1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NAVOBAN 5 mg/5 ml ampül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

1 steril ampülde (5 ml);

Tropisetron hidroklorür 5.64 mg (5 mg tropisetron baza eşdeğer)

Sodyum asetat 15.9 mg

Sodyum klorür 37.5 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Steril ampul.

İntravenöz uygulama için sulu bir çözelti içeren cam ampul içinde renksiz ile çok hafif kahverengi-sarı arası berrak bir çözeltidir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Erişkinler

NAVOBAN için günde 5 mg’lık 6 günlük bir dozaj şeması önerilir. Birinci gün kanser kemoterapisine başlanmadan kısa bir süre öncesinde ya infüzyon (1 ampul, normal serum fizyolojik gibi yaygın olarak kullanılan infüzyon solüsyonu, Ringer solüsyonu, %5 glukoz veya %5 levuloz gibi bir infüzyon sıvısıyla sulandırılır) veya yavaş enjeksiyonla (1 dakikadan daha kısa sürmeyecek şekilde) intravenöz olarak verilir, bunu 2.-6. günlerde oral uygulama izler.

Eğer tropisetron tek başına yeterli antiemetik kontrol sağlayamıyorsa, terapötik etkinliği deksametazon ile artırılabilir.

Uygulama şekli:

Ampuller, bir sağlık personeli tarafından damar içine zerk edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Akut hepatit ya da karaciğer yağlanması olanlarda tropisetronun farmakokinetiğinde bir değişme görülmez. Buna karşılık karaciğer sirozu ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda plazma konsantrasyonları, spartein/debrizokin metabolizması hızlı olan gruba dahil sağlıklı gönüllülere oranla %50 fazla olabilmektedir. Bununla beraber, bu hastalara önerilen 6 günlük 5 mg NAVOBAN uygulamasında doz indirimine gerek görülmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşın üzerindeki çocuklar için NAVOBAN’ın önerilen dozu 0.2 mg/kg olup, maksimum günlük doz 5 mg/gün’dür. NAVOBAN kanser kemoterapisinden kısa bir süre önce olmak üzere, 1. gün infüzyon (1 ampul, normal serum fizyolojik gibi yaygın olarak kullanılan infüzyon solüsyonu, Ringer solüsyonu, %5 glukoz veya %5 levuloz gibi bir infüzyon sıvısıyla sulandırılır) veya yavaş enjeksiyon şeklinde (1 dakikadan daha kısa sürmeyecek şekilde) intravenöz olarak verilir, bunu 2.-6. günlerde oral uygulama izler.

NAVOBAN ampul içeriğinin uygun miktarı portakal suyu veya kola gibi içeceklerde dilüe edildikten hemen sonra verilebilir ve oral uygulama sabahleyin kahvaltıdan bir saat önce yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• NAVOBAN, tropisetrona veya diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi) karşı aşırı duyarlılıkta,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Spartein/debrizokin metabolizması yavaş olanlarda kullanımı:

Bu gruptaki hastalarda (beyaz ırkın yaklaşık %8’i) tropisetron’un eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundur (hızlı metabolizması olanlara nazaran 4-5 defa daha fazla). Bununla beraber, NAVOBAN intravenöz olarak yavaş metabolizması olan sağlıklı gönüllülere 7 günlük bir sürede günde iki defa 40 mg’lık doza kadar verildiğinde hiçbir ciddi advers reaksiyon görülmemiştir. Bu gözlemler çerçevesinde NAVOBAN’ı 6 gün boyunca günlük olağan 5 mg dozlarında kullanan metabolizması yavaş olan hastalarda doz indirimi gerekmemektedir.

Hipertansiyonlu hastalarda kullanımı:

Kontrolsüz hipertansiyonlu hastalarda, kan basıncı daha da artabileceğinden, NAVOBAN günlük dozunun 10 mg’ın üzerine çıkılmasından kaçınılmalıdır.

Kalp hastalarında kullanımı:

Aşağıda belirtilen hasta gruplarında NAVOBAN’ın anesteziklerle birlikte kullanımı hakkında sınırlı bilgi olduğundan, kardiyak ritim, iletim bozukluğu, antiaritmikler veya beta adreneıjik bloke edici bileşikleri kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Çocuklarda kullanımı:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

: Pediyatrik popülasyon).

Yardımcı maddeler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kapsüllerin yemekle birlikte alınması biyoyararlammda klinik olarak önem arz etmeyen %60’dan % 80’e kadar hafif bir yükselme oluşturur.

NAVOBAN’ın rifampisin ya da diğer karaciğer enzim indükleyicisi ilaçlarla (örn: fenobarbital) birlikte kullanımıyla düşük tropisetron plazma konsantrasyonları ortaya çıkacağından, metabolizması hızlı olan hastalarda (yavaş metabolizması olanlarda değil) doz artımı gerekir. Simetidin gibi sitokrom P450 enzim inhibitörlerinin tropisetronun plazma düzeyleri üzerine etkisi ise ihmal edilebilir düzeydedir ve doz ayarlanması gerektirmez.

Tropisetronunun anesteziklerle birlikte kullanımı ile ilgili hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte NAVOBAN kullanıldığında birkaç hastada QTc aralığının uzadığı görülmüştür. NAVOBAN’ın terapötik dozda tek başına kullanıldığı çalışmalarda QTc uzaması gözlenmemiştir. Bununla birlikte NAVOBAN, QTc aralığını uzatması muhtemel diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tropisetronun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

NAVOBAN’ın hamilelerde kullanımı üzerine bir deneyim olmadığından, NAVOBAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Tropisetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Tropisetronun sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da NAVOBAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve NAVOBAN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, NAVOBAN kullanan anneler, bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

önerilen dozlarda geçicidir. 2 mg’lık doz kullanımında en sık rapor edilen yan etki baş ağrısı iken, 5 mg’lık doz kullanımında konstipasyon olmuştur ve daha seyrek olarak, baş dönmesi, yorgunluk, abdominal ağrı ve diyare gibi gastrointestinal şikayetler de gözlenmiştir.

Diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, aşırı duyarlılık (Tip I reaksiyonlar)’la ilgili bir veya daha fazla semptom gözlenmiştir. Bunlar: Flushing (al basması) ve/veya yaygın ürtiker, göğüsde rahatsızlık hissi, dispne ve hipotansiyon.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, tropisetron ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Senkop

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan:

Hipotansiyon, flushing(al basması)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Konstipasyon

Yaygın:

Diyare, abdominal ağrı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Yaygın ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüste rahatsızlık hissi

Pazarlama sonrası deneyimi:

Aşağıdaki istenmeyen etkiler NAVOBAN’ın pazara verildikten sonraki kullanımında rapor edilmiştir. Bu istenmeyen etkilerin sıklığını güvenilir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlemek olası değildir, çünkü bu raporlar büyüklüğü kesin olmayan bir popülasyondan toplanmıştır ve karışık faktörler söz konusudur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Tekrarlanan çok yüksek dozlarda görsel halüsinasyonlar ve hipertansiyonlu hastalarda kan basıncında bir artış gözlenmiştir.

Tedavi:

Hayati belirtilerin sıkı takibi ve hastanın yakın gözlem altında tutularak semptomatik tedavisi önerilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: 5-HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA03

Tropisetron, santral sinir sistemi içinde ve periferik nöronlarda lokalize olmuş serotonin reseptörlerinin bir alt sınıfından olan 5-HT3 reseptörünün güçlü ve selektif bir antagonistidir. Kemoterapötik bazı ajanları da içeren bir kısım maddelerin serotoninin (5-HT) viseral mukozada enterokromafin benzeri hücrelerden salınımını başlattığı ve bulantı hissiyle birlikte seyreden emetik refleksi harekete geçirdiği düşünülmektedir. Tropisetron bu refleksteki periferik nöronların presinaptik 5-HT3 reseptörlerinin uyarılmasını selektif olarak bloke eder. Tropisetron ayrıca postrema bölgesine vagal iletilere aracılık eden (yönlendiren) SSS’deki 5-HT3 reseptörleri üzerine de direkt etki gösterebilmektedir. Bu etkilerin, tropisetron’un altta yatan antiemetik etkinliğinin mekanizması oldukları sanılmaktadır.

NAVOBAN, günlük tek doz uygulamasıyla 24 saat süren bir etki gösterir.

NAVOBAN’ın çoklu kemoterapi dönemlerinde verilmesiyle yapılan çalışmalarda, tedavi etkili şekilde sürdürülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulama yolu nedeni ile geçerli değildir. Dağılım:

Tropisetron %71 oranında plazma proteinlerine (özellikle alfa1-glikoproteinlere) non-spesifik olarak bağlanır. Erişkinlerdeki dağılım hacmi 400-600 litre arasındadır. Bununla birlikte, dağılım hacmi 3-6 yaş arası çocuklarda 145 litre iken 7-15 yaş arası 265 litredir.

Biyotransformasyon:

Tropisetronun metabolizması, indol halkasının 5, 6 veya 7 pozisyonlarında hidroksilasyonunu takiben glukuronid ya da sülfatla konjügasyonu ve idrar ya da safra ile atılımı (idrar/feçes oranı 5:1) şeklinde gerçekleşir. Metabolitlerin 5-HT3 reseptörleri üzerine etkileri büyük oranda azalmıştır ve bu etki ilacın farmakolojik etkisine katkıda bulunmaz. Tropisetronun metabolizması genetik olarak belirlenen spartein/debrizokin polimorfizmi ile ilişkilidir. Beyaz nüfusun yaklaşık %8’inin spartein/debrizokin yolağında yavaş metabolizmaya sahip olduğu bilinmektedir.

NAVOBAN’ın günde iki kez 10 mg’dan daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamaları sırasında tropisetron metabolizmasında rol oynayan hepatik enzim sistemleri doygunluğa ulaşabilir ve bunun sonucunda plazma düzeylerinde doza bağımlı yükselmeler gözlenebilir. Ancak, yavaş metabolizması olanlarda bile bu dozların uygulanmasından sonra plazma düzeyleri tolere edilebilen sınırlar içinde kalır. Bu nedenle kanser kemoterapisinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesi için önerilmekte olan 6 gün süre ile günde bir kez 5 mg’lık uygulama sırasında ilaç birikiminin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü (beta-faz) hızlı metabolizması olanlarda yaklaşık 8 saatken, yavaş metabolizması olanlarda 45 saate kadar çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tropisetron’un total klerensi yaklaşık 1 litre/dk olup, bunun yaklaşık %10’u renal klerenstir. Yavaş metabolizması olan hastalarda renal klerens değişmemesine karşın total klerens 0.1-0.2 litre /dk’ya kadar düşer. Renal olmayan klerensteki bu düşüş, eliminasyon yarı ömrünün 4-5 kat uzamasına ve EAA değerlerinin 5-7 kat yükselmesine yol açar. Cmax ve dağılım hacmi, hızlı metabolizması olanlardan daha farklı değildir. Yavaş metabolizması olanlarda tropisetron, hızlı metabolizması olanlara oranla daha büyük bir oranda idrarla değişmeden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İ.v. uygulamadan sonra farelerde ve sıçanlarda minimum letal doz 30 mg/kg, oral uygulamadan sonra sıçanlarda 180 mg/kg ve farelerde 420 mg/kg’dir. Buna karşılık non-letal doz i.v. uygulamada farelerde 18 mg/kg, sıçanlarda 24 mg/kg, oral uygulamada farelerde 300 mg/kg, sıçanlarda 100 mg/kg’dir.

Kronik ve subkronik toksisite Oral uygulama

Sıçanlarda ve köpeklerde oral uygulama ile 6 aylık kronik toksisite çalışmalarında tolerabilite araştırılmıştır.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisinde ve koruyucu olarak tavsiye edilen insan dozunun 100 misli kadar yüksek dozda, vücut ağırlığında az bir düşüş ve besin alımında azalma gözlenmiştir. Toksik olmayan etki düzeyleri sıçanlar için günlük 16 mg/kg ve köpekler için günlük 20 mg/kg’dır.

İntravenöz uygulama

Köpeklerde tropisetron’un 6 ila 26 hafta i.v. olarak uygulanması kusma, tükrük miktarında artış, eksitasyon ve diyare gibi hafif klinik belirtiler oluşturmuştur. Bu istenmeyen etkiler plasebo kontrol gruplarında daha hafif olarak gözlenmiş olup tedavi süresi bittikten sonra geri dönüşümlüdür.

Köpeklerde günlük 3 ila 10 mg/kg doz sınırlarında ( bolus uygulama) yapılan çalışmalarda toksik etki görülmemiştir.

Karsinojenisite

Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında günlük 30 mg/kg ile 90 mg/kg dozda alan sadece erkek farelerde karaciğer adenomlarının oluşma insidansı yükselmiştir.

İlaveten in vitro ve in vivo çalışmaları erkek sıçanların karaciğerinde gözlenen etkilerin tür ve cinse spesifik olduğunu desteklemektedir.

Reprodüktif toksisite

Sıçan ve tavşanlarda oral uygulama ile reprodüktif toksisite çalışılmıştır. Ayrıca maymunlarda embriyofötal gelişim de incelenmiştir.

Günlük 45 mg/kg’a kadar dozlarda erkek sıçanların reprodüktif parametreleri tropisetron ile etkilenmediği görülmüştür. Dişi sıçanlarda günlük 15 mg/kg (ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisi ve önlenmesinde tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 400 misli) verildiğinde reprodüktif performans bozulmuştur. Tavşanlarda günlük 60 mg/kg ve sıçanlarda 20 mg/kg dozlarına kadar embriyotoksik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda oldukça yüksek doz günlük 60 mg/kg -anne hayvan için de toksik- verildiğinde embriyoların öldüğü gözlenmiştir. Tavşanların günlük doz 120 mg/kg alması ile karşılaştırmalı sonuçlar elde edilmiştir. 60 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen sıçanlarda gebeliğin uzaması sonucu peri- ve post-natal mortalite artmış ve fetal vücut ağırlığı düşmüştür.

18 mg/kg/gün’e kadar dozlarda tropisetron uygulanan sinomolgus maymunlarında, dişilerde ya da fötüslerde hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Fötal maruziyet, tropisetronun plasenta dokusunda, fötal serum ve karaciğerinde ölçülmesiyle saptanmıştır.

Mutajenisite

Ne in vitro ne de in vivo mutajenisite çalışmaları tropisetronun mutajenik etkisinin olduğunu göstermiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit 0.64 mg

Asetik asit % 99 3 mg

Sodyum asetat 15,9 mg

Sodyum klorür 37,5 mg

6.2. Geçimsizlikler

NAVOBAN ampul ile geçimli enjeksiyonluk çözeltiler Bölüm 6.6’da listelenmiştir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Renksiz 5 ml’lik Tip I borosilikat camdan imal edilmiş tek noktadan kmlabilen ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Ampul bir noktadan kırılan tiptedir. Aşağıda açıklandığı gibi testeresiz olarak açılır:

1. Ampul sol elle gövdeden sağ elle baş tarafından nokta görülecek şekilde tutulur.

2. Noktanın tersi yönünde baş taraf geriye doğru bastırılarak kırılır.

NAVOBAN cam ampul 5 mg/5 ml sulu çözelti içerir. Ampul çözeltisi (1mg tropisetron 20 ml’de seyreltilmiş): %5 glukoz(a/h); %10 mannitol (a/h); Ringer’s çözeltisi; %0.9 sodyum klorür (a/h) ve %0.3 potasyum klorür (a/h); ve %5’lik levüloz (a/h) injeksiyonluk çözeltileri ile geçimlidir. Ampul çözeltisi, olağan tip taşıyıcı kaplar (cam, PVC) ve bunların infüzyon setleri ile de geçimlidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği"’ne uygun olarak imha edilmelidir.