1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HARDCİS 20 mg film tablet

2.    Her bir film kaplı tablet 0 mg tadalafil içerir

 

Laktoz monohidrat..........................251.9 mg

Sodyum lauril sülfat............................1.0 mg

Kroskarmelloz sodyum.......................7.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir tarafı yazısız diğer tarafı ‘20’ baskılı, san renkli, badem şeklinde film tablet.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyonun tedavisinde endikedir.

HARDCİS’in etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin erkeklerde kullanımı Genel olarak önerilen günlük doz, cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce aç veya alınan 20 mg tablettir.

tok kama

re sürekli

 

Maksimum doz sıklığı günde 1 tablettir.

20 mg’lık tadalafil tabletler beklenen cinsel aktivite öncesinde kullanım içindir olarak günlük kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yakılmasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tadalafil kul anılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliği sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara HARDCİS reçete edilirse hastaya, il|ı eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölü

ile ilgili cı reçete 5.2.).

 

n

Diyabet:

Diyabetli hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
Pediyatrik popülasyon:

HARDCİS 18 yaşın altındaki kişilerde kullanılmamalıdır.
Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan DJastalarda kontrendikedir.

Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitratlann hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratlann ve tadalafilin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda HARDCİS kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

HARDCİS’in de dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılmakta olan cinsel aktivitenin önerilmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullanılmamalıdır. ’ daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, cinsel aktivitenin ol potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdırlar.

nleşikler,

fekimler,

ışturduğu

 

ara dahil

Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta gruplan klinik çalışma edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı kontrendikedir:

• Son 90 gün içinde miyokard infarktüsü geçirmiş hastalar,

• Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasında angina gelişen hastalar,

• Son 6 ayda New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ağır

kalp yetmezliği olan hastalar,

• Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (<90/50 mmHg), ya da kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar,

• Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar.

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde gö olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkisi ol olmasın, HARDCİS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

rm

e kaybı ya da

 

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etâıek için, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanın medikal geçmişi incelenmeli İve fiziki muayene yapılmalıdır.

Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğunda ı disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hat kardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafıl, kan basınç ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (Bkz. Böl|i nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.).

erektil talannm hafif im 5.1.),

 

ııda

 

Miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventrikül inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağnsı, palpitasyonlar ve taşikardi gi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilı olayların rapor edildiği hastalann çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovast faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, HARDCİS aktiviteye veya bunlann ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadıkı olarak tespit etmek mümkün değildir.

:r aritmi, ?i ciddi liştir. Bu üler risk e, cinsel mı kesin

 

HARDCİS ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakalan bildirilmiştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda I ARDCİS kullanmayı bırakmalan ve derhal bir hekime danışmalan tavsiye edilmelidir (Bk|:. Bölüm

4.3.).

Artmış tadalafil maruziyeti (EAA), kısıtlı klinik deneyim ve diyalizin klerensi etki yetersizliği nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda HARDCİS’i kullanımı önerilmez.

eyebilme ı günlük

tek doz ARDCİS yarar/risk

 

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin uygulamasının güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara t reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel değerlendirmesi yapılmalıdır.

4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.

Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fibroz ya da hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek koşullara sahip olan (orak hücre multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, HARDCİS’in de dahil olduğı, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.

Peyronie

anemisi,

 

Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uy jun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi \eya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda tadalafilin etkili olup plmadığı bilinmemektedir.

Alfa, blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak tadalafıl verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5.). Tadalafil ve dc ksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.

Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artı; (EAA) gözlendiğinden, HARDCİS reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.)

Tadalafil ve diğer PDE5 inhibitörleri ya da diğer erektil disfonksiyon tedavilerim i kullanımının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar HARDCİS’i kombinasyonlarla almamaları için bilgilendirilmelidir.

birlikte bu tür

 

HARDCİS laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, La yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann kullanmamalan gerekir.

pp laktaz bu ilacı

eder; bu

 

Bu tıbbi ürün her bir film kaplı tablette lmmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtivE dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda belirtildiği üzere tadalafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 İnhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve CmakS değerlerine kıyasla, tadalafil
(20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve CmakST
%22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez
200 mg), Cmaks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafil
(20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılıra mışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol vs greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunlann tadalafilin plazma

konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. olarak, bölüm 4.8’dc listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileş görülme olasılığı vardır.

olduğu

mlerinin

 

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafille (10 mg) elde edil sn EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafilin etkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafıli ı plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri Klinik çalışmalarda, tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösteriln nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara HARDCİS uy kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozd^ ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın s göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafıl dozundan 48 ; artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir HARDCİS edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olaraj görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son HARDCİS dozum t en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izlem ile uygulanmalıdı

iştir. Bu gjulanması tadalafıl uçlarına aat sonra u reçete gerekli an sonra nitratlar r.

 

o ti

 

do z

 

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. E az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu konfbinasyon önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

zamanlı u etki, en

 

e;;

 

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalannda, bu etkiler alf jzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda vt özellikle yaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştınlmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (aın anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adreneıjil blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikle çalışılmıştır. Tadalafilin (20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve am yapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olar hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antih; almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrol dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçlan almakta olan hastalarda tadalafil kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukaş bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif ilaçlar ile ya da tek hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

lodipin), reseptör blokörler (-blokörler üzerinde odipin ile anlamlı mg), 4

 

ck

 

pertansif ile bir edilmiş seviyede düşüş, a fazla 20 mg, bölüme 3 klinik na alan ıastalara, düşüş

 

d ıh

 

bası

 

bir

 

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfdjdİesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadır bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilab birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Tadalafilin, etinilestradiolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutal uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

nin oral

 

Alkol konsantrasyonlan (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadaldfil ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafıl konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkc 1, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafıl (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lık alkol’den [votka] 180 mİ), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafif (10 mg) ile artmamıştır.

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil oljıak üzere CYP450 izoformlanm inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

Tadalafıl, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen plrotrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Tadalafıl, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etme miştir

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

HARDCİS kadınlann kullanımı için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Tadalafilin gebe kadınlar üzerinde kullanımına ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğun sonrası gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3.). Tedbir amaçlı olarak gebelik süresince HARDCİS’in kullanımından kaçınılması öneı ilir.

Laktasyon dönemi

HARDCİS kadınlann kullanımı için endike değildir. Tadalafilin anne sütüne geçip djeçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafilin süte geçtiğini göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzirme dönemi boyunca HARDCİS kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafıl dozunun 6-12 ay boyunca verildiği köpeklerde (günlük 20 mg dozla elde edilen insan EAA’sımn en az 3 katı -3.7 ila 18.6 katı-maruziyet ile) spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (Bkz, Bölüm 5.3.).

Günlük olarak uygulanan 10 mg ve 20 mg tadalafıl dozunun insanlarda spem ıatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülen çalışmalar sonucunda sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı düşüş bulunmamıştır (Bl|z. Bölüm

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profil özeti

En yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağnsı ve dispepsidir. Bildirilen İstenmey< :n etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur. 75 yaş üzerindeki hastalarda istpnmeyen etki verileri sınırlıdır.

b) Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki listede, erektil disfonksiyonun plasebo kontrollü klinik çalışmalannda ilişki öncesi kullanılan tadalafil veya günlük doz ile tedavi edilen hastalarda raporlanan istenmeyen etkiler listelenmektedir. Liste aynı zamanda, tadalafil kullanan hastalarda pazarlama sonrasında raporlanan istenmeyen etkileri de kapsamaktadır.

ak sıklık
>1
/1,000 r (eldeki

 

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mut olarak verilmiştir. Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyc verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşın duyarlılık reaksiyonlan

: Baş dönmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm : Baş ağrısı

Yaygm Seyrek

 

: İnme1 (hemorajik olaylan içeren), senkop, geçici iskemik migren, nöbetler, geçici amnezi

ataklar,

 

Bulanık görme, gözde ağn hissi Görme alanı bozukluğu, göz kapaklannda şişme, k hiperemi, Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (1 retinal vasküler oklüzyon

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan Seyrek

 

pnjuktival

-1AION)3,

 

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek : Ani işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar1

Yaygm olmayan : Taşikardi, palpitasyonlar

Miyokard infarktüsü, stabil olmayan angina pektoris , ventriküler aritmi3

Vasküler hastalıklar

Seyrek

 

Yaygın : Yüz kızarıklığı

Yaygm olmayan : Hipotansiyon (antihipertansif bileşikler almakta olan hastalara

tadalafıl verildiğinde daha yaygm bildirilmiştir), hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm : Nazal konjesyon

Seyrek : Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Dispepsi

Yaygm olmayan : Abdominal ağrı, gastro-özofagal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm olmayan : Döküntü, hiperhidroz (terleme)

Seyrek : Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu , eksfolyatif dermatit

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm : Sırt ağnsı, miyalji

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Seyrek : Uzamış ereksiyon, priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağnsı1

Seyrek : Yüzde Ödem3, ani kardiyak ölüm 1,3

(1) Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiypvasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4.).

(2) İşitmede ani azalma veya kayıp, tadalafil dahil olmak üzere tüm PDE5 inhib|törlerinin kullanıldığı pazarlama sonrası ve klinik araştırmaların çok azında bildirilmiştir.

(3) Pazarlama sonrası izlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı adve rs olaylar raporlanmıştır,

c) Seçili advers reaksiyonların açıklanması

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülere 500 mg’a kadar tek doz ve hastalara 100 mg’a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir.

Doz aşımında, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafıl eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu: G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafıl, siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyan, lokal nitrik oksit şahmına sebep tadalafilin PDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa Bu, düz kasların gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da erekj^ sonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zaman tadalafilin hiçbir etkisi yoktur.

m seçici uğunda, en olur, siyon ile

 

ol iug ne i

 

PDE5, kaslarda, il, PDE5 isi, kalp, PDE4 p ve kan ; kıyasla, ir. Buna siyondan afil aynı 0 kattan

 

eti i

 

ıre

 

00

 

5.1. Farmakodinamik özellikler

in vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5’in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermişt|r korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadala: üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kal damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3’ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3’ PDE5’in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdi ilave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdül sorumlu olan bir enzim olan PDEö’dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tada zamanda, PDE5 üzerine PDE7’den PDElO’a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10 daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik 1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafıle yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlanna göre; tadalafilin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir.

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafıl uygulanan sağlıklı gönüllüleriı ı yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksim sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda cj; değişim olmamıştır.

sırt üstü azalma ortalama a anlamlı

 

um

 

Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsworth-Munı ;ell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE5’e kıyasla PDEö’ya afınitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (<%0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafıl 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg’ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormcnlar gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.

2 ila 100 mg aralığında dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-86) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfo tıksiyona sahip 3250 hastanm katıldığı 16 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalann çcğunluğu, en az bir yıldır süren erektil disfonksiyon rapor etmişlerdir. Genel pop! lasyonda gerçekleştirilmiş olan primer etkililik çalışmalarında hastaların, plasebo ile %35’i kıyasla %81’i tadalafilin ereksiyonlannı iyileştirdiğini bildirmişlerdir. Buna ilaveten, tüm ciddiyet kategorilerindeki erektil disfonksiyona sahip hastalar, tadalafilin ereksiyonlannı iyik ştirdiğini bildirmişlerdir (hafif, orta ve şiddetli için sırasıyla plasebo ile %45, %42 ve %19:a kıyasla tadalafıl ile %86, %83 ve %72). Primer etkililik çalışmalarında, cinsel birleşme girişimlerinin plasebo ile %32’ye kıyasla tadalafıl ile tedavi edilen hastalarda %75’i başanlı olmuşlur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tadalafıl, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (CmakS) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral flaç alımı sonrasında tadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktan, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla HARDCİS aç ya da tok kama alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya aa miktan üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94’ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0.0005’inden azı görünmüştür.

Bivotransformasyon:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metaboliie edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yan önür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesl| (dozun yaklaşık %61’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık %36’sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 1.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlanna ulaşjlır.

Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmal|okinetik, erektil disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş İrasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafilin maruziyetinde (EAA %25Tik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlam|ı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son aşama böbrek hastalığı ola ı diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalannda CmakS değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla plmuştur. Hemodiyalizin tadalafıl eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mgTık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin £ üvenliliği ile ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Eğer HARDCİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genol karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yö bir tehlike ortaya koymamaktadır.

oksisite, lüelik özel

 

Günde 1000 mg/kg’ a kadar olan tadalafıl dozlarında ilaç uygulanmış olan sıç farelerde, teratoj eni site, embriyotoksisite veya fötotoksisİteye dair hiçbir bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sı dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen yaklaşık 18 katı kadardır.

ya da kanıt geliştirme ç|şnda, bu AA’nın

 

an

 

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunda, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg’lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminİfer tübül epitelinde ıpgresyon meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 5.1.).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz (pH 101) Hidroksipropil selüloz-L Sodyum lauril sülfat Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E 172)

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.