1.   BEŞERİTIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAZOCİN EF 4.5g Liyofilize Toz İçeren Flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken maddeler: Her bir flakon,

Piperasilin sodyum...........(4 g piperasiline eşdeğer)

Tazobaktam sodyum.........(500 mg tazobaktama eşdeğer)

Edetat disodyum (dihidrat).. .1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Liyofilize toz içeren flakon

Flakonlar beyaz- beyazımsı renkli, steril toz içerir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde

TAZOCİN EF, aşağıda belirtilen ve hassas organizmaların saptandığı veya şüphelenildiği sistemik ve/veya lokal bakteriyel enfeksiyonlarda endikedir :

Alt solunum yolu enfeksiyonları; E.coli, Klebsiella sp., Enterococci sp., P.aeruginosa, Serratia

sp., H.influenza, Bacterioides sp., ve anerobic cocci, metisiline duyarlı S.aureus.

İdrar yolu enfeksiyonları (komplike ve basit); E.coli, Klebsiella sp., P.aeruginosa, mirabilis ve enterococci dahil Proteus sp., methisiline duyarlı S. aureus. İntra-abdominal enfeksiyonlar; E.coli, P.aeruginosa, Enterococci sp.,Clostridium sp.,anerobic

cocci, B.fragilis dahil Bacterioides sp. Cilt ve cilt yapısı enfeksiyonları; E.coli, Klebsiella sp., Serratia sp., Acinetobacter sp., Enterobacter sp., P.aeruginosa, ındole-positive Proteus sp., P. mirabilis, B.fragilis dahil Bacterioides sp., anerobic cocci, ve Enterococci, metisiline duyarlı S. aureus. Bakteriyel septisemi; E.coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., P. mirabilis, S.pneumonia, Enterococci, P.aeruginosa, Bacterioides sp. ve anerobic cocci, metisiline duyarlı S. aureus. Polimikrobik enfeksiyonlar; E.coli, Klebsiella sp., Serratia sp., Acinetobacter sp., Enterobacter sp., P.aeruginosa, ındole-pozitif Proteus sp., P. mirabilis Jinekolojik enfeksiyonlar; B.fragilis dahil Bacterioides sp., anerobic cocci, Neiserria gonorrhoeae ve enterococci(S. faecalis) Kemik ve eklem enfeksiyonları; P.aeruginosa, Enterococci, Bacterioides sp., ve anerobic cocci, metisiline duyarlı S. aureus.

TAZOCİN EF yetişkinlerde bir aminoglikozid ile kombine edilerek febril nötropenik enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

Polimikrobik enfeksiyonlar: TAZOCİN EF, şüpheli aerobik ve anaerobik organizmalar ve metisiline duyarlı S.aureus dahil polimikrobik enfeksiyonlarda (intra-abdominal, cilt ve cilt yapısı, üst ve alt solunum yolları ve jinekolojik enfeksiyonlar) endikedir.

Yukarıda belirtilen endikasyonların yanı sıra, piperasiline duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonlar piperasilin içeriğinden dolayı da TAZOCİN EF tedavisine cevap verirler. Bu nedenle, piperasiline duyarlı organizmaların ve TAZOCİN EF’e duyarlı P-laktamaz üreten organizmaların sebep olduğu karma enfeksiyonların tedavisinde diğer bir antibiyotik takviyesine gerek yoktur.

Enfeksiyonlara yol açan organizmaları belirlemek ve TAZOCİN EF’e duyarlılıklarını tespit etmek için, tedaviden önce uygun kültür ve duyarlılık testleri uygulanmalıdır.

2-12 yaş arası çocuklarda

TAZOCİN EF, rüptür veya abse ile komplike olmuş apandisit, peritonit ve biliyer enfeksiyonlar da dahil olmak üzere intraabdominal enfeksiyonlar ve bir aminoglikozid ile kombine edilerek febril nötropenik enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Akut enfeksiyonlarda, klinik belirtilerin veya ateşin giderilmesinin ardından TAZOCİN EF ile tedaviye 48 saat daha devam edilmelidir. TAZOCİN EF’in tedavi süresi yedi ile on gündür. Doktor tarafından önerilmedikçe kullanılmamalıdır.

Yetişkinler ve 12 yaşın üzerindeki normal böbrek fonksiyonlarına sahip çocuklar için genel dozaj her 8 saatte bir 4.5 g TAZOCİN EF’dir. Toplam günlük doz, enfeksiyonun şiddetine ve bölgesine bağlıdır ve her altı veya sekiz saatte bir 2.25 g ila 4.5 g TAZOCİN EF uygulanabilir.

Intraabdominal enfeksiyonu bulunan 2-12 yaş arası pediyatrik hastalar: Böbrek fonksiyonu normal, ağırlığı 40 kg’a kadar çocuklarda önerilen doz 8 saatte bir 112.5 mg/kg’dır. Böbrek fonksiyonu normal ağırlığı 40 kg üzeri çocuklara erişkin dozu uygulanır. Klinik belirtileri ve bulguların giderilmesinin ardından doz uygulamasına en az 48 saat devam edilmesi, empirik tedavi sonrası antibiyogram sonuçlarına göre hastanın klinik durumu ve antibiyotiklerinin yeniden değerlendirilmesi ve ilacın kullanılmasının uygun olması durumunda tedavinin en az beş gün, en çok 14 gün sürdürülmesi önerilmektedir.

Pediyatrik Febril Nötropeni: Febril nötropenili hastalarda bir aminoglikozid ile kombine edilerek kullanılır. Böbrek fonksiyonu normal ve ağırlığı 50 kg’dan az olan çocuklar için doz, 6 saatte bir uygulanmak üzere kg başına 80 mg piperasilin/10 mg tazobaktam olarak ayarlanmalı ve uygun dozda bir aminoglikozid ile kombine edilerek verilmelidir.

Ağırlığı 50 kg’dan fazla olan çocuklar için, uygun dozda bir aminoglikozid ile kombine edilerek, yetişkinler için geçerli dozaj önerilerine uyulmalıdır.

Uygulama şekli

TAZOCİN EF yavaş intravenöz enjeksiyon (3-5 dakika) veya infüzyon (20-30 dakika) yoluyla verilmelidir.

Sulandırma Talimatları :

İntravenöz Enjeksiyon: Her bir TAZOCİN EF 4.5 g flakonu aşağıdaki seyrelticilerin birinin 10 ml’si ile sulandırılmalıdır.

Sulandırma için Seyrelticiler: %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür,

Enjeksiyonluk su, %5 Dekstroz, Bakteriostatik tuz/ paraben, Bakteriostatik su/ paraben, Bakteriostatik tuz/ benzil alkol, Bakteriostatik su/ benzil alkol.

Her bir flakon, seyreltikten sonra eriyinceye kadar döndürerek çalkalanmalıdır. Sürekli karıştırıldığında 5- 10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

İntravenöz İnfüzyon: Her bir TAZOCİN EF 4.5 g flakonu seyrelticilerin birinin 10 ml’si ile sulandırılmalıdır. Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn., 50 ml ila 150 ml) seyreltilebilir:

1.    %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür

2.    Enjeksiyonluk su**

3.    %5 Dekstroz

4.    Salin içerisinde %6 Dekstran

5.    Ringer Laktat solüsyonu

6.    Harman solüsyonu

7.    Ringerli Asetat

8.    Ringerli Asetat/Malat

** Her bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 ml’dir.

İntravenöz infüzyon için steril transfer iğnesinin bir ucu, liyofilize tozun bulunduğu flakona,

diğer ucu ise yukarıda belirtilen seyrelticilerden (50-150 ml) herhangi birinin bulunduğu

ambalaja takılarak dilüe edilir ve berraklaşana kadar çalkalanır. Flakona takılı bulunan şişe askısı

yardımı ile infüzyon şeklinde uygulanır. En az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: İntravenöz doz, böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında renal fonksiyon bozukluğunun derecesine göre ayarlanmalıdır. Önerilen günlük dozlar aşağıdaki gibidir:

RENAL FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN YETİŞKİNLER İÇİN İNTRAVENÖZ DOZAJ TABLOSU

Kreatinin Klerensi (ml/dak.)	Önerilen TAZOCIN EF Dozajı
20-80	12 g/1.5 g/gün bölünmüş dozlarda 4 g/500 mg 8 saatte bir
< 20	8 g/1 g/gün bölünmüş dozlarda 4 g/500 mg 12 saatte bir

TAZOCIN EF’ in hemodiyaliz hastaları için maksimum günlük dozu 8 g/1.0 g’dır. Ayrıca, hemodiyaliz piperasilinin %30-50’sini 4 saat içinde uzaklaştıracağından her bir diyaliz

periyodundan sonra 2 g/250 mg TAZOCIN EF takviye dozu uygulanmalıdır. Böbrek bozukluğu ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması için TAZOCIN EF serum düzeylerinin ölçülmesi de yardımcı olacaktır.

Böbrek yetmezliği olan 2 ila 12 yaş arası çocuklara aşagıda belirtilen doz ayarlaması önerilir.
BÖBREK YETMEZLİĞİOLAN 2 İLA 12 YAŞARASI ÇOCUKLAR İÇİN DOZ

A^	CARLAMASI
Kreatinin Klerensi (ml/dak.)	Önerilen TAZOCIN EF Dozajı
> 40	Ayarlama gerekmez
20-39	90 mg/kg 8 saatte bir (13.5 g/gün’ü aşmayacak şekilde)
< 20	90 mg/kg 12 saatte bir (9 g/gün’ü aşmayacak şekilde)

Kilosu 50 kg’dan az olan hemodiyaliz hastası çocuklar için önerilen doz 8 saatte bir 45 mg/kg’dır

Bu tablo ortalama değerleri vermektedir. Her hasta toksisite belirtileri için yakından takip edilmeli ve ilacın doz ve sıklığı buna göre ayarlanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon: 2 yaşın altındaki çocuklarda TAZOCİN EF, yeterli veriler elde edilene dek önerilmemelidir.

Geriyatrik popülasyon TAZOCİN EF, böbrek yetmezliği vakaları dışında, yetişkinlerle aynı doz seviyelerinde uygulanabilir.

Diğer:

TAZOCİN EF ’in Aminoglikozidlerle birlikte kullanım

Beta laktam antibiyotikleri ile aminoglikozidlerin in vitro inaktivasyonundan dolayı, piperasilin/tazobaktam ve aminoglikozidler ayrı uygulamada tavsiye edilir. Aminoglikozidler ile birlikte tedavi önerildiğinde piperasilin/ tazobaktam ve aminoglikozidler ayrı seyreltilmeli ve rekonstitüe edilmelidir.

Birlikte uygulamanın tercih edildiği durumlarda, EDTA içeren TAZOCİN EF flakon yalnızca aşağıda belirtilen aminoglikozidler ile birlikte ve belirtilen şartlarda, Y setinden veya ortak hattan infüzyon şeklinde uygulamada uyumludur.

*Aşağıda belirtilen geçimlilikler sadece EDTA reformulasyonuna uygulanır.

Aminoglikozidler	TAZOCINEF	TAZOCINEF	Aminoglikozid	Uygun seyreltici
	(g)	seyreltici hacmi	konsantrasyon
	dozu	(ml)	aralığ ı*(mg/ml)

Amikasin	2.25, 3.375,4.5	50, 100, 150	1.75 - 7.5	%0.9’luk sodyum klorür veya % 5 dekstroz
Gentamisin	2.25, 3.375,4.5	100,150	0.7- 3.32	% 0.9’luk sodyum klorür veya % 5 dekstroz

* Aminoglikozid dozu hastanın vücut ağırlığına, enfeksiyon derecesine (ciddi ya da hayati öneme haiz) ve renal fonksiyonuna (kreatinin klirensi) göre belirlenmelidir.

TAZOCİN EF’ in diğer aminoglikozidlerle geçimliliği kanıtlanmamıştır. Yalnızca yukarıdaki tabloda belirtilen TAZOCİN EF dozajları ile amikasin ve gentamisinin belirtilen konsantrasyon ve seyrelticilerinin ortak hattan infüzyon ile birikte uygulandıklarında geçimli oldukları kanıtlanmıştır.

Yukarıda belirtilenden daha farklı biçimde uygulanması, aminoglikozidlerin TAZOCİN EF tarafından inaktivasyonu ile sonuçlanabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TAZOCİN EF kullanımı, beta-laktamlar (penisilinler ve sefalosporinler dahil) ya da P-laktamaz inhibitörlerinin herhangi birine karşı allerjik reaksiyonları olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Penisilinlerle tedavi gören hastalarda, ciddi ve zaman zaman öldürücü anaflaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların multipl alerjenlere hassasiyeti olan hastalarda ortaya çıkma olasılığı daha fazladır.

Geçmişinde penisilin alerjisi hikayesi olan bazı hastalarda, sefalosporin tedavisi ile ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının görüldüğü bildirilmiştir. TAZOCİN EF ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, sefalosporinler ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırmalıdır. TAZOCİN EF dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen fatal hipersensitivite (anaflaktik/anaflaktoid[şok dahil]) reaksiyonları rapor edilmiştir. TAZOCİN EF tedavisi süresince alerjik bir reaksiyon meydana gelirse, antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anaflaktik reaksiyonlar adrenalin ile acil tedavi gerektirebilir. Ayrıca oksijen, intravenöz steroidler ve entübasyon dahil havayollarına müdahale gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedavi esnasında ya da sonrasında başlayabilir.

TAZOCİN EF, penisilin grubu antibiyotiklerin düşük toksisite özelliklerine sahiptir, fakat yine de uzun süreli tedavilerde renal, hepatik ve hematolojik de dahil organ-sistem fonksiyonlarının düzenli değerlendirilmesi önerilir. Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

P-laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanı gibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha çok

görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarak ortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların özellikle uzun süreli tedavide ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Bu durumda, uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojik ataklar görülebilir.

Bu ürün, piperasilinin beher gramında 2,79 mEq (64 mg) sodyum içerdiği için, hastanın toplam sodyum alımını artırabilir. Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda düzenli elektrolit tespitleri yapılmalı ve potansiyel olarak düşük potasyum rezervleri olan hastalar ile sitotoksik tedavi gören ya da diüretik kullanan hastalarda hipokalemi olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır. Karaciğer fonksiyon testlerinde hafif yükselmeler gözlenebilir.

Gonore tedavisinde kısa süreli ve yüksek dozlarda kullanılan antibiyotikler, inkübe sifilis semptomlarını maskeleyebilir veya geciktirebilir. Dolayısıyla, tedavi öncesinde, gonore hastalarında aynı zamanda sifilis de araştırılmalıdır. Şüpheli herhangi bir primer lezyon görülen hastalardan, karanlık alan incelemesi için parçalar alınmalı ve en az 4 ay süreyle serolojik testler yapılmalıdır.

TAZOCİN EF aminoglikozidlerle birlikte kullanıldığında, bazı Pseudomonas aeruginosa bakteri kültürlerine karşı sinerji gösterir. Kombine tedavi, özellikle bağışıklık sistem bozukluğu olan hastalarda başarılı olmuştur. Her iki ilaç, eksiksiz tedavi edici dozlarda kullanılmalıdır. Kültür ve duyarlılık test sonuçlarının alınmasından sonra antimikrobiyal tedavi yeniden düzenlenmelidir. Nötropenik hastalarda, TAZOCİN EF bir aminoglikozid ilavesiyle bakteriyel enfeksiyonlarda endikedir. Nötropenik hastaların tedavisinde TAZOCİN EF ve aminoglikozid’in tam terapötik dozları kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Diğer penisilinlerde olduğu gibi Probenesid ve TAZOCİN EF’in beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klerens meydana getirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez. TAZOCİN EF ve vankomisin arasında herhangi bir etkileşim bulunmamıştır. Piperasilin’in, vecuronium ile eşzamanlı kullanıldığında vecuronium’un nöromüsküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlı olarak, non-depolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın, piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Heparin, oral antikoagülanlar ve kanın koagülasyon sistemini ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyebilen diğer ilaçlarla eşzamanlı tedavi süresince koagülasyon parametreleri daha sık test edilmeli ve düzenli olarak izlenmelidir.

Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Uyumluluğu bilinmediğinden TAZOCİN EF diğer ilaçlarla şırınga veya infüzyon şişesi içinde karıştırılmamalıdır. TAZOCİN EF başka bir antibiyotik ile beraber alındığında ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdırlar.

Kimyasal instabiliteden dolayı TAZOCİN EF, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZOCİN EF kan ürünlerine veya albümin hidrolizatlarına ilave edilmez.

İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri: Diğer penisilinlerle olduğu gibi, TAZOCİN EF kullanımı, bakır-redüksiyon metodu kullanılan idrarda glukoz incelemesinde, hatalı-pozitif reaksiyon meydana getirebilir. Enzimatik glukoz oksidaza dayalı glukoz testlerinin kullanılması önerilir.

Piperasilin/tazobaktam ile tedavi edilen hastalarda Bio-Rad Laboratuarlarının Platelia Aspergillus EIA (enzim-immunoassay) testinin kullanılmasıyla, hastalarda Aspergillus infeksiyonu bulunmaksızın, pozitif test sonuçları rapor edilmiştir. Non-Aspergillus polisakkaridler ve polifuranozlar ile Bio-Rad Laboratuarlarının Platelia Aspergillus EIA testleri arasında çapraz reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bundan dolayı piperasilin/tazobaktam alan hastalarda pozitif test sonuçları dikkatlice yorumlanmalı ve diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi:

TAZOCİN EF’ in gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır. Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötik yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçanlarda üreme çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya piperasilin / tazobaktamdan dolayı üretkenliğin bozulduğuna dair bir kanıt ortaya çıkarmamıştır

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine etkisi bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Candida türlerinin neden olduğu süperenfeksiyon

Kan ve lenf sistemi

Yaygın olmayan: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Seyrek :Anemi, kanama belirtileri (purpura, epistaksi, kanama süresinin uzaması dahil),

eozinofili, hemolitik anemi Çok seyrek: Agranülositoz, Coombs direkt testi pozitif, pansitopeni, kısmı tromboplastin zamanının uzaması, protrombin zamanının uzaması, trombositoz

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek :Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon (şok dahil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek: Kanda albümin azalması, kan glukozunun düşmesi, kandaki toplam proteinin azalması, hipokalemi

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, uykusuzluk

Dolaşım sistemi

Yaygın olmayan: Düşük tansiyon, flebit, tromboflebit Seyrek: Sıcak basması

Sindirim sistemi

Yaygın: İshal, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Kabızlık, hazımsızlık, sarılık, stomatit Seyrek: Karın ağrısı, psödomembranöz kolit

Karaciğer-safra sistemi

Yaygın olmayan: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış Seyrek: Bilirübinde artış, kandaki alkalin fosfatazda artış, gamma-glutamiltransferaz’da artış, hepatit

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prürit, ürtiker

Seyrek : Büllü dermatit, eritem mültiform

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağdokusu ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan: Artralji Bilinmiyor: Miyalji

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artışı Seyrek: İnterstisyel nefrit, böbrek bozukluğu

Çok seyrek: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama yeriyle ilgili durumlar

Yaygın olmayan: Ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon Seyrek: Sertlik

Piperasilin/tazobaktam tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen özel bir antidot yoktur. Ürün pazara verildikten sonra, TAZOCİN EF ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilen dozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalar nöromusküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında) yaşayabilirler.

Hastanın klinik sunumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Acil bir durumda piperasilinde olduğu gibi tüm gerekli medikal önlemler endikedir. Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir. Motör eksitabilite veya konvülsiyon durumunda, antikonvülsif ajanlar (örn., diazepam veya barbitüratlar) endike olabilir.

Şiddetli, anaflaktik reaksiyonlar durumunda, genel önlemler başlatılmalıdır. Şiddetli, sürekli diyare durumunda, antibiyotik etkili psödomembranöz kolit olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla, bu gibi vakalarda TAZOCİN EF derhal kesilmeli ve uygun bir terapi başlatılmalıdır (örn., oral teiokoplanin veya oral vankomisin). Peristalsizmi inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Birçok gram-pozitif ve gram-negatif aerobik ve anaerobik bakterilere karşı aktif, geniş spektrumlu, yarı-sentetik penisilin olan piperasilin, septum ve hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid aktivite gösterir. Bir triazolilmetil penisilanik asit sülfon olan tazobaktam, birçok P-laktamazın, özellikle penisilinlere ve üçüncü kuşak da dahil sefalosporinlere karşı genellikle dirence neden olan plazmid enzimlerin kuvvetli inhibitörüdür. TAZOCİN EF formülasyonunda tazobaktamın varlığı, normal olarak piperasiline ve diğer P-laktam antibiyotiklerine dirençli ve P-laktamaz üreten birçok bakterileri de içine alacak şekilde piperasilinin antibiyotik spektrumunu genişletip güçlendirir. Dolayısıyla, TAZOCİN EF geniş spektrumlu bir antibiyotik ve bir P-laktamaz inhibitörünün özelliklerini bir araya getirir. TAZOCİN EF, piperasiline duyarlı mikroorganizmaların yanı sıra P-laktamaz üreten piperasiline dirençli mikroorganizmalara karşı da son derece etkilidir.

Gram-negatif bakteriler: E.coli, Klebsiella suşları (K.oxytoca, K.pneumoniae dahil), Proteus suşları (P.vulgaris, P.mirabilis dahil), Salmonella suşları, Shigella suşları, Neisseria gonorrhea, N. meningitidis, Moraxella suşları, (M.catarrhalis dahil), Haemophilus suşları (H.influenzae [beta laktamaz negatif ampisilin rezistan suşlar hariç], H.parinfluenzae dahil), Yersinia suşları gibi bakterilerin plasmid aracılığıyla P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen birçok türleri. Enterobacter suşları (E.cloacae, E.aerogenes dahil), Citrobacter suşları (C.freundii, C.diversus dahil), Providencia suşları, Morganella morganii, Serratia suşları (S.marcescens, S.liquifaciens dahil), Pseudomonas aeruginosa ve diğer Pseudomonas suşları (P.cepacia dahil), Xanthamonas maltophilia, Acinetobacter suşları, Providencia rettgeri ’in birçok kromozomal P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen bakteri kültürleri. In vitro çalışmalarda, TAZOCİN EF ve aminoglikozidler arasında, multi-dirençli Pseudomonas aeruginosa ’ya karşı sinerjistik aktivite gözlenmektedir.

Gram-pozitif bakteriler: Streptococci (S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans, Grup C, Grup G), Enterococci (E.faecalis, E.faecium), Staphylococcus aureus

(metisilin/oksasiline dirençli S.aureus hariç), S.epidermidisin (metisilin/oksasiline dirençli S.epidermis hariç) P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen suşları.

Anaerobik bakteriler: Bacteroides suşları (B.melaninogenicus dahil), Bacteroides fragilis grubu (B.fragilis, B.vulgatus, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.uniformis, B.asaccharolyticus dahil) aynı zamanda Peptostreptococcus suşları, Fusobacterium suşları, Eubacterium grubu, Clostridia suşları (C.difficile, C.perfringens dahil), Veillonella suşları ve Actinomyces suşları gibi P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen anaeroblar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

En yaygın uygulama yolu, i.v. bolus enjeksiyondur. Bununla beraber, intramüsküler uygulandığında da etken maddeler iyi absorbe edilir. İntramüsküler enjeksiyonu takiben piperasilin ve tazobaktamın ortalama mutlak biyoyararlanımları sırasıyla %71 ve %84’tür.

Dağılım:

Protein Bağlanması; Piperasilin ve tazobaktam bağlanması yaklaşık %30’dur ve terapötik konsantrasyon limitleri üzerinde belirgin olarak sabittir. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez.

Serebrospinal sıvıya geçiş; Sağlıklı gönüllülerde, 30 dakikalık 5g/0.625 g TAZOCİN EF infüzyonunun başlangıcından 2 saat sonra, serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları, plazma değerlerinin %2 ila 3’ü idi.

Biyotransformasyon:

Doruk plazma konsantrasyonlarına, i.m. enjeksiyondan sonra 40 ile 50 dakikada, i.v. infüzyonu takiben ise derhal ulaşılır. Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, TAZOCİN EF kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0.7 ile 1.2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Nötro-penik hastalarda, bir 4.5 g TAZOCİN EF enjeksiyonundan sonra piperasilinin plazma doruk konsantrasyonu 277 mg/L, tazobaktamınki ise 34 mg/L’ye ulaşır. Plazma konsantrasyon-zaman eğrileri altında kalan alanlar (AUC) 278 mg/L.h ve 41 mg/L.h idi. TAZOCIN EF ortalama doku konsantrasyonu plazmada %50 ila 100 oranındadır.

TAZOCİN EF konsantrasyonları barsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır.

Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif desetil metabolitine metabolize olur. Tazobaktamın tek majör metaboliti inaktiftir.

Eliminasyon:

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Safrada %2’ye varan oranlarda piperasilin dozu saptanmıştır. Piperasilin atılımı, tazobaktamla birlikte alınmasından etkilenmez.

Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Her bir bileşiğin büyüklüğü, böbrek yoluyla atılımın glomerular filtrasyon ve net aktif tübüler sekresyon ile gerçekleştiğini düşündürür. Tazobaktamın idrarla atılımı, tahminen renal tübüler sekresyon kompetisyonuna bağlı olarak piperasilin varlığında azalmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

TAZOCİN EF doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek Fonksiyon Bozukluğunda: TAZOCİN EF yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, 20 ml/dk’nın altında kreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır. Piperasilin/ tazobaktam dozlarının %30 ila %50’si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın % 5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun %6’sı ve tazobaktam dozunun %21’i peritoneal dializ ile dializata geçerken, tazobaktam dozu % 18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metabolite şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

Karaciğer Fonksiyon Bozukluğunda
: Piperasilin ve tazobaktam yarılanma ömürleri karaciğer bozukluğu olan hastalarda yükselmektedir. Bununla beraber, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenililik verileri Karsinojenisite

Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Mutajenisite

Piperasilin/tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam A sentezi tarifesiz DNA (UDS) testinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Piperasilin/ tazobaktam bir memeli hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin / tazobaktam sıçanlarda I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Piperasilin mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasiline maruz kalan bakterilerde (Rec miktarı) DNA hasarı yoktur. Piperasilin UDS testinde negatiftir. Bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, piperasilin pozitiftir. Piperasilin bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin farelerde I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Tazobaktam UDS testinde negatiftir. Tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Diğer bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, tazobaktam pozitiftir. Tazobaktam bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. Bir in vitro sitojenetik (Çin hamster akciğer hücreleri) testinde, tazobaktam negatiftir. In vivo, tazobaktam sıçanlarda I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Üretkenliğin Bozulması

Sıçanlarda üreme çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya piperasilin / tazobaktamdan dolayı üretkenliğin bozulduğuna dair bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intravenöz uygulanmasından sonra teratojenisiteye dair bir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak maternal olarak toksik dozlarda sıçanlarda fetal vücut ağırlığında hafif azalmalar olmuştur. Maternal toksisitesinin oluştuğu dozlarda piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulanması yavru büyüklüğünde hafif azalma ve minör iskelet anomalilerinde artış (kemik osifikasyonunda gecikmeler) ile ilişkilendirilmiştir. Peri/postnatal gelişim, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak bozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Uyumluluğu bilinmediğinden piperasilin/tazobaktam diğer ilaçlarla şırınga veya infüzyon şişesi içinde karıştırılmamalıdır. TAZOCİN EF’in başka bir antibiyotik ile beraber alındığında ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdırlar. TAZOCİN EFaminoglikozidlerle in vitro karışımı aminoglikozidin önemli inaktivasyonuyla sonuçlanabilir.

Kimyasal instabiliteden dolayı TAZOCİN EF, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TAZOCİN EF kan ürünlerine veya albumin hidrolizatlarına ilave edilmez.

6.3. Raf ömrü

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

Liyofilize Toz: Steril liyofilize TAZOCİN EF tozunu içeren flakonlar 25 C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdırlar.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.