1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RANEKS

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her enterik tablet, 18,85 mg rabeprazole eşdeğer, 20 mg rabeprazol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler

Mannitol (E421)         (57 mg

Sodyum nişasta glikolat 5 mg

Propilen glikol           0,375 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enterik tablet

Yuvarlak, bikonveks, sarı renkli, enterik kaplı tablet.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Teeaaötik endikksyonlas

RANEKS tablet, aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

• • Aktif duodenal ülser

• • Aktif benign mide ülseri

• •  Semptomatik erozif ya da ülserati f gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH)

• • Gastro-özofajiyal reflü hastalığının uzun dönemli tedavisi (GÖRH idame)

• •  Orta derecede ile çok şiddetli gastro-özofajiyal reflü hastalığının semptomatik tedavisi (semptomatik GÖRH)

• • Zollinger-Ellison Sendromu

RANEKS tablet ayrıca, uygun antibakteriyel terapötik tedavi rejimleriyle kombinasyon halinde, peptik ülser hastalarında Helicobacter pylori eradikasyonu için de endikedir (bkz. bölüm 4.2.).

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji, Uygulama sıklığı ve süresi

  Erişkinler/yaşlılar:

  Aktif Duodenal Ülser ve Aktif Benign Gastrik Ülser: Hem aktif duodenal ülser, hem de aktif benign gastrik ülserde önerilen oral doz, günde bir kez sabahları alınmak üzere 20 mg’dır.

  Aktif duodenal ülseri olan hastaların çoğu, dört hafta içinde iyileşirler. Bununla birlikte az sayıda hastada iyileşmenin sağlanması için ikinci bir dört haftalık tedavi gerekebilir. Aktif benign gastrik ülseri olan hastaların çoğu altı haftada iyileşirler. Bununla birlikte, yine az sayıda hastada iyileşmenin sağlanması için ikinci bir altı haftalık tedaviye ihtiyaç duyulabilir.

  Erozifya da Ülserattf Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığı (GÖRH): Bu hastalıkta önerilen oral doz, dört ile sekiz hafta boyunca günde bir kez 20 mg’dır.

  Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığının Uzun Dönemli Tedavisi (GÖRH idame): Uzun dönemli tedavide, hastanın yanıtına göre günde bir adet 10 mg veya 20 mg idame dozu kullanılabilir.

  Orta Derecede ile Çok Şiddetli Gastro-Özofajiyal Reflü Hastalığının Semptomatik Tedavisi (semptomatik GÖRH): Özofajiti olmayan hastalarda günde bir defa 10 mg. Eğer dört hafta sonunda semptom kontrolü sağlanamazsa, hastanın yeniden muayenesi ve değerlendirilmesi gerekir. Semptomlar giderildikten sonraki dönemde, ihtiyaç hissedildiğinde günde tek doz 10 mg kullanılarak semptom kontrolü sağlanabilir.

  Zollinger-Ellison Sendromu: Erişkinler için önerilen başlangıç dozu, günde bir kez 60 mg’dır. Doz, hastaların bireysel ihtiyaçlarına göre 120 mg/gün’e kadar arttırılabilir. 100 mg/gün’e kadar dozlar, günlük tek doz şeklinde verilebilir. 120 mg/gün’lük dozlar, günde iki kez 60 mg şeklinde, bölünmüş dozlar olarak uygulanabilir. Tedaviye, klinik açıdan endike olduğu sürece devam edilmelidir.

  H. Pylori Eradikasyonu: H. pylori enfeksiyonu olan hastalarda eradikasyon tedavisi uygulanmalıdır. Aşağıdaki kombinasyonun yedi gün süreyle kullanılması tavsiye edilmektedir:

  Günde iki kez RANEKS 20 mg + günde iki kez 500 mg klaritromisin ve günde iki kez 1 g amoksisilin.

  Uygulama şekli

  Günde tek doz tedavi gerektiren endikasyonlar için RANEKS tablet sabahları, herhangi bir şey yemeden önce alınmalıdır. Ne gün içindeki alınma zamanının, ne de besinlerin rabeprazol sodyum aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisinin varlığı gösterilmemiş olmakla birlikte, bu rejim tedaviye uyumu kolaylaştıracaktır.

  Hastalar, RANEKS tabletlerin çiğnenmeden ya da kırılmadan bir bütün halinde yutulması gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Btbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda RANEKS kullanımı için bkz. bölüm 4.4.

  Pediyatrik popülasyon:

  Bu yaş grubunda kullanımına ilişkin deneyim bulunmadığı için, RANEKS’in çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

  4.3. Kontrendikasyonlar

  RANEKS, rabeprazol sodyum ya da formülasyondaki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir. RANEKS, gebelik ve emzirme döneminde kontrerndikedir.

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Rabeprazol sodyum tedavisine semptomatik yanıt alınması, gastrik ya da özofajiyal malignitenin olmadığını göstermez. Bu nedenle RANEKS tedavisine başlamadan önce, malignite ihtimali göz ardı edilmemelidir.

  Uzun süre tedavi gören hastalar (özellikle 1 yıldan uzun süre ile) düzenli olarak kontrol edilmelidirler.

  Sübstitüe benzimidazoller veya diğer proton pompası inhibitörleri ile çapraz hipersensitivite reaksiyonları riski göz önünde bulundurulmalıdır.

  Hastalar RANEKS tabletleri çiğnemeden ve kırmadan bütün olarak yutmaları konusunda uyarılmalıdır.

  Çocuklarda, RANEKS kullanımına dair deneyim mevcut olmadığından, kullanımı uygun değildir.

  Pazarlama sonrası raporlarda kan diskrazileri mevcuttur (trombositopeni ve nötropeni). Alternatif bir etiyoloji tanımlanamayan birçok olguda, vakalar ciddi değildir ve rabeprazolün kesilmesiyle çözülmüştür.

  Klinik araştırmalarda hepatik enzim anomalileri görülmüştür ve pazarlama izninden bu yana bildirilmiştir. Alternatif bir etiyoloji tanımlanamayan birçok olguda, vakalar ciddi değildir ve rabeprazolün kesilmesiyle çözülmüştür.

  Hafif ya da orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan bir çalışmada, yaş ve cinsiyet olarak uyumlu kontrollere göre, ilaca bağlı önemli güvenlilik sorunları ile karşılaşılmamıştır. Ancak şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastaların tedavisinde RANEKS kullanımına ilişkin klinik veri bulunmaması nedeniyle, bu türlü hastalarda RANEKS tedavisi ilk kez başlatıldığında, doktorların dikkatli olmaları önerilir.

  RANEKS’in atazanavir ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5.).

  RANEKS dahil, proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella, Campylobacter ve Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyon riskini arttırabilir. (bkz. bölüm 5.1.).

  Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla) şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleri durum için uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.

  PPI’larla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi advers olaylar tetani, aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirme’ktediır Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI’ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.

  Rabeprazol ile Metotreksatın Birlikte Kullanımı:

  Literatürde, PPI’ların metotreksat (öncelikle yüksek dozda; bkz. metotreksat kısa ürün bilgisi) ile birlikte kullanımının metotreksatın ve/veya metobolitinin serum seviyelerini yükseltebildiği ve sürelerini uzatabildiği ve bu durumun muhtemelen metotreksat toksisitesine yol açtığı öne sürülmektedir. Yüksek doz metotreksat uygulamasında, bazı hastalarda PPI’ın geçici bir süre geri çekilmesi düşünülebilir.

  B12 vitamini emilimi üzerine etkileri:

  Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, rabeprazol sodyum, mide özsuyunda asit azlığına veya eksikliğine bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzun süreli tedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunan hastalarda ilişkili klinik belirtiler görüldüğünde göz önünde bulundurulmalıdır.

  Subakut kütanöz lupus eritematozus (SCLE):

  Proton pompası inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonların ortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında hasta acilen tıbbi yardım almalıdır ve sağlık mesleği mensubu RANEKS tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir; Daha önce bir proton pompası inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması, aynı durumun diğer proton pompası inhibitörleri ile de görülme riskini arttırır.

  Nöroendokrin tümörleri için yapılan incelemelerle etkileşimleri:

  Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Bu karışıklığı önlemek için, CgA düzeyleri ölçülmeden en az 5 gün önce RANEKS tedavisi bırakılmalıdır (bkz. bölüm 5.1.). Eğer başlangıçtaki CgA ve gastrin düzeyleri referans aralığa geri dönmediyse, PPI tedavisine ara verildikten 14 gün sonra ölçümler tekrar edilmelidir. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitorizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler ayın laboratuvarda yapılmalıdır.

  RANEKS’in her dozu 10 g’dan daha az mannitol ihtiva eder; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

  RANEKS’in her dozu 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

  RANEKS’in her dozu 400 mg/kg’dan daha az propilen glikol ihtiva eder; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Rabeprazol sodyum, mide asidi salgısında derin ve uzun süreli bir inhibisyon oluşturur. Absorbsiyonları pH’a bağımlı olan bileşiklerle bir etkileşme oluşabilir. Özellikle rabeprazol sodyumun ketokonazol veya itrakonazol ile birlikte uygulanması, antifungal plazma seviyelerinde önemli derecede azalma ile sonuçlanır. Bu nedenle, ketokonazol veya itrakonazol RANEKS ile birlikte alındığında, doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin kontrolü için hastanın izlenmesi gerekli olabilir.

  Klinik çalışmalarda, rabeprazol sodyum ile eşzamanlı olarak antiasitler kullanılmıştır. Özel bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, likid antiasitler ile herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

  Sağlıklı gönüllülere atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile omeprazol (günlük 40 mg) veya atazanavir 400 mg ile lansoprazolün (günlük 60 mg) birlikte uygulanması atazanavir maruziyetinde ciddi bir azalmayla sonuçlanmıştır. Atazanavir absorpsiyonu pH ile bağlantılıdır. Bir çalışma yapılmamış olmasına rağmen, diğer proton pompa inhibitörleri ile de benzer sonuçlar beklenmektedir. Bu nedenle, rabeprazolün de dahil olduğu PPI’lar atazanavir ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

  Metotreksat:

  Vaka raporları, yayınlanmış popülasyon farmakokinetik çalışmaları ve retrospektif analizler, PPI’ların ve metotreksatın (öncelikle yüksek dozda; bkz. metotreksat kısa ürün bilgisi) birlikte uygulanmasının metotreksatın ve/veya metaboliti olan hidroksimetotreksatın serum seviyelerini yükseltebildiği ve sürelerini uzatabildiğini göstermektedir. Ancak, metotreksatın PPI’lar ile resmi bir ilaç etkileşimi çalışması yürütülmemiştir.

  • 4.6. Gebelik ve laktasyon

    Genel tavsiye

    Gebelik kategorisi B’dir.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır’.

    Gebelik

    Rabeprazolün gebe kadınlarda güvenliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları, sıçanlarda düşük düzeyde feto-plasental geçiş olmakla birlikte, rabeprazol sodyum nedeniyle fetusta zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. RANEKS gebelik süresince kontrendikedir.

    Laktasyon dönemi

    Rabeprazol sodyumun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeki kadınlarda çalışma yapılmamıştır. Ancak sıçanlarda, rabeprazol sodyum meme sekresyonu ile atılır. Bu nedenle emzirme sırasında RANEKS kullanılmamalıdır’.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Sıçanlarda ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları, rabeprazol sodyum nedeniyle fertilitede bozulma olduğunu göstermemektedir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Farmakodinamik özellikleri ve advers etki profili temelinde RANEKS’in araba kullanma performansında bozulmaya yol açması ya da makina kullanma becerisini azaltması beklenmemektedir. Bununla birlikte somnolans nedeniyle dikkati canlı tutma yetisinde azalma görülürse, araba ve kompleks makinaları kullanmaktan kaçınılması önerilir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Kontrollü klinik çalışmalarda en sık rastlanan advers etkiler baş ağrısı, diyare, karın ağrısı, asteni, flatülans, döküntü ve ağız kuruluğu olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen advers olayların çoğunluğu hafif ya da orta şiddette ve geçici olmuştur.

    Aşağıdaki advers olaylar, klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır;

    Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); se^yre^k (>1/1⁰.⁰⁰⁰ da <1/1.⁰⁰°)^{; ç}o^k se^yre^k (<^1/10.⁰⁰⁰), ^bilinm^iyor (eMeH verderdern ta^hmm edilemiyor).

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Yaygın: Enfeksiyon

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Seyrek: Aşırı duyarlılık¹’²

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Seyrek: Anoreksi

    Bilinmiyor: Hiponatremi, hipomagnezemi⁴

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın: İnsomnia

    Yaygın olmayan: Sinirlilik

    Seyrek: Depresyon

    Bilinmiyor: Konfüzyon

    Sinir sistemi hastalıkları

    Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

    Yaygın olmayan: Somnolans

    Göz hastalıkları

    Seyrek: Görme bozukluğu

    Vasküler hastalıklar

    Bilinmiyor: Periferal ödem

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

    Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit

    Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

    Gastrointestinal hastalıklar

    Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon, flatülans, fundik bez polipleri (benign)

    Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirme

    Seyrek: Gastrit, stomatit, tat duyusu bozuklukları

    Bilinmiyor: Mikroskobik kolit

    Hepatobiliyer hastalıklar

    Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati³

    Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

    Yaygın olmayan: Döküntü, eritem²

    Seyrek: Kaşıntı, terleme, büllöz reaksiyonlar²

    Çok seyrek: Eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS)

    Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (SCLE)4

    Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

    Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı

    Yaygın olmayan: Miyalji, bacakta kramplar, artralji, kalça, bilek, omurga kırılması’¹

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Yaygın olmayan: Üriner kanal enfeksiyonu

    Seyrek: İnterstisyel nefrit

    Üreme sistem ve meme hastalıkları

    Bilinmiyor: Jinekomasti

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık

    Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titremeler, yüksek ateş

    Araştırmalar

    Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış³

    Seyrek: Kilo artışı

    • 1 Yüzde şişlik, hipotansiyon ve dispne dahil

    • 2  Eritem, büllöz reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, genellikle tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmıştır.

    • ³ Altta yatan siroz hastalığı olan kişilerde ender olarak hepatik ensefalopati bildirimleri yapılmıştır. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisinde, RANEKS ilk kez başlanacaksa, hekimin dikkatli olması önerilir (bkz. bölüm 4.4.).

    • 4 Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doo aşımı ve tedavisi

    Günümüze kadar, bilinçli veya kazaen aşırı doz alımı deneyimi kısıtlıdır. Belirlenen maksimum ilaç maruziyeti, günde iki kez 60 mg’ı veya günde bir kez 160 mg’ı geçmemiştir.

    Görülen etkiler genellikle minimal düzeyde ve bilinen advers olay profilinin temsilcisi niteliğindedir ve tıbbi müdahale yapılmaksızın geri dönüşümlü olmuştur. Spesifik bir antidotu bilinmemektedir. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenle diyalize edilemez. Herhangi bir doz aşımı durumunda olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalı ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır’.

    • 
      

      5.1. Farmakodinamik özellikler

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Kontrollü klinik çalışmalarda en sık rastlanan advers etkiler baş ağrısı, diyare, karın ağrısı, asteni, flatülans, döküntü ve ağız kuruluğu olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen advers olayların çoğunluğu hafif ya da orta şiddette ve geçici olmuştur.

      Aşağıdaki advers olaylar, klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır;

      Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); se^yre^k (>1/1⁰.⁰⁰⁰ da <1/1.⁰⁰°)^{; ç}o^k se^yre^k (<^1/10.⁰⁰⁰), ^bilinm^iyor (eMeH verderdern ta^hmm edilemiyor).

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Yaygın: Enfeksiyon

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Seyrek: Aşırı duyarlılık¹’²

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları

      Seyrek: Anoreksi

      Bilinmiyor: Hiponatremi, hipomagnezemi⁴

      Psikiyatrik hastalıklar

      Yaygın: İnsomnia

      Yaygın olmayan: Sinirlilik

      Seyrek: Depresyon

      Bilinmiyor: Konfüzyon

      Sinir sistemi hastalıkları

      Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

      Yaygın olmayan: Somnolans

      Göz hastalıkları

      Seyrek: Görme bozukluğu

      Vasküler hastalıklar

      Bilinmiyor: Periferal ödem

      Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

      Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit

      Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

      Gastrointestinal hastalıklar

      Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon, flatülans, fundik bez polipleri (benign)

      Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirme

      Seyrek: Gastrit, stomatit, tat duyusu bozuklukları

      Bilinmiyor: Mikroskobik kolit

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati³

      Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

      Yaygın olmayan: Döküntü, eritem²

      Seyrek: Kaşıntı, terleme, büllöz reaksiyonlar²

      Çok seyrek: Eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS)

      Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (SCLE)4

      Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

      Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı

      Yaygın olmayan: Miyalji, bacakta kramplar, artralji, kalça, bilek, omurga kırılması’¹

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Yaygın olmayan: Üriner kanal enfeksiyonu

      Seyrek: İnterstisyel nefrit

      Üreme sistem ve meme hastalıkları

      Bilinmiyor: Jinekomasti

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

      Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık

      Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titremeler, yüksek ateş

      Araştırmalar

      Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış³

      Seyrek: Kilo artışı

      • 1 Yüzde şişlik, hipotansiyon ve dispne dahil

      • 2  Eritem, büllöz reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, genellikle tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmıştır.

      • ³ Altta yatan siroz hastalığı olan kişilerde ender olarak hepatik ensefalopati bildirimleri yapılmıştır. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisinde, RANEKS ilk kez başlanacaksa, hekimin dikkatli olması önerilir (bkz. bölüm 4.4.).

      • 4 Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

      4.9. Doo aşımı ve tedavisi

      Günümüze kadar, bilinçli veya kazaen aşırı doz alımı deneyimi kısıtlıdır. Belirlenen maksimum ilaç maruziyeti, günde iki kez 60 mg’ı veya günde bir kez 160 mg’ı geçmemiştir.

      Görülen etkiler genellikle minimal düzeyde ve bilinen advers olay profilinin temsilcisi niteliğindedir ve tıbbi müdahale yapılmaksızın geri dönüşümlü olmuştur. Spesifik bir antidotu bilinmemektedir. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenle diyalize edilemez. Herhangi bir doz aşımı durumunda olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalı ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır’.

      • 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

      5.1. Farmakodinamik özellikler

      Farmakoterapötik grup: Beslenme kanal ve metabolizması, peptik ülser ve gastroözofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) için kullanılan proton pompası inhibitörleri

      ATC kodu: A02BC04

      Etki Mekanizması: Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H⁺/K⁺-ATPaz enziminin (asid ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asid sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sülfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

      Salgı Azaltıcı Aklıvıle: Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asid salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asid salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

      Rabeprazol gibi, proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella, Campylobacter ve Clostridium difficile enfeksiyonu gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini arttırabilir.

      Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler: Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 43 aya kadar varan süreler ile tedavi edildiler-. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asid sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükseldi ve tedavinin devamı süresince stabil kaldı. Gastrin değerleri, genellikle tedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi düzeylere döndü.

      Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofik gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

      Diğer Etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolaşan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

      Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. Pylori enfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikte uygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını olumsuz yönde etkilememektedir.

      Sekresyon engelleyici ilaçlar ile tedavi süresince serum gastrin düzeyi azalmış asit sekresyonuna karşılık artar. Ayrıca, azalmış gastrik asidite nedeniyle CgA düzeyi artar. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemeleriyle karışabilir.

      Güncel yayındanmış bulgular, CgA düzeyleri ölçülmeden 5 gün ila 2 hafta öncesinden proton pompa inhibitörlerinin bırakılmasını desteklemektedir. Böylece yanlış pozitif sonuçlara neden olabilen artmış CgA düzeyleri referans aralığa geri dönecektir.

      5.2. Farmako kinetik özellikler

      Emilim:

      RANEKS, rabeprazol sodyumun enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet i’ormülasvonudur. Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün aside dayanıksız olması nedeniyle gereklidir. Rabeprazolün absorpsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terkettikten sonra başlar. Absorpsiyon hızlıdır; rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3,5 saat sonra oluşur. Rabeprazolün pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve EAA, 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığında lineerdir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yarı-ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0,7-1,5 saat). Total vücut klerensinin 283±98 mL/dk olduğu hesaplanmıştır. Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

      Dağılım:

      Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur.

      Biyolransformasyon:

      Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri (PPI) sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyona yol açmamıştır. In vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmen bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (M1) ve karboksilik asid (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4) ve merkaptürik asid konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

      Eliminasyon:

      14C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asid konjugatı (M5) ve karboksilik asid (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

      Hastalardaki karakteristik özellikler

      Cinsiyet: Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrederdeu cinsiyetler arasında önemli farklılıklar bulunmamıştır.

      Böbrek fonksiyon bozukluğu: İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <5 mL/dk/1,73 m²), rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0,82 saat, hemodiyaliz esnasında 0,95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3,6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klerensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

      Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katına çıkmış ve rabeprazol yarı ömründe, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca 1,5 kat ve Cmaks yalnızca 1,2 kat artmış bulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12,3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2,1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’ının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

      Yaşlılar: Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katına çıkmış, Cmaks %60 oranında ve t t yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

      CYP2C19 polimorfizmi: Günde 20 mg dozunda 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaş metabolize edicilerde EAA ve t*2 hızlı metabolize edicilerdeki değerlerin sırasıyla 1,9 ve 1,6 katı şeklinde bulunmuştur; ancak Cmaks yalnızca %40 oranında artmıştır.

      5.3. IKlnik öncess aüüenliIi]k veeileei

      Klinik olmayan etkiler sadece insanlardaki maksimum maruziyet düzeyini yeterince aşan veya maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

      Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar yermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiktir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.

      • 6. FASRMSÖTİK ÖTEELİIKER

        6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

        6.1. Yardımcı maddelerin listesi

        Mannitol (E421)

        Magnezyum oksit

        Hidroksipropil selüloz

        Sodyum nişasta glikolat

        Magnezyum stearat

        Hidroksipropil metil selüloz

        Propilen glikol

        Talk

        Eudragit L 100/55

        Titanyum dioksit

        Sarı demir oksit

        Polietilen glikol

        Trietil sitrat

        6.2. Geçimsizlikler

        Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

        6.3. Raf ömrü

        24 ay

        6.4. Saklamaya yönelik tzel tedbirler

        25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Buzdolabına koymayınız.

        6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

        Karton kutuda, 14 ve 28 tablet içeren Al/Al folyo blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

        6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer tzel önlemler