| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LETROL 2,5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Letrozol
Yardımcı maddeler
Laktoz monohidrat Sodyum nişasta glikolat
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tabletler.
San renkli, yuvarlak hafif bombeli film tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Letrozol hormon reseptörü negatif hastalıkta endike değildir.
Letrozol aşağıdaki durumlarda endikedir:
Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,
Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre invazif meme kanserli hastalarda, uzamış adjuvan tedavide,
Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.
Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri bulunan postmenapozal durumdaki kadınların tedavisinde de endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde LETROLün önerilen dozu, günde bir defa 2,5 mgdır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETROL tedavisine 5 yıl ya da hastalık nüksedinceye kadar (hangisi önce gelirse) devam edilmelidir. Adjuvan ortamda tamoksifene karşı letrozol ile yapılan geniş bir pilot çalışmada 5 yıl boyunca sürekli letrozol uygulamasıyla karşılaştırıldığında bu tedavilerin ardışık uygulamasıyla etkililik ve güvenlilik açısından bir yarar elde edilememiştir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETROL ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.
Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.
Uygulama şekli
LETROL ağız yoluyla alınmalıdır ve gıdanın emilim miktarı üzerinde bir etkisi olmadığı için aç ya da tok olarak alınabilir.
LETROL, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.
Unutulan doz hasta tarafından hatırlandığında en kısa zamanda alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun zamanı çok yakın ise unutulan doz atlanmak ve hasta düzenli doz şemasına geri dönmelidir. 2.5 mg olarak önerilen günlük dozların üzerine çıkıldığında sistemik maruziyette orantılı olmayan bir artış olması nedeniyle dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensinin (KLkr) >10 mL/dak olduğu böbrek yetmezliği olan hastalarda LETROL dozunda ayarlaması gerekli değildir. KLkr<10 mL/dak olan böbrek yetmezliği olgularıyla ilgili yeterli veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer yetmezliği: Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETROL dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROL kullanılması önerilmez. LETROLün çocuklar ve 17 yaşma kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,
Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek yetmezliği
Letrozol kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROL verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Kemik etkileri
4.8. İstenmeyen etkiler
ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Menopozal durum
Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROL ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROL almalıdır.
Fertilite
Letrozolün farmakolojik etkisi aromataz inhibisyonu aralığıyla östrojen üretiminin azaltılması şeklindedir. Premenopozal kadınlarda, östrojen sentezinin inhibisyonu ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açmaktadır. Artan FSH düzeyleri sonuçta foliküler büyümeyi sağlamakta ve ovülasyonu uyarabilmektedir.
Etkileşimler
LETROLün tamoksifen, diğer anti-östrojenler ya da östrojen içeren tedavilerle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilirler. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yardımcı maddeler
Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)dan daha az sodyum ihtiva eder; ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Letrozol, esas olarak karaciğerde metabolize olmakta, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP2A6 letrozolün metabolik klerensini yönetmektedir. Bu nedenle, letrozolün sistemik eliminasyonu CYP3A4 ve CYP2A6yı etkilediği bilinen ilaçlar tarafından etkilenebilir. Letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afiniteye
sahip gibi görünmektedir, çünkü klinik ortamda letrozol için plazmada gözlemlenenin 150 katından fazla konsantrasyonlarda enzim satüre olmamaktadır.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar
CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörleri letrozolün metabolizmasını azaltabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını arttırabilirler. Bu enzimleri güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla (güçlü CYP3A4 inhibitörleri: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir; CYP2A6 (öm. methoksalen)) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörlerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar
CYP3A4 indükleyicileri letrozolün metabolizmasını arttırabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4ü indükleyen ilaçlarla (öm. fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. Johns Wort ekstresi) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir. CYP2A6 indükleyicisi olduğu bilinen bir ilaç yoktur.
Letrozol (2.5 mg) ve günde 20 mg tamoksifenin eşzamanlı uygulaması letrozolün plazma düzeylerinde ortalama %38lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen, diğer antiöstrojenler veya östrojenlerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Sistemik serum konsantrasyonları Letrozol tarafından değiştirilebilen ilaçlar
İn vitro olarak letrozol sitokrom P450 izoenzimleri CYP2A6yı ve orta düzeyde CYP2C19Ü inhibe etmektedir, ancak bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu esas olarak CYP2C19a bağımlı olan ve terapötik indeksi dar olan ilaçlarla (öm. fenitoin, klopıdogrel) eşzamanlı verildiğinde dikkatli olunmalıdır. CYP2A6 için dar terapötik indekse sahip bir substrat bilinmemektedir.
Simetidin (spesifik olmayan CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) ve warfarin (dar bir terapötik pencereye sahip olan ve letrozolün hedef popülasyonunda yaygın olarak yardımcı ilaç biçiminde kullanılan hassas bir CYP2C9 substratı) ile yapılan klinik etkileşim çalışmaları letrozolün bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamasının, klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açmadığını ortaya koymuştur.
Klinik çalışma veritabanmın gözden geçirilmesi, diğer yaygın reçetelenen ilaçlarla klinik açıdan anlamlı bir ilişki kanıtını göstermemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemi
4.3. Kontrendikasyonlar
ve Bölüm 5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri).
Pazarlama sonrası raporlarda letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Letrozolün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozole maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).
Laktasyon dönemi
4.3. Kontrendikasyonlar
). LETROLun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Letrozolun farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (KMY) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofız hipertrofısi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonunu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Letrozol kullanımı esnasında bitkinlik ve sersemlik gözlendiği ve seyrek olarak da somnolans bildirildiği için araba sürerken ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Letrozol, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir. Çoğu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı, terleme, hiperkolesterolemi ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. LETROL ile meydana gelebilecek önemli ilave advers reaksiyonlar; osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylardır, (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar). Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçlan olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonlan Letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:
Yaygın olmayan: Tümör ağrısı1
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın olmayan: Lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın: Anoreksi, iştah artışı,
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan; Katarakt, göz irrıtasyonu, bulanık görme
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyon1, taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)
Vasküler hastalıklar:
Çok yaygın: Sıcak basmaları Yaygın; Hipertansiyon
Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)
Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi1, kabızlık, ishal, karın ağrısı Yaygın olmayan: Stomatit1, ağız kuruması
Hepato-biliyer hastalıklar:
Yaygın olmayan; Karaciğer enzimlerinde yükselme Bilinmiyor: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın: Terleme artışı
Yaygın: Al öpesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler döküntüler dahil)
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker
Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:
Çok yaygın: Eklem ağrısı
Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı1, osteoporoz, kemik kırıkları Yaygın olmayan: Artrit Bilinmiyor; Tetik parmak
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın: Vajinal kanama
Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)
Yaygın: Periferik ödem
Yaygın olmayan: Genel ödem, pireksi, mukoza kuruması, susama hissi
Laboratuvar bulguları:
Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kilo kaybı
Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Kardiyak advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamda, Tablo 5te sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1.0 vs. %1.0); kalp yetmezliği (%1.1 vs. %0.6); hipertansiyon (%5.6 vs. %5.7); serebrovasküler olay/geçici iskemik atak (%2.1 vs. %1.9).
Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0.8 vs. %0.6); yeni ya da kötüleşen angina (%1.4 vs. %1.0); miyokard infarktüsü (%1.0 vs. %0.7), tromboemboiik olay* (%0.9 vs. %0.3); inme/geçici iskemik atak* (%1.5 vs. %0.8).
* ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.
İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 5e bakınız. Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kıyasla letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10.4 ve osteoporoz %12,2). Medyan tedavi süresi letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr: e- posta: tufam@titck.gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Çok ender olgularda letrozol ile aşın doz bildirilmiştir. Aşın doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
5.2. Farmakokinetik özellikler
5.2. Farmakokinetik özellikler
Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROL kullanılması önerilmez. LETROLün çocuklar ve 17 yaşma kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,
Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek yetmezliği
Letrozol kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROL verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.
Karaciğer yetmezliği
5.2. Farmakokinetik özellikler
Kemik etkileri
5.1. Farmakodinamik özellikler
Menopozal durum
Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROL ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROL almalıdır.
Fertilite
Letrozolün farmakolojik etkisi aromataz inhibisyonu aralığıyla östrojen üretiminin azaltılması şeklindedir. Premenopozal kadınlarda, östrojen sentezinin inhibisyonu ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açmaktadır. Artan FSH düzeyleri sonuçta foliküler büyümeyi sağlamakta ve ovülasyonu uyarabilmektedir.
Etkileşimler
LETROLün tamoksifen, diğer anti-östrojenler ya da östrojen içeren tedavilerle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilirler. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yardımcı maddeler
Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)dan daha az sodyum ihtiva eder; ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Letrozol, esas olarak karaciğerde metabolize olmakta, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP2A6 letrozolün metabolik klerensini yönetmektedir. Bu nedenle, letrozolün sistemik eliminasyonu CYP3A4 ve CYP2A6yı etkilediği bilinen ilaçlar tarafından etkilenebilir. Letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afiniteye
sahip gibi görünmektedir, çünkü klinik ortamda letrozol için plazmada gözlemlenenin 150 katından fazla konsantrasyonlarda enzim satüre olmamaktadır.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar
CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörleri letrozolün metabolizmasını azaltabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını arttırabilirler. Bu enzimleri güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla (güçlü CYP3A4 inhibitörleri: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir; CYP2A6 (öm. methoksalen)) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörlerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Letrozolün serum konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar
CYP3A4 indükleyicileri letrozolün metabolizmasını arttırabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4ü indükleyen ilaçlarla (öm. fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. Johns Wort ekstresi) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir. CYP2A6 indükleyicisi olduğu bilinen bir ilaç yoktur.
Letrozol (2.5 mg) ve günde 20 mg tamoksifenin eşzamanlı uygulaması letrozolün plazma düzeylerinde ortalama %38lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen, diğer antiöstrojenler veya östrojenlerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Sistemik serum konsantrasyonları Letrozol tarafından değiştirilebilen ilaçlar
İn vitro olarak letrozol sitokrom P450 izoenzimleri CYP2A6yı ve orta düzeyde CYP2C19Ü inhibe etmektedir, ancak bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu esas olarak CYP2C19a bağımlı olan ve terapötik indeksi dar olan ilaçlarla (öm. fenitoin, klopıdogrel) eşzamanlı verildiğinde dikkatli olunmalıdır. CYP2A6 için dar terapötik indekse sahip bir substrat bilinmemektedir.
Simetidin (spesifik olmayan CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) ve warfarin (dar bir terapötik pencereye sahip olan ve letrozolün hedef popülasyonunda yaygın olarak yardımcı ilaç biçiminde kullanılan hassas bir CYP2C9 substratı) ile yapılan klinik etkileşim çalışmaları letrozolün bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamasının, klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açmadığını ortaya koymuştur.
Klinik çalışma veritabanmın gözden geçirilmesi, diğer yaygın reçetelenen ilaçlarla klinik açıdan anlamlı bir ilişki kanıtını göstermemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Gebelik dönemi
LETROL, gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri).
Pazarlama sonrası raporlarda letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Letrozolün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozole maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).
Laktasyon dönemi
LETROL, emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). LETROLun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Letrozolun farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (KMY) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofız hipertrofısi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonunu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Letrozol kullanımı esnasında bitkinlik ve sersemlik gözlendiği ve seyrek olarak da somnolans bildirildiği için araba sürerken ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Letrozol, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir. Çoğu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı, terleme, hiperkolesterolemi ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. LETROL ile meydana gelebilecek önemli ilave advers reaksiyonlar; osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylardır, (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar). Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçlan olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonlan Letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:
Yaygın olmayan: Tümör ağrısı1
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın olmayan: Lökopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın: Anoreksi, iştah artışı,
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan; Katarakt, göz irrıtasyonu, bulanık görme
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyon1, taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)
Vasküler hastalıklar:
Çok yaygın: Sıcak basmaları Yaygın; Hipertansiyon
Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)
Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi1, kabızlık, ishal, karın ağrısı Yaygın olmayan: Stomatit1, ağız kuruması
Hepato-biliyer hastalıklar:
Yaygın olmayan; Karaciğer enzimlerinde yükselme Bilinmiyor: Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın: Terleme artışı
Yaygın: Al öpesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler döküntüler dahil)
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker
Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:
Çok yaygın: Eklem ağrısı
Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı1, osteoporoz, kemik kırıkları Yaygın olmayan: Artrit Bilinmiyor; Tetik parmak
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın: Vajinal kanama
Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)
Yaygın: Periferik ödem
Yaygın olmayan: Genel ödem, pireksi, mukoza kuruması, susama hissi
Laboratuvar bulguları:
Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kilo kaybı
Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Kardiyak advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamda, Tablo 5te sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1.0 vs. %1.0); kalp yetmezliği (%1.1 vs. %0.6); hipertansiyon (%5.6 vs. %5.7); serebrovasküler olay/geçici iskemik atak (%2.1 vs. %1.9).
Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0.8 vs. %0.6); yeni ya da kötüleşen angina (%1.4 vs. %1.0); miyokard infarktüsü (%1.0 vs. %0.7), tromboemboiik olay* (%0.9 vs. %0.3); inme/geçici iskemik atak* (%1.5 vs. %0.8).
* ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.
İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar
Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 5e bakınız. Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kıyasla letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10.4 ve osteoporoz %12,2). Medyan tedavi süresi letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr: e- posta: tufam@titck.gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Çok ender olgularda letrozol ile aşın doz bildirilmiştir. Aşın doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ilaç.
ATC kodu: L02BG04
Etki mekanizması:
Tümör dokusundaki büyümenin östrojenin varlığına bağlı olduğu durumlarda östrojen aracılı tümör dokusunun büyümesini elimine eder veya durdurur. Postmenopozal
kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri (öncelikle androstenedion ve testosteron) östron (El) ve östradiole (E2) dönüştüren aromataz enzimiyle. Bu nedenle spesifik olarak aromataz enzimini inhibe ederek periferik dokularda ve kanser dokusunda Östrojen biyosentezi baskılanabilir.
Letrozol, steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Enzimin sitokrom P450 alt ünitesinde heme yarışmalı biçimde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder ve bunun sonucunda tüm dokularda östrojen biyosentezi azalır.
Farmakodinamik:
Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.
İleri evre kanseri olan postmenopozal hastalarda, 0.1 mg ila 5 mglık günlük dozlar tedavi edilen tüm hastalarda östradiol, östron ve östron sülfat plazma konsantrasyonlarını başlangıca göre %75-95 oranında baskılamıştır. 0.5 mg veya daha yüksek dozlarla, birçok östron ve östron sülfat değerinin analizlerde belirleme sınırının altında olması, bu dozlarla daha yüksek östrojen baskılanmasının sağlandığına işaret etmektedir, östrojen baskılanması bu hastaların tümünde tedavi boyunca korunmuştur.
Letrozol aromataz aktivitesinin inhibisyonunda yüksek spesifıteye sahiptir. Adrenal steroidogenez bozukluğu gözlenmemiştir. 0.1 ila 5 mglık günlük letrozol dozlan ile tedavi edilen postmenopozal kadınlar arasında plazma kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik açıdan ilgili bir değişiklik tespit edilmemiştir. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mglık dozlarla tedavinin 6 ve 12 haftasından sonra yapılan ACTH stimülasyonu testi, aldosteron veya kortizol üretiminde bir azalmaya işaret etmemiştir. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mglık tekli letrozol dozlarını takiben palzma androjen konsantrasyonlarında (androstenedion ve testosteron) ya da 0.1 mg ila 5 mglık günlük dozları ile tedavi edilen postnemopozal hastalarda plazma androstenedion konsantrasyonlarında bir değişiklik not edilmemiş olup, bu durum östrojen biyosentezi blokajının androjenik prekürsörlerin birikimine yol açmadığı anlamına gelmektedir. Plazma LH ve FSH düzeyleri hastalarda letrozolden etkilenmez, aynı durum TSH, T4 ve T3 uptake testi ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu için de geçerlidir.
Klinik çalışmalar:
Adjuvan tedavi Çalışma B101-98
BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000in üzerinde postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift-kör bir çalışma olmuştur: A. 5 yıl süreyle tamoksifen; B. 5 yıl süreyle letrozol; C. 2 yıl süreyle tamoksifenin ardından 3 yıl süreyle letrozol; D. 2 yıl süreyle letrozolün ardından 3 yıl süreyle tamoksifen.
Primer sonlanma noktası hastalıksız sağkalım (DFS olayları: Bölgesel nüks, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, daha önce bir kanser olayı olmadan herhangi bir nedene bağlı ölüm) olurken, sekonder etkililik sonlanım noktaları uzak metastaza kadar geçen süre (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invazif kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksüne kadar geçen süre olmuştur.
26 ve 60 aylık bir medyan takipte etkililik bulgulan
Aşağıdaki veriler, monoterapi kolları ve (A ve B) ve medyan tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 ay olan iki geçiş kolundan (C ve D) elde edilen verilere dayanan Primer Çekirdek Analiz (PCA) bulgularım yansıtmaktadır.
5 yıllık DFS oranlan letrozol için %84 ve tamoksifen için %81.4 olmuştur. Hastalıksız sağkalım HR, medyan 26 ay için 0.81 (%95 GA 0.70-0.93, P=0.003) ve medyan 60 ay için 0.86 (%95 GA 0.77-0.96, P=0.008); genel sağkalım medyan 26 ay için 0.86 (%95 GA 0.70-1.06) ve medyan 60 ay için 0.87 (%95 GA 0.75-0.1.01) olmuştur.
96 aylık bir medyan takibin bulgulan (sadece monoterapi kollan)
Tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırmalı olarak letrozol monoterapisinin (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) etkililiği ile ilgili Monoterapi Kollan Analizinin (MAA) uzun-vadeli güncellemesinde, ITT populasyonunda hastalıksız sağkalım HR 0.87 (%95 GA 0.78-0.97, P=0.01); uzak metastaza kadar geçen süre HR 0.86 (%95 GA 0.74-1.01, P-0.06); genel sağkalım HR 0.89 (%95 GA 0.77-1.02); sansürlenmiş analizde DFS HR HR 0.83 (%95 GA 0.74-0.92); sansürlenmiş OS HR 0.81 (%95 GA 0.70-0.93) olmuştur.
Ardışık Tedaviler Analizi (STA)
Ardışık Tedaviler Analizi (STA) BIG 1-98deki ikinci primer soru olan ardışık olarak kullanılan tamoksifen ve letrozolün monoterapiden üstün olup olmadığı konusuna yöneliktir. Monoterapiye kıyasla tedavide değişiklik yapılması DFS, OS, SDFS ya da DDFS açısından anlamlı fark oluşturmamıştır. Hastalıksız sağkalım risk oram, letrozol monoterapisiyle kıyaslandığında letrozol-> tamoksifen kolu için 1.04 (%99 GA 0.85-1.27); tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırıldığında Ietrozol-Atamoksifen kolu için 0.92 (%99 GA 0.75-1.12) olmuştur.
Çalışma D2407
Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanan açık-etiketli, randomize, çok merkezli onay sonrası güvenlilik çalışması olmuştur. Toplam 263 hasta 5 yıl süreyle letrozol almak üzere ya da 2 yıl süreyle tamoksifen ve ardından 3 yıl süreyle letrozol almak üzere ayrılmıştır.
24. ayda primer sonlanma noktası açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuş, lomber omur KMY düzeyi (L2-L4) letrozol ile %4.1Tik medyan azalma gösterirken, tamoksifen ile %0.3lük bir medyan artış görülmüştür.
Başlangıçta normal KMY bulunan hiç bir hasta 5 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmemiş ve sadece başlangıçta osteopenisi olan 1 hastada (T skoru -1.9) tedavi sırasında osteoporoz gelişmiştir (merkezi inceleme ile değerlendirme).
Total kalça KMY düzeyi sonuçları lomber omur için benzer olmuş ancak daha belirsiz bulunmuştur.
5 yılın sonunda tedavi farkları azalıp protokolde tanımlanan klinik açıdan önemli KMY ile ilişkili değişiklikler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklar kaybolmuş olsa da, iki tedavinin KMY ve iskelet olayları üzerindeki etkilerindeki önemli fark devam etmiştir. Başlangıçta normal T skoruna sahip hastalarda, ardışık tedavi koluna kıyasla letrozol kolundan anlamlı biçimde daha fazla hastada 1 yıl içinde lomber omur KMY düzeyinde en az %6 ve tüm tedavi boyunca en az %8 kümülatif azalma olmuştur. Genelde klinik özellikler açısından tedavi kollan arasında anlamlı farklar olmasa da ardışık tedavi kolundaki kırıkların dörtte üçü letrozole geçildikten sonra meydana gelmiştir.
Bununla birlikte, hem klinik kırıklar hem de kırık riskleri iskelet durumunda bozulma bulunan hastalarda, yani başlangıçta düşük KMY-T skorları bulunan hastalarda ve kırık öyküsü bulunan hastalarda ortaya çıkma eğilimi göstermektedir. Adjuvan tedavi ortamında oldukça farklı sıklıklarda bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir.
Tablo 5. Adjuvan Letrozol monoterapisine karşı Tamoksifen monoterapisi - anlamlı
|
farklılıkları içeren advers ola1 |
Kİar |
|
|
Letrozol, vaka oranı |
Tamoksifen, vaka oranı |
|
|
Kemik kırıkları |
10.1% (13.8%) |
7.1% (10.5%) |
|
Osteoporoz |
5.1% (5.1%) |
2.7% (2.7%) |
|
Tromboembolik olaylar |
2.1% (2.9%) |
3.6% (4.5%) |
|
Kalp krizi |
1.0% (1.5%) |
0.5% (1.0%) |
|
Endometriyum hiperplazisi / endometriyal kanser |
0.2% (0.4%) |
2.3% (2.9%) |
|
Not: Medyan tedavi süresi 60 aydır. Raporlama dönemi, tedavi süresi ve tedavinin sonlammından sonraki 30 günü kapsamaktadır. Parantez içindeki yüzdeler çalışma sonrası dönemi de içeren, randomizasyondan sonra herhangi bir zamanda meydana gelen vaka sıklığını ifade eder. Medyan takip süresi 73 aydır. |
||
Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)
Çok-merkezli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada (MA-17), reseptör-pozitif ya da bilinmeyen primer meme kanseri olan ve tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlamış olan (4.5 ila 6 yıl) 5.100ün üzerindeki postmenopozal kadın 5 yıl süreyle letrozol ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir.
Primer sonlanma noktası olan hastalıksız sağkalım, randomizasyon ile en erken bölgesel nüks, uzak metastaz ya da kontralateral meme kanseri oluşumu arasındaki interval şeklinde tanımlanmıştır.
Yaklaşık 28 aylık medyan takipte (hastaların %25i en az 38 ay takip edilmiştir) yapılan ilk planlanmış ara analiz, plasebo ile karşılaştırıldığında letrozortin meme kanseri nüksü riskim %42 gibi anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir (HR 0.58; %95 GA 0.45, 0.76; P=0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine yarar gözlenmiştir. Genel sağkalım açısından anlamlı fark ortaya çıkmamıştır: (letrozol 51 ölüm; plasebo 62; HR 0.82; %95GA 0.56,1.19).
Sonuç olarak, ilk ara analizin ardından çalışmanın körlüğü kaldın İmiş, açık-etiketli olarak devam etmiş ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izin verilmiştir. Uygun hastaların (körlük kaldırıldığı sırada hastalıksız) %60ından fazlası letrozole geçmeyi tercih etmiştir. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisini tamamladıktan sonra medyan 31 ayda (aralık 12 ila 106 ay) plasebodan letrozole geçen 1.551 kadını içermiştir. Geçişten sonra medyan letrozol süresi 40 ay olmuştur.
Medyan 62 aylık takipte yürütülen son analiz, letrozol ile meme kanseri nüksü riskinde anlamlı azalma olduğunu doğrulamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında letrozolün meme kanseri nüksü riskini %25 oranında anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir (HR 0.75; %95 GA 0.63, 0.89). Genel sağkalım açısından anlamlı fark ortaya çıkmamıştır: (Letrozol 236 ölüm; plasebo 232; HR 1.13; %95 GA 0.95,1.36).
Eşzamanlı olarak kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik alt-çalışmasında, plaseboya kıyasla letrozol ile başlangıç ile karşılaştırıldığında daha fazla KMY azalmaları ortaya çıkmıştır. Tek istatistiksel açıdan anlamlı fark 2. yılda görülmüş ve total kalça KMY düzeyinde meydana gelmiştir (plasebo ile %2.0Iık medyan azalmaya karşı letrozol ile %3.8lik medyan azalma).
MA-17 lipid alt-çalışmasında total kolesterol ya da herhangi bir lipid fraksiyonu açısından letrozol ve plasebo arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır.
Güncellenmiş yaşam kalitesi alt-çalışmasında SF-36 ölçeğindeki fiziksel bileşen özet skoru veya mental bileşen özet skoru ya da herhangi bir alan skoru açısından tedaviler arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır. MENQOL ölçeğinde, plasebo koluna kıyasla letrozol kolundan anlamlı sayıda daha fazla kadın östrojen eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan bu semptomlardan (sıcak basmaları ve vaginal kuruluk) rahatsız olmuştur (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel açıdan anlamlı fark sergileyen kas ağrıları olmuştur.
İlk-basamak tedavi
İlerlemiş meme kanseri bulunan postmenopozal kadınlarda ilk-basamak tedavi olarak letrozol 2.5 mgı (letrozol, N=453) tamoksifen 20 mg (1SN454) ile karşılaştıran bir kontrollü çift-kör çalışma yürütülmüştür. 907 kadında letrozol, ilerlemeye kadar olan süre (primer sonlanma noktası) ve toplam objektif yanıt, tedavi başarısızlığına kadar olan süre ve klinik yarar açılarından tamoksifenden üstün olmuştur.
32 aylık medyan takip sonuçlarında; ilerlemeye kadar olan sure letrozol için medyan 9.4 ay ve Tamoksifen için medyan 6.0 ay olmuştur (HR:0.62, %95 GA 0.62, 0.83; P0.
