürren DVT veya PE riski yüksek olarak değerlendirilen hastalarda, günde bir kez VENOMİA 20 mg düşünülmelidir.

 

Tedavinin süresi ve doz seçimi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

	Zaman periyodu	Doz planı	Toplam günlük doz
Rekürren DVT ve PE’nin tedavisi ve önlenmesi	İlk 21 gün	Günde iki kez 15 mg	30 mg
	22. gün ve sonrası	Günde bir kez 20 mg	20 mg
Rekürren DVT ve PE’nin önlenmesi	En az 6 aylık DVT veya PE tedavisinin tamamlanmasının ardından	Günde bir kez 10 mg veya günde bir kez 20 mg	10 mg veya 20 mg

 

Uygulama şekli:

VENOMİA oral yoldan kullanım içindir.

Kapsüller yemeklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg kapsül birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mg kapsül ile devam etmelidir.

 

Günde bir kez tedavi fazında bir doz unutulursa,

Hasta VENOMİA’yı hemen almalı ve ertesi gün önerildiği gibi günde bir  kez almaya devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

 

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) VENOMİA’ya değiştirilmesi

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) ≤ 3,0 olduğunda VENOMİA tedavisine başlanmalıdır.

DVT, PE ve rekürrensin önlenmesi için tedavi gören hastalarda, VKA tedavisi durdurulmalı ve INR ≤ 2,5 olduğunda VENOMİA tedavisi başlatılmalıdır.

Hastalar VKA tedavisinden VENOMİA’ya değiştirilirken, VENOMİA alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, VENOMİA’nın antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

 

Tedavinin VENOMİA’dan vitamin K antagonistlerine  (VKA) değiştirilmesi

VENOMİA tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığı mevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. VENOMİA’nın INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkat edilmelidir.

VENOMİA’dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR ≥2,0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değişim periyodunun ilk iki günü için VKA’nın standart başlangıç dozu kullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem VENOMİA ve hem de VKA kullanırken INR VENOMİA’nın bir sonraki dozundan önce test edilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. VENOMİA’nın kesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan VENOMİA’ya değiştirilmesi

Halihazırda parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda, parenteral antikoagülan kesilir ve VENOMİA tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

 

Tedavinin VENOMİA’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi

İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki VENOMİA dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

 

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı klinik veriler, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarının anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, VENOMİA bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak olan hastalarda VENOMİA kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak)  ve  ciddi  (kreatinin  klerensi:  15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar uygulanmalıdır:

• Non-valvüler atrial   fibrilasyonu   olan   hastalarda   inme   ve   sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez  15  mg’dır  (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve rekürren DVT ve PE’nin önlenmesi için: Hastalar ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg ile tedavi edilmelidir. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez 20 mg olduğundan hasta ile ilgili değerlendirilen  kanama  riski  rekürren  DVT ve PE riskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg’den günde tek doz 15 mg’ye olacak şekilde doz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetik modellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler” ve “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Önerilen doz günde bir kez 10 mg olduğunda, önerilen doz için doz ayarlaması gerekli değildir.

 

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 50 - 80 ml/dak) olan hastalara VENOMİA uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Karaciğer yetmezliği:

VENOMİA, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve  klinik  açıdan  anlamlı  kanama   riski   ile   ilişkili   karaciğer   hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir  (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Vücut ağırlığı: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Cinsiyet: Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Pediyatrik popülasyon:

VENOMİA’nın güvenlilik ve etkililiği  0  ile  18  yaş  arası  çocuklarda  belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde VENOMİA kullanımı önerilmemektedir.

 

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

Kardiyoversiyona ihtiyaç duyabilecek hastalarda VENOMİA tedavisi başlatılabilir veya sürdürülebilir. Daha önce antikoagülan ile tedavi görmemiş hastalarda transözefajiyal ekokardiyogram (TEE) destekli kardioversiyon için, yeterli antikoagülasyonu sağlamak üzere VENOMİA tedavisi kardiyoversiyondan en az 4 saat önce  başlatılmalıdır  (bkz. bölüm  “5.1 Farmakodinamik özellikler” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Tüm hastalar için, kardiyoversiyondan önce hastanın VENOMİA’yı reçete edildiği gibi aldığına dair teyit alınmalıdır. Tedavinin başlatılması ve süresine ilişkin kararlarda kardiyoversiyon geçiren hastalarda antikoagülan tedavisi için yerleşik kılavuz önerileri dikkate alınmalıdır.

 

Perkütan koroner girişim (PKG) sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Oral antikoagülan gereken ve stent yerleşimli PKG uygulanan non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda en fazla 12 ay süreyle bir P2Y12 inhibitörüne ek olarak, günde bir kez 15 mg VENOMİA azaltılmış dozu (veya orta derecede böbrek yetmezliği [kreatinin klerensi: 30 - 49 ml/dak.] olan hastalar için günde bir kez 10 mg VENOMİA) ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler”).

 

4.3.  Kontrendikasyonlar

 

VENOMİA aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

 

• Etkin maddeye ya da bölüm 1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

 

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda,

 

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal  ülserasyon,  kanama  riski yüksek malign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar,

 

• Açık bir santral  venöz  veya  arteriyel  kateterin  açık  kalması  için  gereken dozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavide geçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”) hariç olmak üzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks ) oral antikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eşzamanlı tedavi (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve  diğer etkileşim şekilleri”),

 

• Child Pugh B ve C’li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”),

 

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

 

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

 

Kanama riski:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, rivaroksaban alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekmektedir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatle kullanılması tavsiye edilmektedir. Ciddi kanama meydana gelirse rivaroksaban uygulaması kesilmelidir.

 

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal veya artan adet kanaması dahil genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, uygun olarak değerlendirilecek şekilde hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, gizli kanamayı tespit etmek ve belirgin kanamanın klinik açıdan anlamını tayin etmek için çok değerli olabilir.

 

Aşağıda ayrıntılı açıklandığı üzere, pek çok hasta alt grubu yüksek kanama riski altındadır. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonları ve anemi belirti ve semptomları açısından dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”).

 

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.

 

Rivaroksaban ile  tedavi  rutin  maruziyet  takibi  gerektirmemesine  rağmen,  kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülmüş rivaroksaban seviyeleri, rivaroksaban maruziyeti bilgisinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararları almaya yardım edebileceği istisnai durumlarda faydalı olabilir (bkz. Bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler”  ve  bölüm  “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek  şekilde  anlamlı  derecede (ortalama 1.6 kat) yükselebilir. Rivaroksaban, kreatinin klerensi: 15 - 29 ml/dak. olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dak. olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Rivaroksaban eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran başka ilaçlar almakta olan orta derecede (kreatinin klerensi: 30-49 ml/dak)böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

 

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol,  vorikonazol  ve  posakonazol)  ya  da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile eşzamanlı sistematik tedavi gören hastalarda rivaroksaban önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4’ün, hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2,6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

 

Hastalar, non-steroidal anti-inflamatuvar tıbbi ürünler (NSAİİ’lar), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin yeniden alım inhibitörleri (SSRI) veya serotonin norepinefrin yeniden alım inhibitörleri (SNRI) gibi  hemostazı  etkileyen tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

 

Diğer kanama riski faktörleri:

Rivaroksaban, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
• Aktif ülser olmaksızın potansiyel olarak kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğer gastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özofajit, gastrit ve gaströzofageal reflü hastalığı)
• Vasküler retinopati
• Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

 

Prostetik kalp kapakçığı olan hastalar:

Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapakçıkları olan hastalarda rivaroksabanın güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıyla rivaroksabanın bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyen veri mevcut değildir. Bu hastalar için rivaroksaban ile tedavi önerilmemektedir.

 

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamini antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek  oranda  rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

 

Perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalar:

Klinik veriler, birincil hedefi, perkütan koroner girişim sırasında stent yerleştirilen non- valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda güvenliliği değerlendirmek olan girişimsel bir çalışmadan elde edilmektedir. Bu popülasyondaki etkililik verileri sınırlıdır (bkz. Bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve “5.1 Farmakodinamik özellikler”).  İnme/geçici iskemik atak (TIA) öyküsü olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

 

Hemodinamik açıdan stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi gereken hastalar:

Rivaroksabanın hemodinamik açıdan stabil olmayan veya tromboliz ya da pulmoner embolektomi uygulanması söz konusu olan pulmoner embolizm tanılı  hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, rivaroksaban bu gibi klinik durumlarda fraksiyone olmayan (standart) heparine alternatif olarak önerilmemektedir.

 

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:

Nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik  komplikasyonların  önlenmesi  için  antitrombotik ajanlarla tedavi gören hastalarda, uzun dönemli veya kalıcı paraliz ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski meydana gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, ameliyat sonrası kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarına (örn. bacaklarda hissizlik ya da zayıflık, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir. Eğer nörolojik bozukluk tespit edilirse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir. Bu durumlarda rivaroksaban 15 mg’ın kullanımı ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır.

 

Rivaroksaban ve nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyonun eş zamanlı kullanımıyla ilişkilendirilen potansiyel kanama riskini azaltmak için rivaroksabanın farmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır. Rivaroksabanın antikoagülan etkisinin düşük olduğu tahmin edildiğinde, epidural kateter veya lomber ponksiyon yerleştirme veya çıkarma işlemi en iyi şekilde yapılır. Bununla birlikte, her hastada yeterli oranda düşük antikoagülan etkiye ulaşma süresi kesin olarak bilinmemektedir.

 

Epidural kateterin çıkarılması için ve genel FK özelliklere dayalı olarak, son rivaroksaban uygulamasından sonra yarılanma ömrünün en az 2 katı oranda bir süre, yani genç hastalarda en az 18 saat, yaşlı hastalarda ise 26 saat geçmelidir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”). Bir sonraki rivaroksaban dozu, kateterin çıkarılmasının üzerinden en az 6 saat geçtikten sonra uygulanmalıdır.

 

Travmatik ponksiyon meydana geldiği takdirde, rivaroksaban uygulaması 24 saat ertelenmelidir.

 

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:

İnvazif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, rivaroksaban 15 mg mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecek ise, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir.

Rivaroksaban, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonra mümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

 

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşta hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler”).

 

Dermatolojik reaksiyonlar:

Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası gözetim sırasında Stevens- Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Hastalar bu reaksiyonlar ile ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydana gelmektedir. Rivaroksaban, ciddi deri döküntüsü (örn. yayılan, yoğun ve/veya kabarcıklanan) veya mukozal lezyonlarla bağlantılı başka bir hipersensitivite emaresi ilk belirdiğinde kesilmelidir.

 

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

VENOMİA laktoz  içerir.  Nadir  kalıtımsal  laktoz  ya  da  galaktoz  intoleransı  (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

 

4.5.    Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

 

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri:

Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecek anlamlı artışlarla  birlikte,  ortalama  rivaroksaban  EAA’sında  2,6  kat  /   2,5 kat artışa ve  ortalama rivaroksaban  Cmaks’ında  1,7  kat  /  1,6  kat  artışa  yol  açmıştır. Bu nedenle, rivaroksabanın eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

CYP3A4 veya P-gp gibi rivaroksaban eliminasyon  yolaklarından  sadece  birini kuvvetli bir şekilde inhibe eden aktif maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha az oranda arttırması beklenmektedir. Örneğin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA’sında  1,5  kat  ve Cmaks’ında  1,4  kat  artışa  yol  açar.  Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

CYP3A4 ve P-gp’yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA’sı ve Cmaks’ında 1,3 kat artışa neden olur. Eritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek  risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir.

 

Hafif  böbrek  yetmezliği  olanlarda,  eritromisin  (günde  üç  kez   500   mg),   normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA’sında  1,8  kat artışa ve Cmaks’ında 1,6 kat artışa yol açmıştır.  Orta  derecede  böbrek  yetmezliği olanlarda ritromisin, normal böbrek fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, ortalama rivaroksaban EAA’sında 2,0 kat artışa ve Cmaks’ında 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ek bir etki yaratmıştır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde  bir kez  400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1,3 kat artışa yol açar. Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda potansiyel olarak anlamlı olabilir (Böbrek yetmezliği olan hastalar için, bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında,  rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

 

Antikoagülanlar:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile rivaroksabanın (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artan kanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eşzamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:

Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir.

Rivaroksaban 500  mg  asetilsalisilik  asit  ile  birlikte  uygulandığında  klinik  olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) rivaroksaban 15 mg ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir.

 

Hastalar NSAİİ’lar (asetilsalisilik asit dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

 

SSRI’lar/SNRI’lar:

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI’ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların  kanama riskinin yükselme olasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tüm tedavi gruplarında majör veya non-majör klinik olarak anlamlı kanama oranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

 

Varfarin:

Hastaların vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3,0) rivaroksabana (20 mg) ya da rivaroksabandan (20 mg) varfarine (INR 2,0 - 3,0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testinde beklenenden fazla artışa (12’ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır, buna karşılık aPTT, faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif olmuştur.

 

Değişim periyodu sırasında, rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) ve HepTest® kullanılabilir; bu testler  varfarinden  etkilenmez.  Varfarinin  kesilmesinden sonra 4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır.

 

Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümü yapılabilir;  bu  nokta  bu  testin  rivaroksabandan   en  az  etkilendiği  noktadır.   Varfarin ve rivaroksaban arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

 

CYP3A4 indükleyicileri:

Rivaroksabanın güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA’sında yaklaşık  %50  azalma  ile  farmakodinamik  etkilerinde  paralel bir azalmaya neden olur. Rivaroksabanın diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu (Hypericum perforatum)) ile eş zamanlı kullanımı da  rivaroksaban  plazma  konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve  semptomları  açısından yakından izlenmediği sürece, güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

 

Diğer eş zamanlı tedaviler:

Rivaroksaban, ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompası inhibitörü), arasında eşzamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını inhibe etmez ve indüklemez.

 

Laboratuvar parametreleri:

rivaroksabanın etki mekanizmasına  uygun  olarak  beklendiği  üzere,  pıhtılaşma parametresi testleri (ör. PTZ, aPTT, Hep Test®) etkilenmektedir (bkz. bölüm “5.1 Farmakodinamik özellikler”).

 

4.6.  Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

 

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

 

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda rivaroksabanın güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar  üreme  toksisitesinin  bulunduğunu  göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Olası üreme toksisitesi, doğal olarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyle rivaroksaban gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”)

 

Laktasyon dönemi

Rivaroksabanın emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen veriler, rivaroksabanın süte geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle rivaroksaban emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”). Emzirmeyi bırakma veya tedaviyi kesme/tedaviden kaçınma yönünde karar verilmelidir.

 

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere insanlarda özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

 

4.7.  Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rivaroksabanın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

 

4.8.  İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Rivaroksabanın güvenliliği, rivaroksabana maruz bırakılan 53.103 hastanın dahil olduğu  on üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Tablo 1).

 

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, toplam günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon	Hasta sayısı*	Toplam günlük doz	Maksimum tedavi süresi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesi.	6,097	10 mg	39 gün
Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi	3,997	10 mg	39 gün

 

 

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisi ve nüksün önlenmesi	6,790	1 – 21. gün: 30 mg 22. gün ve devamında: 20 mg En az 6 ay sonra: 10 mg veya 20 mg	21 ay
Non-valvülar atrial fibrilasyon hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesi	7,750	20 mg	41 ay
Akut koroner sendrom (AKS) sonrasında hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	10,225	ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidin ile birlikte uygulanmak üzere sırasıyla 5 mg veya 10 mg	31 ay
KAH/PAH’lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	18,244	ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5 mg veya tek başına 10 mg	47 ay
*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar

 

Rivaroksaban alan hastalarda  en  yaygın  olarak  bildirilen  advers  reaksiyon  kanamadır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve ‘Seçilen advers reaksiyonların açıklaması’) (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) ve gastrointestinal kanal hemorajisidir (%3,8).

 

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

 

Endikasyon	Herhangi bir kanama	Anemi
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesi	Hastaların %6,8’i	Hastaların %5,9’u
Uzun süreli yatan tıbbi hastalarda venöz tromboembolizmin önlenmesi	Hastaların %12,6’sı	Hastaların %2,1’i
DVT, PE tedavisi ve rekürrensin önlenmesi	Hastaların %23’ü	Hastaların %1,6’sı
Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesi	100 hasta-yılı başına 28	100 hasta-yılı başına 2,5
AKS’den sonra hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta-yılı başına 22	100 hasta-yılı başına 1,4
KAH/PAH’lı hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi	100 hasta-yılı başına 6,7	100 hasta-yılı başına 0,15**

 

• Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır.

** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

 

Rivaroksaban kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

 

Faz III klinik çalışmalarında veya pazarlama sonrası kullanımı boyunca hastalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar*

 

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)A, Trombositopeni

 

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

 

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

 

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

 

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

 

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

 

Solunum,  göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

 

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaA

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

 

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalin fosfataz artışıA, GGT artışıA Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

 

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu  ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısıA Yaygın olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas kanaması

Bilinmiyor: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

 

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:  Ürogenital  sistem  kanaması  (hematüri  ve   menorajiB     dahil),  renal  bozuklukA (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olacak kadar kanamaya  sekonder akut böbrek yetmezliği

 

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: AteşA, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)

Seyrek: Lokalize ödemA

 

Araştırmalar

Yaygın olmayan: LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıA

 

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yara kanaması da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısıA

Seyrek: Vasküler psödoanevrizmaC

 

A : Elektif kalça veya diz protezi replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE’nin önlenmesinde gözlenmiştir.

B : <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlenmiştir.

C : AKS sonrası (perkütan koroner girişimin ardından) hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

 

*Advers olay toplanmasında önceden tanımlanan seçici bir yaklaşım uygulanmıştır. Advers reaksiyonların insidansı artmadığı ve yeni advers reaksiyon saptanmadığı için, burada belirtilen frekans hesaplamasına COMPASS çalışması verileri dahil