1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SAFRAX 250 mg kapsül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir kapsül, etkin madde olarak 250 mg ursodeoksikolik asit (tavuktan elde edilen ursodeoksikolik asit) içerir.

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert jelatin kapsül

Opak beyaz renkli kapsül gövdesi ve kapağından oluşan sert jelatin kapsüllerin içerisinde beyaz renkli granüller.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

•  Dekompanse karaciğer sirozunun olmadığı durumlarda primer biliyer sirozun (primer biliyer kolanjit) tedavisinde,

•   Safra taşı bulunmasına rağmen, safra kesesi fonksiyonlarının devam ettiği hastalarda, çapı 15 mm’den küçük ve X-ışını görüntülerinde gölgeli olmayan (radiolucent) kolesterol/safra taşlarının eritilmesinde,

•   Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde,

•   Gebeliğin intrahepatik kolestazında,

•   Kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Farklı endikasyonlar için önerilen dozlar şunlardır:

• •  Primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde:

Günlük dozaj 14±2 mg ursodeoksikolik asit/kg (vücut ağırlığı) (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

• •   Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

10/mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (Akşamları yatmadan önce tek seferde)

• •   Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde: 10-15 mg/kg/gün (2-4 eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde)

• •   Gebeliğin intrahepatik kolestazında:

10-20 mg/kg/gün (2-4 eşit bolünmüş dozlarda veya tek seferde)

• •   Kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde:

6 yaş üzeri çocuklar ve erişkinlerde 20 mg/kg/gün (2-3 gün eşit bölünmüş dozlarda veya tek seferde) gerektiğinde 30 mg/kg/gün’e çıkartılabilir.

• •   Yutma zorluğu olan hastalarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formları kullanılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

• •   Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Her gece yatmadan önce kapsüller bir miktar su veya sıvı ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

Kolesterol safra kesesi taşlarının erimesi için genellikle 6-24 ay arasında süreye ihtiyaç vardır. Eğer 12 aylık tedaviyi takiben safra taşı büyüklüğünde bir azalma olmamış ise, tedaviye devam edilmemelidir.

6 aylık aralarla, ultrason veya X- ışını incelemeleri ile tedavinin başarısı kontrol edilmelidir.

• •  Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde:

İlk 3 aylık tedavide, SAFRAX gün içinde bölünmüş olarak alınmalıdır. Karaciğer değerlerinde iyileşme olduğunda, günlük doz akşamleyin günde bir defada alınabilir.

Primer biliyer sirozda SAFRAX’ın kullanımı için bir süre kısıtlaması yoktur.

Primer biliyer sirozlu hastalarda, seyrek vakalarda, tedavi başlangıcında hastalığın semptomlarında (kaşıntı vb. gibi) kötüleşme görülebilir. Böyle bir durum meydana gelir ise SAFRAX tedavisine günde 1 kapsül ile devam edilir ve her hafta günlük doz 1 kapsül artırılarak önerilen doza kadar çıkarılır.

Karaciğer nakli yapılmış hastalarda safra taşı/kolestaz profilaksisinde, gebeliğin intrahepatik kolestazında, kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer hastalıkların tedavisinde kullanma sıklığı ve süresi hekimin karar ına göre planlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Kapsüller düzenli olarak alınmalıdır.

• •   Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde:

Kapsüller, gece yatmadan önce bir miktar sıvı ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

• •  Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde:

Kapsüller, bir miktar sıvı ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

Vücut ağırlığı 47 kg’dan az olan hastalar ve yutma zorluğu olan hastalarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formu kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

’Pozoloji ve uygulama şekli’ bölümünde yer alan "Primer biliyer sirozun (PBS) semptomatik tedavisinde" başlıklı dozaj önerilerine bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir öneri bilinmemektedir.

Pediatrik popülasyon:

SAFRAX’ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Pediatrik popülasyonda etkililik ve güvenlilik konusunda yeterli kanıt mevcut değildir. SAFRAX kullanımı vücut ağırlığına ve hastanın durumuna bağlıdır. 6 yaşın altındaki çocuklarda ursodeoksikolik asidin süspansiyon formu kullanılabilir.

Geriatrik popülasyon:

SAFRAX’ın kullanımında yaş sınırlaması yoktur. Yetişkinler için verilen pozoloji ve uygulama şekli, geriatrik popülasyon için de geçerlidir.

• 4.3. Kontrendikasyonlar

  SAFRAX aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

  • -  Ursodeoksikolik asit gibi safra asitlerine veya SAFRAX’ in içeriğinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olan hastalarda,

  • -   Safra kesesi veya yollarının akut enflamasyonu,

  • -   Safra yolları tıkanıklığında (ana safra kanalı veya sistik kanal t ıkamklığı),

  • -   Sık biliyer kolik atakları,

  • -  Radyoopak kalsifiye safra kesesi taşı,

  • -   Safra kesesi kontraktilite bozukluğu,

  • -  Aktif gastrik veya duodenal ülserleri olan hastalarda veya safra asitlerinin enterohepatik dolaşımını engelleyen barsak veya hepatik bozuklukları olan hastalarda örn. ileal rezeksiyon veya stoma, rejyonel ileit, ekstrahepatik kolestaz, ciddi ve akut karaciğer hastalıkları.

  6-18 yaş arası çocuklarda kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

  • -   Safra atrezisi olan çocuklarda başarısız portoenterostomi veya safra akışının iyi geri kazanımı olmadığı durumlarda.

  • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    SAFRAX doktor kontrolü altında kullanılmalıdır.

    Tedavinin ilk üç ayında, karaciğer fonksiyon testleri [AST (SGOT), ALT (SGPT) ve y-GT] 4 haftalık aralıklarla, daha sonra 3 ayda bir kez olmak üzere hekim tarafından kontrol edilmelidir. Bu izlem, primer biliyer siroz için tedavi edilen hastaların tedaviye yanıt verip vermeyeceğini hızlı bir şekilde göstermekle beraber özellikle ileri aşamalardaki hastalarda herhangi bir karaciğer fonksiyon bozukluğunun erken teşhisini sağlayacaktır.

    Kolesterol safra taşlarının eritilmesinde kullanıldığında:

    Safra taşının terapötik gelişimini değerlendirmek ve büyüklüğüne bağlı olarak, safra taşlarında kalsifikasyon oluşumunu zamanında saptamak amacıyla, tedavinin başlamasından 6-10 ay sonra oral kolesistografi ile safra kesesi görülmeli; ayakta ve yatarak ultrasonografik inceleme ile tıkanıklık açısından izlenmelidir.

    SAFRAX safra kesesi X-ışım görüntülemesinde görülemeyen veya kalsifiye safra kesesi taşı olan, safra kesesi kontraktilitesi bozuk ya da sık biliyer kolik atakları geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.

    Safra taşlarının eritilmesi için SAFRAX alan kad in hastalar, hormonal doğum kontrol ilaçları, safra taşı oluşumunu artırabileceğinden, hormonal olmayan doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

    İleri evre primer biliyer sirozun (PBS) tedavisinde kullanıldığında:

    Çok seyrek vakalarda, hepatik sirozun dekompansasyonu görülebilir. Tedavi kesildiğinde kısmen geri döner.

    PBS olan hastalarda, seyrek vakalarda klinik belirtiler, tedavinin başlangıcında kötüleşebilir; örneğin kaşıntı artabilir. Bu durumda, SAFRAX’ın dozu günde bir kapsüle indirilmeli ve daha sonra kademeli olarak Bölüm 4.2’de belirtildiği gibi tekrar artırılmalıdır.

    Hastada ishal ortaya çıkarsa doz azaltılmalı, ishal devam ederse tedavi sonlandırılmalıdır.

    Diyetle aşırı miktarda kalori ve kolesterol alımından kaçınılmalıdır.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      SAFRAX, kolestiramin, kolestipol veya alüminyum hidroksit ve/veya smektit (alüminyum oksit) içeren antiasidler ile eş zamanlı kullanılmamalıdır. Çünkü bu ürünler bağırsakta ursodeoksikolik asidi bağlar ve bu nedenle emilimini ve etkisini engeller. Eğer bu ilaçlardan birinin kullanılması gerekliyse, SAFRAX’tan en az 2 saat önce veya 2 saat sonra kullanılmalıdır.

      SAFRAX, siklosporinin bağırsaktan emilimini etkileyebilir. Bu yüzden siklosporin tedavisi gören hastaların, siklosporin kan seviyeleri doktorları tarafından kontrol edilmeli ve gerek görülürse siklosporin dozu ayarlanmalıdır.

      SAFRAX, izole vakalarda siprofloksasinin emilimini azaltabilir.

      Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, ursodeoksikolik asit (500 mg/gün) ile rosuvastatinin (20 mg/gün) birlikte kullanımı, rosuvastatinin plazma seviyelerinde hafifçe yükselmeye neden olmuştur. Diğer statinler ile ilgili bu etkileşimin klinik ilişkisi de bilinmemektedir.

      Sağlıklı gönüllülerde, ursodeoksikolik asidin, kalsiyum antagonisti nitrendipinin pik plazma konsantrasyonlarını (C_mak_s) ve eğri altında kalan alanını (EAA) azalttığı görülmüştür. Nitrendipin ve ursodeoksikolik asidin birlikte kullanımına ait sonuçların yakın takibi önerilmektedir, nitrendipin dozunda artış gerekebilir. Dapsonun terapötik etkisinin de azaldığı ile ilgili bir etkileşim bildirilmiştir.

      Bu gözlemler ile birlikte in vitro bulgular, ursodeoksikolik asidin sitokrom P450 3A enzimlerini indüklediğini göstermiştir. Bununla birlikte indüksiyon, bilinen bir sitokrom P450 3A substratı olan budesonid ile iyi tasarlanmış etkileşim çalışmasında gözlemlenmemiştir.

      Östrojenik hormonlar ve klofibrat gibi kan kolesterol düşürücü ilaçlar, hepatik kolesterol salimim artırabilir ve böylece safra taşının eritilmesinde kullanılan ursodeoksikolik asidin karşıt etkisi olan safra taşı oluşumunu tetikleyebilir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

      Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Pediatrik popülasyon

      Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      • 4.6. Gebelik ve laktasyon

        Genel tavsiye

        Gebelik kategorisi C’dir.

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar sadece güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanması kaydı ile tedavi edilmelidir.

        Hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri veya düşük doz östrojen içeren doğum kontrol ilaçları önerilir. Safra taşının eritilmesi için SAFRAX alan hastalar, hormonal oral doğum kontrol ilaçları safra taşı oluşumunu artırabileceğinden, hormonal olmayan etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

        Gebelik dönemi

        Açıkça gerekli olmadıkça gebelik döneminde ursodeoksikolik asit kullan ılmamalıdır.

        Tedaviye başlanmadan önce gebelik söz konusu olmadığından emin olunmalıdır.

        SAFRAX’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebeliğin erken fazında üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

        Laktasyon dönemi

        Ursodeoksikolik asidin insan ya da hayvan sütüyle atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da SAFRAX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve SAFRAX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

        Az sayıdaki yayında, anne sütüne geçen ursodeoksikolik asit düzeyleri, çok düşük çıkmıştır ve muhtemelen emzirilen bebekler üzerinde herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

        Üreme yeteneği/ Fertilite

        Hayvan çalışmaları, ursodeoksikolik asidin fertilite üzerine bir etkisini göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Ursodeoksikolik asit ile tedaviyi takiben, ilacın fertilite üzerine etkisini gösteren insan çalışması yoktur.

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          SAFRAX’ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir bir etkisi vardır.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır:

            Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

            Gastrointestinal hastalıklar:

            Yaygın: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında dışkıda yumuşama ve ishal

            Çok seyrek: Primer biliyer siroz tedavisi sırasında, şiddetli sağ üst karın ağrısı

            Hepato-biliyer hastalıklar:

            Çok seyrek: Ursodeoksikolik asit tedavisi sırasında safra taşlarının kalsifikasyonu, ileri evre PBS tedavisi sırasında dekompanse hepatik siroz (ileri evredeki primer biliyer sirozun tedavisi kesildikten sonra kısmi gerileme görülmüştür).

            Deri ve deri altı doku hastalıkları:

            Çok seyrek: Ürtiker

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirimleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99),

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Doz aşımında ishal meydana gelebilir. Genellikle ursodeoksikolik asidin emilimi doz arttıkça azaldığı için, alınan miktarın çoğu dışkı ile atılır, bu nedenle doz aşımının diğer belirtileri beklenmemektedir.

              Spesifik önlem gerekmemektedir ve ishal, sıvı ve elektrolit dengesinin yeniden sağlanmasıyla semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

              Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

              Primer sklerozan kolanjiti olan hastalarda (endikasyon dışı kullanımı) uzun dönem yüksek doz ursodeoksikolik asit tedavisi (28-30 mg/kg vücut ağırlığı/gün), daha yüksek oranda ciddi advers olaylara neden olmuştur.

              • 
                

                5.1. Farmakodinamik özellikler

                Farmakoterapötik grup: Safra bileşim ve akımını etkileyen ilaçlar

                ATC kodu: A05 AA 02

                Ursodeoksikolik asit düşük miktarlarda insan safrasında mevcuttur.

                Ağızdan alınan ursodeoksikolik asit; bağırsaktan kolesterol emilimini engelleyerek ve safraya kolesterol at ılımını azaltarak, safranın kolesterolle doymasını azaltır. Kolesterol safra taşları, kolesterolün dağılımına ve likit kristal oluşumuna bağlı olarak, zaman içerisinde kademeli olarak çözünür.

                Güncel bilgilere göre, ursodeoksikolik asidin hepatik ve kolestatik hastalıklardaki etkisinin lipofilik, deterjan benzeri ve toksik özellikteki safra asitlerinin yerini hidrofilik, sito-protektif, non-toksik ursodeoksikolik asidin alması, hepatositlerin salgılama kapasitelerinin artması ve immünolojik düzenleyici süreçler sayesinde olduğu düşünülmektedir.

                • 6- 18 yaş arası çocuklarda kistik fibroz ile ilişkili hepatobiliyer bozuklukların tedavisinde kullanıldığında:

                Safra atrezisi olan çocuklarda başarısız portoenterostomi veya safra akışının iyi geri kazanımı olmadığı durumlarda.

                • 5.2. Farmakokinetik özellikler

                  Genel özellikler

                  Emilim:

                  Oral alınan ursodeoksikolik asit jejunumdan ve ileumun üst kısmından pasif transport ile terminal ileumdan ise aktif transport ile hızla emilir. Emilim, genellikle uygulanan dozun %60-80’i oranındadır. Karaciğerden ilk geçiş klerensi %60’a yakındır.

                  Dağılım:

                  Emilimden sonra safra asidinin hemen hemen hepsi glisin ve taurin amino asidi ile karaciğerde konjuge edilir ve safra ile atılır.

                  Günlük doza ve altta yatan karaciğer bozukluğuna veya karaciğerin durumuna bağlı olarak safrada, daha hidrofilik olan ursodeoksikolik asit birikir. Aynı zamanda, diğer daha lipofilik olan safra asitlerinde de relatif bir düşüş gözlenmiştir.

                  Biyotransformasyon:

                  Ursodeoksikolik asit, bağırsak bakterilerinin etkisi ile kısmi yıkıma uğrayarak ve

                  • 7- ketolitokolik asit ve litokolik aside dönüşür. Litokolik asit karaciğer için toksik bir asit olup, bazı hayvan türlerinde karaciğer parenkim hasarına neden olur. İnsanda litokolik asidin sadece çok az bir kısmı emilir ve önce karaciğerde sülfatlanarak, detoksifiye edilir.

                  Eliminasyon:

                  Safra ile ve sonuç olarak dışkıyla atılır.

                  Ursodeoksikolik asidin biyolojik yarı ömrü 3,5 ile 5,8 gün arasındadır.

                  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                    a) Akut toksisite

                  Hayvanlardaki akut toksisite çalışmaları herhangi bir toksik hasar göstermemiştir.

                  • b) Kronik toksisite

                  Maymunlar üzerinde yapılan subkronik toksisite çalışmaları; yüksek doz verilen gruplarda, fonksiyonel değişiklikler (karaciğer enzim değişiklikleri) ve safra kanalı proliferasyonu, portal enflamatuvar odak ve hepatoselüler nekroz gibi morfolojik değişiklikleri içeren hepatotoksik etki oluştuğunu göstermiştir. Bu toksik etkilerin pek çoğu, ursodeoksikolik asit metaboliti olan litokolik aside bağlanabilir. Litokolik asit maymunlarda, insanlardan farklı olarak detoksifiye edilemez. Klinik tecrübeler, tanımlanan hepatotoksik etkilerin, insanlarda önem taşımadığını göstermiştir.

                  • c) Karsinojenisite ve mutajenik potansiyel

                  Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun dönemli çalışmalar, ursodeoksikolik asidin karsinojenik potansiyeli ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

                  Ursodeoksikolik asit ile yapılan in-vitro ve in-vivo genetik toksikoloji testleri negatiftir.

                  • d) Üreme toksisitesi

                  Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, kg vücut ağırlığı başına 2.000 mg ursodeoksikolik asit dozundan sonra kuyruk aplazisi meydana gelmiştir. Tavşanlarda, embriyotoksik etkiler (kg vücut ağırlığı başına 100 mg’lık dozunda) olmasına rağmen, herhangi bir teratojenik etki bulunmamıştır. Ursodeoksikolik asidin, sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamış ve ursodeoksikolik asit doğum öncesi veya sonrasındaki dölün gelişimini etkilememiştir.

                  6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                  6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                  Prejelatinize mısır nişastası

                  Kolloidal silikon dioksit

                  Magnezyum stearat

                  Jelatin (sığır jelatini)

                  Titanyum dioksit

                  • 6.2. Geçimsizlikler

                    Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

                    • 6.3. Raf ömrü

                      24 ay.

                      • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                        25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

                        • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                          PVC/Alüminyum Blister ambalajlarda 100 kapsül ile bir adet kullanma talimat ı karton kutuda kullanıma sunulur.

                          6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                          Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ’Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ’Ambalaj ve Ambalaj At ıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.