1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİFTA 5 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir film tablet 5 mg tadalafil içerir.

 

Laktoz granül 275.71 mg/tablet

Sodyum lauril sülfat 1.00 mg/tablet

Kroskarmeloz sodyum 6.00 mg/tablet

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Açık sarı renkte ve badem şeklinde, bir yüzünde "5" işareti bulunan film tablet

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyonun tedavisi, benign prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisi ve erektil disfonksiyonun eşlik ettiği benign prostat hiperplazisi tedavisinde endikedir.

LİFTA’nın etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erektil disfonksiyonlu yetişkin erkeklerde kullanımı

İlişki öncesi LİFTA’nın daha sık kullanımına (ör., en az haftada 2 kez) ihtiyaç duyan hastalarda, hastanm tercihine ve hekimin değerlendirmesine bağlı olarak LİFTA 5 mg tabletlerin günde 1 kez kullanıldığı doz rejimi uygun olarak değerlendirilebilir.

Bu hastalarda önerilen doz, her gün yaklaşık aynı saatte alman, günde bir kez 5 mg’lik tablettir. Günlük rejimin sürekli kullanım uygunluğu, periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Benign prostat hiperplazili yetişkin erkeklerde kullanımı

Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, her gün yaklaşık aynı saatte alınan, günde bir kez 5 mg’lik tablettir.

Erektil disfonksiyonun eslik ettiği benign prostat hiperplazili yetişkin erkeklerde kullanımı Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, cinsel aktivitenin zamanına bakılmaksızın, her gün yaklaşık aynı saatte alman, günde bir kez 5 mg’lik tablettir.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yoluyla alınır.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, erektil disfonksiyon ya da benign prostat hiperplazisinde günde tek doz sürekli (günlük rejimin sürekli kullanılması) tadalafil kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda LİFTA’nın erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisinde günde tek doz kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle, eğer ürün reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detayı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon: LİFTA 18 yaşm altındaki kişilerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1.).

Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitratlann hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratların ve tadalafılin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

LİFTA’nın da dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılmakta olan bileşikler, cinsel aktivitenin önerilmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullanılmamalıdır. Hekimler, daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, cinsel aktivitenin oluşturduğu potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdırlar.

Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta grupları klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı kontrendikedir:

- Son 90 gün içinde miyokard infarktüsü geçirmiş hastalar,

- Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasında angina gelişen hastalar,

- Son 6 ayda New York Heart Association sınıflandırmasına göre "Sınıf 2" ya da daha ağır kalp yetmezliği olan hastalar,

- Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar,

- Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar.

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkisi olsun ya da olmasın, LİFTA kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanm medikal geçmişi incelenmeli ve fizik muayene yapılmalıdır.

Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarının kardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (Bkz. Bölüm 5.1.), nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Benign prostat hiperplazisi için tadalafil tedavisine başlamadan önce hastaların prostat karsinomu açısından ya da benzer semptomlara yol açan diğer ürolojik durumlar açısından incelenmesi gereklidir.

Beraberinde antihipertansif ilaçlar kullanan hastalarda, tadalafil kan basıncındaki düşmeyi indükleyebilir. Tadalafil ile günlük tedavi başlatılırken, antihipertansif tedavisinin olası doz ayarlamasına uygun klinik önem verilmelidir.

Miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağnsı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olaylann doğrudan bu risk faktörlerine, tadalafıle, cinsel aktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir.

Tadalafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda LİFTA kullanmayı bırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Artmış tadalafil maruziyeti (EAA), kısıtlı klinik deneyim ve klerensi diyaliz ile düzeltememe olasılığı nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda LİFTA kullanılması önerilmemektedir.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), LİFTA’nin tek doz uygulamasının güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Erektil disfonksiyon ta da benign porstat hiperplazisi tedavisinde günde tek doz uygulaması, karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Eğer bu hastalara LİFTA reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.

Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fıbröz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek durumu olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, LİFTA’nm da dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.

Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda tadalafılin etkili olup olmadığı bilinmemektedir.

Alfaı blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak LİFTA verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5.). Tadalafil ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.

LİFTA ve bir alfa-blokörün birlikte kullanılmasının etkililiği yeterli bir şekilde incelenmemiştir. Kombine kullanımın kan basıncını düşürme ile sonuçlanan vazodilatör etkileri nedeniyle BPH tedavisinde alfa-blokörler ve LİFTA’nın kombinasyonu öneri lmemektedir.

BPH için alfa-blokör tedavisinde olan hastalar, BPH tedavisi için günde tek doz LİFTA tedavisine başlamadan en az bir gün önce alfa-blokör tedavilerini bırakmalıdırlar.

Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, LİFTA reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

LİFTA’nın diğer PDE5 inhibitörleri ya da erektil disfonksiyonun diğer tedavileriyle birlikte kullanımında güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar; LİFTA’yı bu tür kombinasyonlarla almamaları için bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir.

LİFTA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir film tablette lmmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder, yani içerdiği dozu nedeniyle herhangi bir uyarıyı gerektirmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafille birlikte gerçekleştirilmiştir. 10 mg tadalafil dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalarında, yüksek dozlarda klinik olarak ilişkili etkileşimler tamamen hariç bırakılamamaktadır.

Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri

Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başma tadalafil ile elde edilen EAA ve CmakS değerlerine kıyasla, tadalafil (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaks’ı %\5 oranında artırmıştır. Ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve CmakS değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve CmakS’ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Sonuç olarak, bölüm 4.8.’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (ömeğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır.

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılin etkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafılin plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara LİFTA uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir LİFTA (2.5 mg -20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son LİFTA dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ile uygulanmalıdır.

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafil kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafılin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini arttırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başma veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafılin (10 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve 20 mg amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafil (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçlan almakta olan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukarıdaki

bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başma alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Tadalafilin, etinilestradiyolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafil (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafil konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lık alkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başma alkol alınlındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg) ile artmamıştır.

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

Tadalafil (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Tadalafil (10 mg ve 20 mg), asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi:
B

LİFTA kadınların kullanımı için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmedir.

Gebelik dönemi

Tadalafılin gebe kadınlar üzerinde kullanımına ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3.). Tedbir amaçlı olarak gebelik süresince LİFTA’nın kullanımından kaçınılması önerilir.

Laktasyon dönemi

LİFTA kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafılin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafılin süte geçtiğini göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzirme dönemi boyunca LİFTA kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafil dozunun 6-12 ay boyunca verildiği köpeklerde (günlük 20 mg dozla elde edilen insan EAA’nmm en az 3 katı [3.7 ila 18.6 katı] maruziyet ile) spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profili özeti

ED ya da BPH tedavisinde LİFTA kullanan hastalarda en yaygm bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, dispepsi, sırt ağrısı ve miyalji olup LİFTA dozunun artırılmasıyla isidans artar. Bildirilen istenmeyen etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur. 75 yaş üzerindeki hastalarda istenmeyen etki verileri sunırlıdır.

Aşağıdaki listede spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (Tadalafil ile toplam 7116 ve plasebo ile toplam 3718 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki öncesi ve günde tek doz tedavisi ile benign prostat hiperplazisinin günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yan etkiler verilemektedir.)

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir, çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygm olmayan : Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygm : Baş ağrısı Yaygm : Baş dönmesi

Seyrek : İnme1 (hemorajik olayları içeren), senkop, geçici iskemik ataklar1, migren’

nöbetler, geçici amnezi

Göz bozuklukları

Yaygm olmayan : Bulanık görme, gözde ağrı hissi

Seyrek : Görme alanı bozukluğu, göz kapaklarında şişme, konjuktival hiperemi

non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)3, retinal vasküler

i

oklüzyon

Kulak ve iç kulak bozuklukları

• • • 2 Seyrek : Ani işitme kaybı

Kardiyak bozukluklar1

Yaygm olmayan : Taşikardi, palpitasyonlar

Seyrek : Miyokard infarktüsü, stabil olmayan angina pektoris3, ventriküler aritmiJ

Vasküler bozukluklar

Yaygın : Yüz kızarıklığı

Yaygm olmayan: Hipotansiyon (antihipertansif bileşikler almakta olan hastalara tadalafil verildiğinde daha yaygın bildirilmiştir), hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygm : Nazal konjesyon

Yaygm olmayan: Dispne Seyrek : Epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm : Dispepsi

Yaygm olmayan : Abdominal ağn, gastro-özofageal reflü

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygm olmayan : Döküntü, hiperhidroz (terleme)

Seyrek : Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu3, eksfolyatif dermatif

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm : Sırt ağnsı, miyalji, ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Seyrek : Uzamış ereksiyon, priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygm olmayan : Göğüs ağrısı1

Seyrek : Yüzde ödem3, ani kardiyak ölüm1’3

1 Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.4.).

2 İşitmede ani azalma veya kayıp, tadalafil dahil olmak üzere tüm PDE5 inhibitörlerinin kullanıldığı pazarlama sonrası ve klinik araştırmaların çok azında bildirilmiştir.

3 Pazarlama sonrası gözlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı advers olaylar raporlanmıştır

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülere 500 mg’a kadar tek doz ve hastalara 100 mg’a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir.

Doz aşımında, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu : G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)’in seçici ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyarı, lokal nitrik oksit şahmına sebep olduğunda, tadalafılin PDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur. Bu, düz kasların gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zaman tadalafılin hiçbir etkisi yoktur.

Korpus kavemozumdaki PFE5 inhibisyonunun cGMP konsantrasyonu üzerindeki etkisi, prostatın düz kasında, mesanede ve damarlanmasında da görülebilir. Sonuç olarak ortayaçıkan vasküler gevşeme benign prostat hiperplazisi semptomlarının azalmasını sağlayan mekanizma olabilecek kan perfüzyonunu arttırır. Bu vasküler etkiler mesaneye giden sinir aktivitesinin inhibisyonu ve prostat ile mesanenin düz kas gevşemesi ile tamamlanabilir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

İn vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5’in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5 üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3’ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3’e kıyasla, PDE5’in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDEö’dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafil aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7’den PDElO’a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır.

Tadalafılin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsworth-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafılin PDE5’e kıyasla PDEö’ya afınitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafil 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg’ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormonlar gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.

Erektil disfonksiyon

1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafılin yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafılin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir.

Omurilik hasarına sekonder erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başma başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %17 iken, tadalafil lOmg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oranında anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz).

Günde bir kez alman 2.5, 5 ve 10 mg dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-82) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyona sahip 853 hastanm katıldığı 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan iki primer etkililik çalışmasında, hasta başma başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması 57 iken, plaseboda 31 ’dir ve bu oran plaseboda %37’ye kıyasla tadalafil 5 mg’da %67 tadalafil 2.5 mg’da %50 olmuştur. Diyabete sekonder erektil disfonksiyon hastalarının olduğu bir çalışmada, her hasta için başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %28’e kıyasla tadalafil 5 mg ve 2.5 mg’da sırasıyla %41 ve %46 olmuştur. Her üç çalışmada da hastaların çoğunluğu, daha önceden ilişki öncesi kullanılan PDE5 inhibitörleri ile tedaviye cevap vermişlerdir. Daha önce PDE5 inhibitörü kullanmamış 217 hastalık daha sonraki bir çalışmada hastalar günde tek doz tadalafil 5mg ve plaseboya randomize edilmiştir. Hasta başma başarılı cinsel girişim ortalaması plaseboda % 52 iken tadalafil 5mg’da %68 olarak bulunmuştur.

Benign prostat hiperplazisi

Tadalafil erkeklerde, benign prostat hiperplazisinin belirti ve sempromlannda 4 adet randomize, çok uluslu, çift kör plasebo kontrollü, paralel-dizayn değişik yaşlardan (45-92 yaş arası) 1500 hastanın alındığı 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışmasında incelenmiştir. Bu dört çalışmadan alman verilerde tadalafil 5mg (n=472; başlangıçtan ortalama değişim -5.0) plaseboya göre (n=735; başlangıçtan ortalama değişim -2.7) Toplam Uluslararası Prostat Semptom Skorunu iyileştirerek (IPSS; Plasebo ile karşılaştırıldığında tadalafilin ortalama tedavi farkı -2.3’tür, p<0.001), tüm benign prostat hiperplazisi popülasyonunda istatistiksel üstünlük göstermiştir. Benzer şekilde, her bir çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında tadalafil 5mg ile tedavi edilen hastalar plasebo ile karşılaştırıldığında toplam IPSS skorunda istatistiksel olarak daha fazla düşüş yaşamışlardır.

Her çalışma için veriler aşağıda gösterilmiştir.

Çalışma	Tedavi kolu	Hasta Sayısı	Toplam IPSS
			Başlangıç değeri (±SD)	Başlangıçtan farkı	Fark (%95 CI) Plaseboya karşı
LVHG	Tadalafil 5 mg	205	17.3 (±5.97)	-4.8	-2.6a (-3.7,-1.5)
	Plasebo	205	17.1 (±6.36)	-2.2
LVHJ	Tadalafil 5 mg	160	17.1 (±6.06)	-5.6	-1.9 (-3.:	b 2, -0.6)
	Plasebo	164	16.6 (±5.99)	-3.6
LVHR	Tadalafil 5 mg	206	18.5 (±5.78)	-6.1	-2.3 (-3.	a 5,-1.2)
	Plasebo	194	18.2 (±5.33)	-3.8
LVID	Tadalafil 5 mg	171	17.2 (±4.91)	-6.3	-2.1 (-3..	C 3, -0.8)
	Tamsulosin 0.4 mg	165	16.8 (±5.31)	-5.7	-1.5; (-2.8, -0.2)
	Plasebo	172	17.4 (±5.97)	-4.2	-

a p<0.001 plaseboya karşı, b p=0.004 plaseboya karşı, e p=0.001 plaseboya karşı, d p=0.023 plaseboya karşı

Plasebo ile karşılaştırıldığında tadalafil grubundaki toplam IPSS deki iyileşme LVHJ ve LVID çalışmalarından elde edilen entegre verilerde 1 hafta gibi erken bir sürede (ortalama fark -1.3, p<0.001) ve LVHR çalışmasında iki haftada (ortalama fark -1.8, p<0.001) ortaya çıkmıştır.

Hastaların 12 haftalık çift-kör tedavi periyodundan sonra 1 yıl boyunca tadalafil 5 mg aldıkları kontrollü LVGH çalışmasının uzun süreli, açık etiketli uzatma fazında, çift-kör tedavinin 12. Haftasında tadalafil tarafından sağlanan toplam IPSS deki iyileşme bir yıl boyunca muhafaza edilmiştir.

Benign prostat hiperplazisi Etki İndeksi (BII) için, sekonder anahtar etkililik ölçümü tadalafil 5mg (n=735, başlangıçtan ortalama değişim -1.6) BILnin iyileştirilmesinde (plasebo ile karşılaştırıldığında tadalafil için ortalama tedavi farkı -0.7 p<0.001) plaseboya göre n=725, başlangıçtan ortalama değişim -0.9), 4 çalışmadan elde edilen entegre verilerde istatistiksel üstünlük göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (CmakS) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasında tadalafılin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafılin emilim hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla LİFTA aç ya da tok kamına alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktarı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafılin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafılin %94’ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0.0005’inden azı görünmüştür.

Biyotransformasyon :

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafılden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasvon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yan ömür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61 ’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36’sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Erektil disfonksiyonu olan hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafılin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafil maruziyetinde (EAA) %25’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katma çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg’lik doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), LİFTA’nın güvenliliği ile ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer bozukluğu olan hastalara günde tek doz tadalafil uygulaması ile ilgili mevcut veri bulunmamaktadır. Eğer LİFTA, günde tek doz alınmak üzere reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg’ a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA’nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg’lik doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 5.1.).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum lauril sülfat Laktoz granül

Hidroksipropil selüloz (LH11)

Kroskarmeloz sodyum Mikrokristalin selüloz (PH101)

Magnezyum stearat Saf su

Aquarius Prime BAT314058 Yellow Aquarius Prime BAT314058 Yellow bileşimi talk, sarı demiroksit, triasetin.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ’Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ’Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.