1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRİNOCAM 100 mg/5 ml I.V. Perfüzyon İçin çözelti içeren Flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeger) olmak üzere, 1 flakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

D-Sorbitol: 45mg/mL

Sodyum hidroksit (pH 3,5’e ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Berrak, açık sarı renkte, görünür partiküllerden arınmış şekilde konsantre infüzyon çözeltisi

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İRİNOCAM, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.
basamak tedavisinde:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İRİNOCAM tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Monoterapide:

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2’dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İrinotekan’ın su üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İrinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRİNOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m2’dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

İrinotekan artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İRİNOCAM dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m2’dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. Gün: Önerilen İRİNOCAM dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2’dır.

22 ila 26. günler : Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğ
er kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.
basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen İRİNOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m2’dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İRİNOCAM artı sisplatin uygulaması:

İRİNOCAM kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m2 dozunda 30-90 dakikalık i.v.
infüzyon şeklinde uygulanır. İRİNOCAM uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m2 dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRİNOCAM’ın tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İRİNOCAM, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1’e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken İRİNOCAM ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir.
Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİNOCAM ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila 20 azaltılmalıdır:

• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.derece ates), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).

• . Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİNOCAM’ın başlangıç dozunun düşürülmesi düşünülmelidir:

> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.
Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir.
Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İRİNOCAM’ın başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50’den daha fazla olan bu hastalarda, İRİNOCAM’ın klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİNOCAM’ın tavsiye edilen dozu 350 mg / m2’dir

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİNOCAM’ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m2’dir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ve Bölüm 4.4 Özel

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRİNOCAM’ın kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon:

İRİNOCAM’ın pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamıs olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve

Diğ
er:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almıs hastalarda İRİNOCAM uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli.)

Performans durumu:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bagırsak hastalıgı ve/veya bagırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRİNOCAM’ın bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

4.6. Gebelik ve laktasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

ve 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri),

• , Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Ağır kemik iligi yetmezliği olan hastalarda,

• . ECOG performans durumu 2’den büyük olan hastalarda,

• . Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John’s Wort]) kullanan hastalarda, İRİNOCAM kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4.   Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İRİNOCAM sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

İRİNOCAM’ın advers olaylarının doğası ve sıklığı gözönünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.

• , İRİNOCAM monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile

reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir.(bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler)

Diyare

İRİNOCAM, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.

İRİNOCAM’ın verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİNOCAM infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİNOCAM’ın uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİNOCAM uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelisi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm3) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.
o Geç diyare ile ilişkili kusması olan hastalar.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklıgı ve süresi).

Hematoloji

İRİNOCAM tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C ve nötrofil sayısı <1000 hücre/mm3) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır.
Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

İRİNOCAM da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRİNOCAM alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır.
Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciger fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bulantı ve kusma

Her İRİNOCAM tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İRİNOCAM’ın sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İRİNOCAM tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır.

Risk faktörü olan hastalar İRİNOCAM tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN’de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİNOCAM’ın doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli)
.

UGT1A1 aktivitesinin düş
ük olduğu hastalar

İrinotekanın aktif metabolit SN-38’e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G’yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu UGT1A1 geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) tarafından gerçekleştirilir. UGT1A1 yüksek oranda polimorfizm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır.
UGT1A1 genindeki özel varyasyonlardan biri, UGT1A1 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfizmdir. Bu varyant ve UGT1A1 ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler- Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGT1A1 genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir

Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip 1 ve tip 2) veya UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan (Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m2) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGT1A1 genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.

UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç dozu uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hemotolojik toksisite açısından takip edilmelidirler.
Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç dozu verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.

Diğer

İRİNOCAM, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle

kontraseptif önlemler alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekan’ın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRİNOCAM ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non- depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden oldugunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G’nin EAA’larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalısmada, tek başına İrinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC’nin EEA değerinde %87’lik azalmaya ve SN-38’in EAA’sında %109’luk artısa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)- 1-piperidino]-karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John’s Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m2 irinotekan’ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42’lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİNOCAM ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde es zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN- 38’in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına İrinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılastırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılıgı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.

Bevasizumab ile kombinasyon seklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile İRİNOCAM kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir. (bkz.
Bölüm 4.2)

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİNOCAM kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

İRİNOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: İRİNOCAM’ın kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) İRİNOCAM’ın gebelik ve/veya fetüs/yenidogan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir. (bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

İRİNOCAM’ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekan’ın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİNOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde 14C-irinotekan tespit edilmiştir. İRİNOCAM’ın insan sütüne geçip geçmedigi bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle İRİNOCAM tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İRİNOCAM ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır.
İRİNOCAM’ın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.:akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İRİNOCAM/bolus 5-FU/FA’ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİNOCAM/bolus 5-FU/FA’yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak

iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: febril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

765 hastaya 350 mg/m İrinotekan monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m2 İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İRİNOCAM tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmistir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

İRİNOCAM sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.

Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofil sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.

Monoterapide:

Hastaların %78,7’sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6’sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18’inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3’ün altında, bunların %7,6’sının ise < 500 hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 6,2’si ve kürlerin %1,7’sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5’i).
Bunların %5.3’ünde (kürlerin %1,1’i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Monoterapi hastalarının %58,7’sinde anemi bildirilmiştir (%8’inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9’unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Hastaların %7,4’ü ve kürlerin %1,8’inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir.
Hastaların %0,9’unda ve kürlerin % 0,2’sinde trombosit sayısı < 50.000 hücre/mm3 olarak bulunmuştur.

Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Kombinasyon tedavisinde:

Hastaların %82,5’inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8’inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm3) olarak saptanmıştır.

Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3’ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3’ün altında, %2,7’sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm3 idi.

Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin %0,9’unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %2’sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5’i).
Bunların %2.1’inde (kürlerin %0,5’i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Hastaların %97,2’sinde anemi bildirilmiştir (%2,1’inde hemoglobin <8 g/dl).

Hastaların %32,6’sında ve kürlerin %21,8’inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3) vakası ile karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

Kardiyak hastalıklar

İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

Solunum, göğ
üs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Geç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra baslayan) İRİNOCAM’ın doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20’sinde ağır diyare gözlenmiştir.

Değerlendirilebilir kürlerin %14’ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1’inde ağır diyare gözlenmiştir.
Değerlendirilebilir kürlerin %3,9’unda ağır diyare meydana gelir.

Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır (Clostridium difficile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide:

Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.

Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine baglı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10’undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4’ünde gözlendi.

Çok az sayıda vakada barsak obstrüksiyonu, ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tifilit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.

Nadiren İrinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.

Hepato-biliyer hastalıkları

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artısı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların %7,3’ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10’unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1’inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi çok sık ve geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliş
kin hastalıklar

Akut Kolinerjik sendrom

Monoterapideki hastaların %9’unda, kombinasyon tedavisindeki hastaların da %1,4’ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve karın ağrısı, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlar İRİNOCAM infüzyonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gözetim

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Şiddetli anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Sinir sistemi bozuklukları

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor edilmiştir; bazı vakalarda bu durum İrinotekan infüzyonu sırasında veya infüzyondan kısa bir süre sonra gözlemlenen kolinerjik sendromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda İrinotekan tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar

Pulmoner infiltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, İrinotekan tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok az sayıda vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tiflit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplike olmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları da bildirilmiştir.

Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı ve akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir.

İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon atakları geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çesitli kanser hastalarına 750 mg/m ’ye varan tek dozlarda İrinotekan verilmiştir. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir.
Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İRİNOCAM’ın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastik ilaçlar ATC kodu : L01XX19

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I’in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38’e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I’in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38’in in vitro olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir

antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, Pglikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

irinotekan’ın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980’den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi.
Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekan’ın etkinliği değerlendirildi.

	Faz III
	Destek tedaviye karşılık İrinotekan			5FU’ya karşılık İrinotekan
	İrinotekan	Destek tedavi		İrinotekan	5FU
	N=183	n=90	P değeri	N=127	n=129	P değeri
6.aydaki progresyonsuz sağkalım (%)	NA	NA		33.5 *	26.7	p=0.03
12.aydaki sağkalım (%)	36.2 *	13.8	p=0.0001	44.8 *	32.4	p=0.0351
Medyan sağkalım (ay)	9.2*	6.5	p=0.0001	10.8*	8.5	p=0.0351

NA: Uygulanamaz.

*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m ’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m2’lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1.günü 180 mg/m2 irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m2 intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m2 irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m intravenöz infüzyon) daha sonra 5- FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekan’ın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	irinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Yanıt oranı (%)	40.8 *	23.1 *	51.2 *	28.6 *	37.5 *	21.6 *
p değeri	p<0.001		p=0.045		p=0.005
Progresyona kadar geçen medyan süre (ay)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
p değeri	p<0.001		AD		p II 0 o
Medyan Yanıt süresi (ay)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan Yanıt süresi ve stabilizasyon (ay)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p değeri	p<0.001		AD		p=0.003
Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (ay)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p değeri	p=0.0014		AD		p<0.001
Medyan sağkalım (ay)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p değeri	p=0.028		AD		.0 0. = p

5 FU: 5- fluorourasil FA: folinik asit AD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm ) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yasam kalitesi değerlendirildi.

Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setüksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5- florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenm