| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
HARVONI 90 mg/400 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her film kaplı tablet 90 mg ledipasvir ve 400 mg sofosbuvir içerir.
Yardımcı maddeler
156,8 mg 261 mikrogram
Laktoz (monohidrat olarak)
Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde GSI, diğer yüzünde ise 7985 damgası bulunan 19 mm x 10 mm boyutunda, turuncu renkte, elmas şeklinde film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
HARVONI, yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşma kadar adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).
HCV genotip spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
HARVONI tedavisi, KHC hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve 12 yaşından 18 yaşma kadar olan adölesanlar
HARVONI önerilen dozu günde bir kez yemekle veya aç karnına alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).
Tablo 1: HARVONI ile belirli alt gruplarda tedavi süresi ve ribavirin ile birlikte kullanım önerileri
|
Hasta Populasyonu (HIV ile ko-enfekte olan hastalan da içerir) |
Tedavi ve süre |
Genotip 1,4,5 veya genotip 6 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar
|
Sirozsuz hastalar |
12 hafta boyunca HARVONI. - Tedavi almamış genotip 1 enfeksiyonlu hastalarda 8 haftalık tedavi düşünülebilir, (bkz. bölüm 5.1, ION-3 çalışması). |
|
Kompanse sirozlu hastalar |
12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA veya 24 hafta boyunca HARVONI (ribavirinsiz). 12 hafta boyunca HARVONI (ribavirinsiz) tedavisi düşük klinik progresyon riski olan ve müteakip yeniden tedavi opsiyonu olan hastalar için düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4). |
|
Sirozu olmayan veya kompanse sirozlu, karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar |
12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA (bkz. bölüm 5.1). - 12 hafta (sirozu olmayan hastalar) veya 24 hafta (sirozlu hastalar) boyunca HARVONI (ribavirinsiz) tedavisi ribavirine uygun olmayan veya intoleransı olan hastalar için düşünülebilir. |
|
Transplantasyon durumuna bakılmaksızın dekompanse sirozlu hastalar |
12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinB (bkz. bölüm 5.1). - 24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin siz) tedavisi Ribavirine uygun olmayan veya intoleransı olan için düşünülebilir. |
Genotip 3 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar
|
Kompanse sirozlu ve/veya daha önceki tedavileri başarısız hastalar |
24 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). |
A Yetişkinler: ağırlık bazlı ribavirin (< 75 kg = 1,000 mg ve > 75 kg = 1,200 mg), yemekle birlikte iki bölünmüş doz halinde oral olarak uygulanmaktadır. Adölesanlar: ribavirin doz önerileri için aşağıda Tablo 3e bakınız.
B Dekompanse sirozlu hastalarda önerilen ribavirin dozu için aşağıda tablo 2ye bakınız.
|
Hasta |
Ribavirin dozu* |
|
Child-Pugh-Turcotte (CPT) Sınıf B transplantasyon öncesi siroz |
Ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve > 75 kg hastalar için 1,200 mg |
|
CPT Sınıf C transplantasyon öncesi siroz CPT Sınıf B veya C transplantasyon sorası siroz |
Dekompanse sirozlu hastalarda ribavirin bölünmüş günlük doz halinde 600 mglık başlangıç dozu 600 mgdır, iyi tolere edilirse, doz maksimum 1,000/1,200 mga kadar titre edilebilir (ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve > 75 kg hastalar için 1,200 mg). Başlangıç dozu iyi tolere edilmezse, hemoglobin seviyeleri temel alınarak klinik olarak belirtildiği üzere doz azaltılmalıdır. |
* - Eğer tolerabilite nedeniyle ribavirinin daha normalize dozuna (ağırlık ve renal fonsiyon ile) ulaşılamazsa, nüks riskini minimize etmek için 24 hafta HARVONI + ribavirin düşünülmelidir.
HARVONIye ribavirin eklendiğinde, ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.
12 yaşından 18 yaşına kadar adölesan hastalarda ribavirinin yemeklerle ve günlük dozun ikiye bölünmüş olarak alındığı aşağıdaki ribavirin dozu önerilmektedir.
Tablo 3: 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz kılavuzu
|
Vücut ağırlığı kg |
Ribavirin dozu* |
|
47den az |
15 mg/kg/gün |
|
47-49 |
600 mg/ gün |
|
50-65 |
800 mg/ gün |
|
66-74 |
1000 mg/ gün |
|
75e eşit veya fazla |
1200 mg/ gün |
* Ribavirin yemeklerle ikiye bölünmüş olarak ağızdan alınmaktadır.
Günlük E000-E200 mg alan yetişkinlerde ribavirin dozu uyarlaması
HARVONI ribavirin ile birlikte uygulanır ve hasta ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti azalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 4de, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır.
|
Laboratuvar değerleri |
Aşağıdaki durumda ribavirin dozunu 600 mg/gün olarak azaltın: |
Aşağıdaki durumda ribavirin kullanımını kesin: |
|
Kardiyak hastalığı olmayan hastalarda hemoglobin |
<10 g/dL |
<8,5 g/dL |
|
Stabil kardiyak hastalık geçmişi olan hastalarda hemoglobin |
4 haftalık tedavi süresinde hemoglobinde > 2 g/dL düşüş |
4 hafta boyunca düşük doz verilmesine rağmen < 12 g/dL |
Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mga çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta belirlenen doza (günlük 1000 mg ila 1200 mg) arttırılması önerilmez.
Uygulama şekli:
Film kaplı tablet oral kullanım içindir. Hastalar yiyecekle beraber veya tek başına tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2).
Unutulan doz
Dozun alınmasından sonraki 5 saat içinde hasta kustuğunda, hastaya ilave bir tablet alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasından sonraki 5 saatten daha uzun bir süre sonra kusma olursa, başka doza gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).
Bir doz unutulduğunda ve normal ilaç alma zamanının üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal zamanda almaları talimatı verilmelidir. İlaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir süre geçtiğinde, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal zamanda almaları gerektiği talimatı verilmelidir. Hastalar iki dozu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler fıltrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dak/1.73 m ) veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin güvenliliği değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B veya C sınıfı) (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).
Pediyatrik popülasyon:
HARVONFnin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere veya bölüm 6.lde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,
Rosuvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).
Güçlü P-gp indükleviciler ile kullanım
Bağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerin (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) birlikte kullanımı ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve HARVONFnin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
HARVONI, sofosbuvir içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. Genotipe özgü aktivite
Farklı HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler için bakınız bölüm 4.2. Genotipe özgü virolojik ve klinik aktivite için bkz. bölüm 5.1.
HCV genotip 3 ile enfekte olan yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veri kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.1). Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin içeren 12 haftalık tedavi rejiminin sofosbuvir + ribavirin içeren 24 haftalık tedaviye karşı göreceli etkililiği incelenmemiştir. Daha önce tedavi almış tüm genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha önce tedavi almamış sirozlu genotip 3 ile enfekte hastalarda 24 haftalık konservatif tedavi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullanımı (her zaman ribavirin ile kombine) sadece klinik hastalık progresyonu açısından yüksek riskli görünen ve alternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda düşünülmelidir.
HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).
Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu
Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya bu ilaçlar olmaksızın, HARVONI, eşzamanlı amiodaron ile kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Mekanizma belirlenememiştir.
Amiodaronun eşzamanlı kullanımı, sofosbuvir artı doğrudan etkili antivirallerin (DAAlar) klinik geliştirilmesiyle sınırlıydı. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici niteliktedir; bu nedenle de amiodaron, yalnızca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, başka anti-aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.
Amiodaronun eşzamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, HARVONIye başlarken yakından izlenmesi önerilir. Yüksek bradiaritmi riskine sahip hastalar olarak tanımlanan hastalar, uygun bir klinik ortamda 48 saat sürekli izlenmelidir.
Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış olan ve HARVONIye başlayacak hastalar için de uygun izleme yapılmalıdır.
Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya başka ilaçlar olmaksızın, amiodaron ile kombinasyon halinde HARVONI alan tüm hastalar da bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiye almaları yönünde bilgilendirilmelidir.
Daha önce HCVve direkt etkili antiviraller ile tedavi almış hastalarda tedavi Ledipasvir/sofosbuvir tedavileri başarısız hastalarda, ledipasvire duyarlılığı azaltan NS5A direnç mutasyonları vakaların çoğunda görülür (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı veriler bu NS5A mutasyonlannın uzun süreli takipte geri dönüşümlü olmadıklarını göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir tedavisi almış ve tedavisi başarısız olmuş hastalarda yine NS5A inhibitörü içeren bir tedavi kullanılmasının etkinliğini destekleyecek bir data henüz mevcut değildir. Benzer şekilde, bir NS3/4A proteaz inhibitörü içeren önceki tedavisi başarısız hastalarda NS3/4A proteaz inhibitörlerinin etkinliğini destekleyen veri yoktur. Bu hastalar HCV enfeksiyonunun temizlenmesi için başka ilaç sınıflarına ihtiyaç duyabilirler. Sonuç olarak, yeniden tedavi seçeneği belirlenmemiş hastalarda uzun süreli tedavilerin uygulanması düşünülmelidir.
Böbrek yetmezliği
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler fıltrasyon hızı [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m ) veya hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda HARVONI güvenliliği değerlendirilmemiştir. HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan hastalarda ribavirin için Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. bölüm 5.2).
Dekompanse sirozlu ve/veva karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinler
Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası olan genotip 5 ve genotip 6 HCV ile enfekte hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin etkililiği araştırılmamıştır. HARVONI ile tedavi, her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir.
Orta derecede güçlü P-gp indüklevicilerle kullanım
Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn.okskarbazepin), ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONLnin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).
Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullanım
HARVONLnin, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyileştirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovir maruziyetini arttırdığı görülmüştür. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Özellikle yüksek renal disfonksiyon riski taşıyan hastalarda HARVONLnin
elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit-dozlu kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü (örn atazanavir veya darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel risk ve faydalan göz önünde bulundurulmalıdır. HARVONI ile eşzamanlı olarak elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal izleme tavsiyeleri için tenofovir disoproksil
fumarat, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya
elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat Kısa Ürün Bilgisine bakınız.
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile kullanım
HARVONI ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) birlikte kullanımı, statin konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde arttırarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.5).
HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu
Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) tekrar aktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir._
Pedivatrik popülasvon
HARVONInin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir.
Yardımcı maddeler:
HARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajanı gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (El 10) içermektedir.
Bu ilaç her tablette 156,8 mg laktoz (monohidrat olarak) içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.
HARVONInin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:
Ledipasvir, ilaç taşıyıcıları P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) in vitro inhibitörü olup, eşzamanlı kullanıldığında bu taşıyıcıların substratlannın intestinal absorpsiyonunu arttırabilir.
HARVONInin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli:
Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRPnin substratlarıdır, buna karşılık GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir.
Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvirin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONInin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Ledipasvir/sofosbuvirin P-gp ve/veya BCRPyi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonunu arttırabilir; HARVONI, P-gp ve/veya
BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1 Al enzimleri aracılı olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.
Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar
HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.
HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:
Tablo 5de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı [CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde üzerinde i veya altındadır
Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarak ledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceği öngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.
|
Terapötik alanlara göre ilaçlar |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
ASİT AZALTICI AJANLAR |
||
|
pH arttıkça ledipasvir çözünürlüğü azalır. Gastrik pHı arttıran ilaçların ledipasvir konsantrasyonunu azaltması beklenmektedir. |
||
|
Antasitler |
||
|
örn., Alüminyum veya magnesium hidroksit; kalsiyum karbonat |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: J, Ledipasvir <-» Sofosbuvir <-> GS-331007 (gastrik pHta yükselme) |
HARVONI ile antasit uygulaması arasında 4 saat olması önerilir. |
|
H2 reseptör antagorıistleri |
||
|
Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)c/ sofosbuvir (400 mg tek doz)cd HARVONI ile eşzamanlı dozlanan famotidind Simetidin0 N i zati din0 Ranitidin0 |
Ledipasvir | Cmaks 0.80 (0.69, 0.93) <-> EAA 0.89 (0.76, 1.06) Sofosbuvir t Cmaks 1.15 (0.88, 1.50) <-» EAA 1.11 (1.00, 1.24) GS-331007 ~ Cmaks 1.06 (0.97, 1.14) <-» EAA 1.06 (1.02, 1.11) (gastrik pHta yükselme) |
H2 reseptör antagonistleri günde iki kez famotidin 40 mga eşdeğer dozda olacak şekilde HARVONI ile eşzamanlı veya ara bırakılarak uygulanabilir. |
|
Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)7 sofosbuvir (400 mg tek doz)c,d HARVONIden 12 saat önce dozlanan famotidind |
Ledipasvir | Cmaks 0.83 (0.69, 1.00) <-> EAA 0.98 (0.80, 1.20) Sofosbuvir ~ Cmaks 1.00 (0.76, 1.32) <-> EAA 0.95 (0.82, 1.10) GS-331007 ~ Cmaks 1.13 (1.07, 1.20) <-» EAA 1.06 (1.01, 1.12) |
|
|
(gastrik pHta yükselme) |
||
|
Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, G min için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Proton pompası inhibitörleri |
||
|
Omeprazol (20 mg günde bir kez)/ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c HARVONI ile eşzamanlı dozlanan omeprazol Lansoprazol6 Rabeprazol6 Pantoprazol6 Esomeprazol0 |
Ledipasvir |Cmaks 0.89 (0.61, 1.30) | EAA 0.96 (0.66, 1.39) Sofosbuvir ~Cmaks 1.12 (0.88, 1.42) <-» EAA 1.00 (0.80, 1.25) GS-331007 ~Cmaks 1.14(1.01, 1.29) EAA 1.03 (0.96, 1.12) (gastrik pHta yükselme) |
Omeprazol 20 mga eşdeğer proton pompası inhibitörü dozları HARVONI ile eşzamanlı olarak uygulanabilir. Proton pompası inhibitörleri HARVONIden önce alınmamalıdır. |
|
ANTİARİTMİK İLAÇLAR |
||
|
Amiodaron |
Etkileşim araştırılmamıştır. |
Yalnızca başka hiçbir alternatif yoksa kullanın. Eğer bu tıbbi ürün HARVONI ile uygulanıyorsa yakından izleme yapılması önerilir (bölüm 4.4e ve bölüm 4.8e bakınız). |
|
Digoksin |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: t Digoksin <-» Ledipasvir Sofosbuvir GS-331007 (P-gp inhibisyonu) |
HARVONI ile digoksinin birlikte uygulanması digoksin konsantrasyonunu arttırabilir. HARVONI ile birlikte uygulandığında, dikkat edilmesi ve digoksinin terapötik konsantrasyonunun izlenmesi önerilmektedir. |
|
Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
ANTİKOA GULANLAR |
||
|
Dabigatran eteksilat |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: t Dabigatran <-» Ledipasvir -Sofosbuvir <-> GS 331007 (P-gp inhibisyonu) |
Dabigatran eteksilat HARVONI ile birlikte uygulandığında, anemi ve kanama belirtilerine bakılması, klinik izleme tavsiye edilmektedir. Koagülasyon testi, artan dabigatran maruziyeti nedeniyle artan kanama riskli hastalan tanımlamaya yardımcıdır. |
|
Vitamin K antagonistleri |
Etkileşim çalışılmamıştır. |
Tüm K vitamini antagonistleriyle INRnin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir. |
|
ANTİKONVÜLSANLAR |
||
|
Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007 (P-gp indüksiyonu) |
HARVONInin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin, güçlü intestinal P-gp indükleyiciler ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). |
|
Okskarbazepin |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007 (P-gp indüksiyonu) |
HARVONInin okskarbazepin ile birlikte kullanımının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONInin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tip bir birlikte kullanım önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4) |
|
Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
ANTİMİKOBAKTERİYELLER |
||
|
Rifampisin (600 mg |
Etkileşim araştırılmamıştır |
HARVONrnin, güçlü bir intestinal |
|
günde bir kez)/ |
Beklenen: |
P-gp indükleyicisi olan rifampisin |
|
ledipasvir (90 mg tek |
Rifampisin |
ile birlikte kullanımı kontrendikedir |
|
doz)d |
( > Cmaks EAA Cmin Gözlenen: Ledipasvir | Cmaks 0.65 (0.56, 0.76) | EAA 0.41 (0.36, 0.48) (P-gp indüksiyonu) |
(bkz. bölüm 4.3). |
|
Rifampisin (600mg |
Etkileşim araştırılmamıştır. |
|
|
günde bir kez) / |
Beklenen: |
|
|
sofosbuvir (400mg tek |
Rifampisin |
|
|
doz)d |
( > Cmaks <-» EAA ( >Cmin Gözlenen: Sofosbuvir | Cmaks 0.23 (0.19, 0.29), | EAA 0.28 (0.24, 0.32) GS 331007 ~ Cmaks 1.23 (1.14, 1.34) ~ EAA 0.95 (0.88, 1.03) (P-gp indüksiyonu) |
|
|
Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Rifabutin Rifapentin |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: J, Ledipasvir l Sofosbuvir GS-331007 (P-gp indüksiyonu) |
HARVONI güçlü bir intestinal indükleyici olan rifabutin ile kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). HARVONEnin rifapentin ile birlikte uygulanmasının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONEnin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür ilaçların birlikte kullanımı önerilmemektedir. |
|
SEDA TİFLER/HİPNOTİKLER |
||
|
Midazolam (2.5 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz) |
Gözlenen: Midazolam ~Cmaks 1.07 (1.00, 1.14) <-> EAA 0.99 (0.95, 1.04) (CYP3 A inhibisyonu) |
HARVONI veya midazolam için doz ayarlaması gerekli değildir. |
|
Ledipasvir (90 mg günde bir kez) |
Midazolam ~ cmaks0.95 (0.87, 1.04) <-> EAA 0.89 (0.84, 0.95) (CYP3A indüksiyonu) |
|
|
HCV ÜRÜNLERİ |
||
|
Simeprevir (150 mg günde bir kez)/ ledipasvir (30 mg günde bir kez) |
Simeprevir i Cmaks 2.61 (2.39, 2.86) t EAA 2.69 (2.44,2.96) |
Simeprevir HARVONI ile birlikte uygulandığında ledipasvir, sofosbuvir ve simeprevir konsantrasyonları artmaktadır. Birlikte uygulama önerilmemektedir. |
|
Ledipasvir iCmaks 1.81 (1.69,2.94) t EAA 1.92 (1.77, 2.07) |
||
Simeprevir
Simeprevir1
~Cmaks 0.96 (0.71, 1.30) EAA 0.94 (0.67, 1.33)
Sofosbuvir
iCmaks 1.91 (1.26,2.90) t EAA 3.16 (2.25, 4.44)
GS 331007
| Cmaks 0.69 (0.52, 0.93) <-» EAA 1.09 (0.87, 1.37)
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks Gmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
HIVANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ |
||
|
Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg /günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d |
Efavirenz ~ Cmaks 0.87 (0.79, 0.97) ~ EAA 0.90 (0.84, 0.96) ~ Cmın 0.91 (0.83, 0.99) Emtrisitabin ~Cmaks 1.08 (0.97, 1.21) <-» EAA 1.05 (0.98, 1.11) ~Cmın 1.04 (0.98, 1.11) Tenofovir i Cmaks 1.79(1.56,2.04) t EAA 1.98 (1.77, 2.23) t Cmm 2.63 (2.32, 2.97) Ledipasvir | Cmaks 0.66 (0.59, 0.75) | EAA 0.66 (0.59, 0.75) | Cmın 0.66 (0.57, 0.76) Sofosbuvir ~Cmaks 1.03 (0.87, 1.23) ~ EAA 0.94 (0.81, 1.10) GS-331007 ~ Cmaks 0.86 (0.76, 0.96) ~ EAA 0.90 (0.83, 0.97) ~Cmı 1.07 (1.02, 1.13) |
HARVONI veya efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir. |
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E A A, Cmax Cmın için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Emtrisitabin / rilpivirin / tenofovir disoproksil fumarat/ (200 mg/25 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d |
Emtrisitabin ~Cmaks 1.02 (0.98, 1.06) ~EAA 1.05 (1.02, 1.08) ~Cmın 1.06 (0.97, 1.15) Rilpivirin ~Cmaks0,97 (0,88, 1,07) ~EAA 1,02 (0,94, 1.11) ~Cmı 1,12 (1,03, 1,21) Tenofovir ~Cmaks 1.32(1.25, 1.39) t E AA 1.40 (1.31, 1.50) iCmın 1.91 (1.74, 2.10) Ledipasvir ~Cmaks 1.01 (0.95, 1.07) ~EAA 1.08 (1.02, 1.15) ~Cmı 1.16 (1.08, 1.25) Sofosbuvir ~Cmaks 1.05 (0.93, 1.20) ~EAA 1.10 (1.01, 1.21) GS-331007 ~Cmaks 1.06(1.01, 1.11) ~EAA 1.15 (1.11, 1.19) ~Cmı 1.18 (1.13, 1.24) |
HARVONI veya emtrisitabin/ rilpivirin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir. |
|
Abakavir/ lamivudin (600 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d |
Abakavir Cmaks 0.92 (0.87, 0.97) EAA 0.90 (0.85,0.94) Lamivudin ~Cmaks0.93 (0.87, 1.00) <-> EAA 0.94 (0.90, 0.98) ~Cmm 1.12(1.05, 1.20) Ledipasvir ~Cmaks 1.10(1.01, 1.19) EAA 1.18 (1.10, 1.28) ~Cmm 1.26(1.17, 1.36) Sofosbuvir ~Cmaks 1.08 (0.85, 1.35) EAA 1.21 (1.09, 1.35) GS-331007 ~Cmaks 1.00 (0.94, 1.07) EAA 1.05 (1.01, 1.09) ~Cmm 1.08(1.01, 1.14) |
HARVONI veya abakavir/lamivudin için doz ayarlaması gerekli değildir. |
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E A A, Cmax Cmın için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
H1VANTİVİRAL AJANLAR: HIVPROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ |
||
|
Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d |
Atazanavir ~Cmaks 1.07(1.00, 1.15) ~EAA 1.33 (1.25, 1.42) i Cmi 1.75 (1.58, 1.93) Ledipasvir iCmaks 1.98 (1.78,2.20) t EAA2.13 (1.89, 2.40) i Cmın 2.36 (2.08, 2.67) Sofosbuvir ~Cmaks0.96 (0.88, 1.05) ~EAA 1.08 (1.02, 1.15) GS-331007 ~Cmaks 1.13(1.08, 1.19) ~EAA 1.23 (1.18, 1.29) ~Cmı 1.28 (1.21, 1.36) |
HARVONI veya atazanavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir. Tenofovir/emtrisitabin+atazanavir/ ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız. |
|
Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/ 100 mg günde bir kez) + emtri si tabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (A00 mg günde bir kez)c Aynı zamanda dozlanır |
Atazanavir ~Cmaks 1.07 (0.99, 1.14) EAA 1,27 (1,18, 1,37) t Cmm 1.63 (1.45, 1.84) Ritonavir <- Cmaks 0,86 (0,79, 0,93) <-> EAA 0,97 (0,89, 1,05) t Cmm 1.45 (1.27, 1.64) Emtrisitabin ~Cmaks0.98 (0.94, 1.02) <-> EAA 1,00 (0,97, 1,04) ~Cmm 1.04 (0.96, 1.12) Tenofovir iCmaks 1.47 (1.37, 1.58) EAA 1.35 (1.29, 1.42) t Cmm 1.47 (1.38, 1.57) Ledipasvir iCmaks 1.68 (1.54, 1.84) t EAA 1.96(1.74,2.21) t Cmm 2.18 (1.91, 2.50) Sofosbuvir ~Cmaks 1.01 (0.88, 1.15) EAA 1.11 (1.02, 1.21) GS-331007 ~Cmaks 1.17 (1.12, 1.23) EAA 1.31 (1.25, 1.36) t Cmm 1.42 (1.34, 1.49) |
HARVONI, atazanavir/ritonavir eşliğinde kullanılan tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu artmıştır. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır, (bkz bölüm 4.4 ). Atazanavir konsantrasyonları, bilirubin düzeyleri/ikterus yükselmesi riskiyle beraber artmaktadır. Bu risk, HCV tedavisinde ribavirin kullanımı durumunda daha da artmaktadır. |
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma\ Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)d |
Darunavir ~Cmaks 1.02 (0.88, 1.19) <-» EAA 0.96 (0.84, 1.11) Cmin 0.97 (0.86, 1.10) Ledipasvir t Cmaks 1.45 (1.34, 1.56) |EAA 1.39(1.28, 1.49) i Cmm 1.39 (1.29, 1.51) |
HARVONI veya darunavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir. Tenofovir/emtri si tabin + darunavir/ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız. |
|
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez) |
Darunavir Cmaks 0.97 (0.94, 1.01) ~ EAA 0.97 (0.94, 1.00) <-> Cmi 0.86 (0.78, 0.96) Sofosbuvir iCmaks 1.45 (1.10, 1.92) t EAA 1.34 (1.12, 1.59) GS-331007 Cmaks 0.97 (0.90, 1.05) <-» EAA 1.24 (1.18, 1.30) |
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, Cmax Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/ 100 mg günde bir kez) + emtricitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c Aynı zamanda dozlanır |
Darunavir ~ Cmaks 1,01 (0,96, 1,06) ~EAA 1,04 (0,99, 1,08) ~ Cmın 1,08 (0,98, 1,20) Ritonavir ~Cmaks 1.17(1,01, 1,35) ~EAA 1,25 (1,15, 1,36) t Cmi 1.48 (1.34, 1.63) Emtrisitabin ~ Cmaks 1,02 (0,96, 1,08) ~EAA 1,04 (1,00, 1,08) ~Cmın 1,03 (0,97, 1,10) Tenofovir t Cmaks 1,64(1.54, 1,74) t E AA 1,50 (1,42, 1,59) t Cmm 1.59 (1.49, 1.70) Ledipasvir ~Cmaks 1,11 (0,99, 1,24) ~EAA 1.12 (1.00, 1.25) ~Cmın 1.17 (1.04, 1.31) Sofosbuvir | Cmaks 0,63 (0,52, 0,75) | E AA 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ~Cmaks 1,10(1,04, 1,16) ~EAA 1,20(1,16, 1,24) ~ Cmı 1,26 (1,20, 1,32) |
HARVONI, tenofovir disoproksil fumarat eşliğinde kullanılan darunavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu arttırmıştır. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ). |
|
Terapötik alanlara göre ilaç |
İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma us C mjn için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b |
HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler |
|
Ritonavir+emtri si tabin/ tenofovir disoproksil fumarat takviyeli Lopinavir |
Etkileşim araştırılmamıştır Beklenen: t Lopinavir | Ritonavir <-» Emtri si tabin | Tenofovir t Ledipasvir <-» Sofosbuvir <-> GS-331007 |
Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanılan Lopinavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde, HARVONTnin tenofovirin konsantrasyonunu arttırması beklenir. HARVONI ve bir farmakokinetik arttırıcı (örneğin ritonavir veya kobisistat) uygulanmasında tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği kanıtlanmamıştır. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ). |
|
Ritonavir takviyeli tipranavir |
Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007 (P-gp indüksiyonu) |
HARVONTnin tipranavir (ritonavir takviyeli) ile birlikte uygulanmasının ledipasvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONTnin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Birlikte uygulama önerilmez. |
|
HIVANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ |
||
|
Raltegravir (400 mg günde iki kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)d |
Raltegravir | Cmaks 0.82 (0.66, 1.02) EAA 0.85 (0.70, 1.02) iCmm 1.15 (0.90, 1.46) Ledipasvir Cmaks 0.92 (0.85, 1.00) ~ EAA 0.91 (0.84, 1.00) ~C | |
