1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RİPAZOL 30 mg ağızda dağılan tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Aripiprazol 30 mg

Kroskarmelloz sodyum 6.00 mg

Aspartam 6.00 mg

Asesülfam potasyum 6.00 mg

Mannitol 105.44 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Ağızda dağılan tablet.

Pembe renkli, yuvarlak, kenarları eğimli, hafif benekli tabletler.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

RİPAZOL yetişkin ve ergenlerde (15 yaş ve üzeri) şizofreni tedavisinde (a epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) RİPAZOL yetişkinlerde bipolar 1 bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedav epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması önlenmesinde endikedir.

uıt şizofreni endikedir. sinde ve son reküransın

 

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji Yetişkinlerde

Şizofrenide

RİPAZOL’ün önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde t 10 veya 15 mg/gün’dür. RİPAZOL’ün idame dozu günde 15 mg’dır. Klinik aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük maksf mg’ı aşmamalıdır.

ek

 

doz verilen çalışmalarda mum doz 30

 

Bipolar Manide

RİPAZOL, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg’dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saalten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün’ün üzerindeki dozların güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar 1 Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, kliıjik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gereklmektedir.

Pediatrik popüiasyon

Ergenlerde (15 yaş ve üzeri) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gü|n’dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg’a titre edilerek önerilen günlük doz 10 mg’a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg’ı geçmeyecek şekilde, 5 mg’hk dozlarla uygulanmalıdır.

RİPAZOL 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg’ı aşan dozlarcjaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

RİPAZOL, aç veya tok karına alınır.

RİPAZOL ağızda dağılan tablet ağız içine yerleştirilir ve tablet tükürük içerisindb kısa sürede dağılır. RİPAZOL, sıvı ile birlikte veya sıvı olmadan alınabilir. Ağıza yerleştirilmiş olan intakt tabletin ağızdan çıkarılması kolay değildir. Ağızda dağılabilir tablet kırılgan yapıdz olduğu için, blister ambalajından çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Başka bir seçenek de tabletin kullanımdan hemen önce suda çözülerek İçilmesidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiy için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde düzenlenmelidir. Buna mg’hk maksimum günlük doz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarc

do

 

z ayarlaması fcde bulunmak k olarak, 30 a dikkatlice

 

kullanılmalıdır (bkz; bölüm 5.2).

Pediatrik popüiasyon: RİPAZOL’ün 15 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriatrik popüiasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda RİPAZOL’ün şizofreni ve Bipolar
I bozukluk tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir (bkz; bölüm 4.4).
Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir. CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu tekrar yükseltilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kutlanan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu önerilen doza azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden tjirkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları: intihar: Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavinin

kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Yüksek risk altındaki hastalann yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olan hastalarda, diğer an ;ipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak jçin, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi: 1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripipra; sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antip süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, RİPAZOL alan hastalarda tardif di ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (bkz; bölüm 4.8’

ol ile tedavi ikotik tedavi ilskinezi belirti lgular geçici

 

bu

 

Nöroleptik malign sendrom: NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS’nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, meıtal durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamakla bi dikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS’nin diğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, RİPAZOL dahil bütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (bkz; bölüm 4.8).

Nöbet: Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları rapo sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hast£ kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).

lanmıştır. Bu larda dikkatli

 

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşjlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış: Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerç adet plasebo kontrollü aripiprazol çalışmasında (n=938; ortalama yaş: 82.4; aralık aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1.7 olduğu ile karşılaştırıldığında %3.5’tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümleıji kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. nedenlerle olduğu görülmüştür.

ilkleştirilen üç 56-99 yaş), daha yüksek olasebo grubu in büyük bir dnömoni) gibi

 

sküler advers 78-88 yaş), ma karşılık irilmiştir. Bu an sabit doz i olaylar için psikozu olan

 

sm

 

bileli

 

ol

 

Serebrovasküler advers olaylar: Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrem olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalann %0.6’lık kı aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3’ünde serebrovasküler advers olaylar fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler adver^ istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. RİPAZOL demansla ilişkili hastaların tedavisinde onaylı değildir.

 

Hiperglisemi ve diabetes mellitus: Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet hikayesi olan hastalan kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diyabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. RİPAZOL ile ya ca diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar çin doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. RİPAZOL’ü de içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına ksrşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı: Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morb artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçetelenmiş hastalarp sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi, tir ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan hastalardadır. Klinik aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep olduğu gösterilmemiştir (bkz; bö

ıditelere, kilo bağlı olarak a, pazarlama bozukluğu çalışmalarda lüm 5.1).

 

c id

 

Kardiyovasküler advers olaylar: Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (cehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları raper edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, RİPAZOL ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri: Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Patolojik kumar: Pazarlama sonrası, aripiprazol reçetelenen hastalarda bu hastalann kumar öyküsü olup olmadığına bakılmaksızın patolojik kumar rapor edilmiştir. Patolojik kumar ojnama öyküsü olan hastalar yüksek risk altında olabilir ve (bkz. bölüm 4.8) dikkatle izlenmelidir.

Ortostatik hipotansiyon: Potansiyel olarak alfapadrenerjik reseptör antagonist aktivitje aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0.3; aripiprazol, %1); ortost (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo, %0.4; aripiprazol, %0.5). arasındaki pediatrik hastalarda (n=202) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilencfi etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %1.5); ortost (plasebo, %0; aripiprazol, %1) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0.5) olarak Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0.8’inde (112/13, hipotansiyon görülmüştür.

si nedeniyle, M67) yapılan vers etkilerin İX\k sersemlik 13-17 yaşları irilen advers İtik sersemlik görülmüştür, ortostatik

 

ad

 

543)

 

Vücut sıcaklığı ayarı: Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji: Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Sodyum: Bu tıbbi ürün her bir dozunda 23 mg (İmmol) dan daha az sodyum içermektedir. Uygulama yolu ve dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Potasyum: Bu tıbbi ürün her bir dozunda 39 mg (İmmol) dan daha az potasyum Uygulama yolu ve dozu nedeniyle potasyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmeme

içermektedir.

:tedir.

 

Aspartam: Aspartam içerdiğinden fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Mannitol: RİPAZOL ağızda dağılan tabletler mannitol içermektedir. Bu dozda mşnnitole bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan (bkz; bölüm 4.8) birincil etkileri göz önüne alındığında, RİPAZOL santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, alfaı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların RİPAZOL üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

c [üşürmektedir

 

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri so birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için gerekmemektedir.

■umluluğunda dozaj ayarlaması

 

Sağlıktı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü değişmeden kalırken aripiprazol EAA’sını % 107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır. Kini uygulanması durumunda RİPAZOL dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelic i ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etki 1 beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

(ki

 

:inidin), Cmaks olan dehidro-dinle birlikte ir. Fluoksetin r göstermesi

1) inhibitörü, ır. Dehidro-aş CYP2D6 lı CYP2D6 sonuçlanır, ğı göz önüne Ketokonazol ndirilmelidir. in de benzer

 

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazb aripiprazolün EAA’sini ve Cmaks’ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmış t aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır, metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hı metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile RİPAZOL’ün ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikte uyguland alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır ile birlikte uygulanması durumunda RİPAZOL dozu, normal dozun yaklaşık yarısına İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleriıji etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Yav

 

CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, RİPAZ

OL dozu eş

 

zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör. diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, 1ÛPAZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmes beklenebilir. Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA’sı geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolün CmakS ve EAA’sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

RİPAZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, RİPAZOL dozu iki katma çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbi :al, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John’s Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, RİPAZOL dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik baktjmdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

RİPAZOL’ün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorf^;

n), CYP2C9 iubstratlarının ve dehidro-ijrebilecek bir bbi ürünle bu

lityum veya jtir. lopram veya olmamıştır, rasında alkol

 

(varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazol aripiprazol, CYP1 A2’nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarak değişti potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tı enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, RİPAZOL hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili necensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yenidoğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramida semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlan açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yenidoğanların yoğun bakıma yatırılması gerekmiştir. Aripiprazol marıziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.

RİPAZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vaka ardan birinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal plazma konsantrasyonunun yaklaşık %20’sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RİPAZOL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve RİPAZOL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (b Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3’ünden daha fazlasında ortaya çı

ve bulantıdır: emiştir.

 

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10.000).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyoh, baş ağrısı

Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal aç etkilerdir (*).

 

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşırı tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: Depresyon*

Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastala*da plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon. sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramit al bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, bulantı, kusma, aşırı, tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk

Ekstrapiramidal bulgular (EPS): Şizofreni - uzun süreli 52 haftalık kontrollü aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%25.8) EPS g tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi için EPS’nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile hastalar için EPS’nin görülme sıklığı % 14.8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar i olarak bulunmuştur.

r çalışmada, olmak üzere, Arülme sıklığı gören hastalar %13.1 olarak tedavi gören ıcin ise %15.1

 

bi

 

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar - 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile: tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise Yol7.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı % 18.2 ve plasebo ile tedavi görer hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu akatizinin görülme sıklığı % 12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripipra görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0’tür.

ın hastalarda hastalar için ;ol ile tedavi

 

ola

Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, cas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Rutin iaboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3.5 ve plasebo alanlarda %2.0’dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasınca bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbe; vakalarını, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popüiasyon:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (15 yaş ve üzeri) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıc aki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir: somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler
Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafilaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolaf koma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve intihar vaka kumar (bkz; bölüm 4.4)

arı, patolojik

 

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvalziyon

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsad^s de pointes, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli v trombozunu içerir.)

derin ven

 

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz. miyalji, kas-iskelet sertliği

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon

Genito-üriner sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal ödem

Araştırmalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg’a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg’a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Tedavi:

oksijenasyon göz önünde aritmileri tirilen ya da izleme hasta

sim %51 ve olabileceğini

 

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimali bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muht tespit etmek için sürekli elektrokardiyografık monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinlelş şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve iyileşene kadar devam etmelidir.

emel

 

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA Cmaks’ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkir gösterir.

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

bir bilgi yoksa yüksek oranda

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTla reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi i]e başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol. dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göst

Farmakodinamik etkiler:

:rmiştir.

 

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT]a ve 5HT2a reseptörlerine yüklsek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfaradrenerjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afi nitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolü^ı diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazo dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 lC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlrma meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgular^ olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

süreli (4 ila 6 a istatistiksel

rjdürül meşinde arın oranı her o|plam tedaviyi PANSS ve kullanılan sağladığını

 

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sü etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastal iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda t tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksekti Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olar değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşm göstermiştir.

ak

 

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazo], relaps oranında önemli ölçüde düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda bulunmuştur.

daha yüksek %57 olarak

 

Ergenlerde şizofreni (15 yaş ve üzeri):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak aplamh ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmol/lt) değişikliğin insidansı aripiprazol için %2,5 ve plasebo için %2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95%CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95°/|>CI: -0.148, -0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (>2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %7,4 ve plasebo için %7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.1 İmmol/] (95%CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95İ%CI; -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (<1,04 mmol/1) değişikl ğin insidansı aripiprazol için %11,4 ve plasebo için %12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortals ma değişiklik -0.03 mmol/1 (95%CI; -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95%CI: - 0.056, -|).022),dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişik iğin insidansı aripiprazol için %0,6 ve plasebo için %0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -

0.09 mmol/1 (95%CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95%CI: -0.116, -o]()12)’dir.

Bipolar 1 Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprızolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır. Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha listün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bdzukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukliığu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlann azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi b eklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dczun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’jhr. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol >aygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerindi yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır [14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarlaj atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (15 yaş ve üzeri):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 15 yaş ve üzeri ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır, ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyzmun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir Şizofrenisi olan hastalarda popüiasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçüleb yoktur.

fark yoktur, ilir bir etkisi

ı farklılıklar i olmadığını

 

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popüiasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlam olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkis göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda ^ripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-dc genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmaların insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

z toksisitesi, a dayalı olan

katı dozlarda ar şunlardır: aki ortalama dozunun 6,5 onu ve/veya n dozundaki simum insan drenokortikal sonra (mg/m etabolitlerinin safra taşları oldukça düşük arının insan ’sından daha tümorijenik

dizi standart ebotoksik risk

sisite profili, üzerine yan

ik olmadığı a fertiliteyi e önerilen en Dİan dozlarda neden olan

 

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunjl sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen insan dozund kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilen maksimum insan ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasy parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen in ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/ırf bazında önerilen mal; dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi m sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügail safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6 yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

sar

 

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bi genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için g değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün tok yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişirr etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotok düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarınc azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) \ yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olası teratojenİk etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesin^i dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Asesülfam potasyum

Aspartam

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği ambalajında saklayınız.

yerlerde ve

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 ağızda dağılan tablet, Alu/Alu blister ambalajda kullanma talimatı ile b kutuda ambalajlanır.

6.6.   Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.