| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GLIVEC 100 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
3. FARMASÖTİK FORMU
Film Kaplı Tablet
Çok koyu sarı ila kahverengimsi turuncu, bir yüzünde NVR ve diğer yüzünde SA baskısı olan yuvarlak çentikli film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
GLIVECin endikasyonları:
Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,
Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak tedavide,
Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörü taşıyan gastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,
Öpere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal stromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda adjuvan tedavide üç yıl süre ile,
Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,
FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofılik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1. Farmakodinamik özelliklerde verilmiştir.
«AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;
1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cmnin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5in üzerinde bulunanlar
2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi 5in üzerinde bulunanlar)
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj
GLIVECin önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastalan için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast < %15, periferik kan bazofılleri < %20, trombosit > 100 x 109/L. GLIVECin önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast > %15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30 (< %30 blasta neden olur) , periferik kan bazofılleri > %20, trombosit < 100 x 109/L (tedaviden ilişkisiz olarak). GLIVECin önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi, kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüller hastalık olarak tanımlanır.
İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400 mgdan 600 mga yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mgdan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.
Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj
Ph+ ALL hastalarında önerilen GLIVEC dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.
Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj
Yetişkin hipereozinofılik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen GLIVEC dozajı, günde 100 mgdır. Yanıtsız hallerde 400 mga dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.
Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj
Yetişkin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalarında önerilen GLIVEC dozajı, günde 400 mgdır .
Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mgdan 600 mg veya 800 mga yükseltilmesi düşünülebilir.
GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde önerilen GLIVEC dozu 400mg/gündür. Önerilen tedavi süresi 36 aydır. Adjuvan tedavi ortamında, GLIVEC ile optimum tedavi süresi bilinmemektedir.
Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar
GLIVEC kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.
Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, GLIVEC, bilirubin düzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x NSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mgdan 300 mga veya 600 mgdan 400 mga veya 800 mgdan 600 mga, çocuklarda ise 260 mg/m2/günden 200 mg/m2/güne veya 340 mg/m2/günden 260 mg/m2/güne düşürülmelidir.
Hematolojik advers reaksiyonlar
Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.
Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları
|
Eozinofıli ile ilişkili SM ve FIP İLİ -PDGFR-alfa füzyon kinaz ile birlikte HES (başlangıç dozu 100 mg) |
ANC< 1.0 xl09/L ve/veya trombosit sayısı < 50 xl09/L |
1. ANC >1.5 xl09/L ve trombosit sayısı >75 xl09/L oluncaya kadar GLIVEC tedavisi durdurulur. 2. GLIVEC tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir. |
|
Kronik faz KML, SM, HES ve GIST (başlangıç dozu 400 mg)b |
ANC< 1.0 xl09/l ve/veya Trombositler < 50 xl09/l |
1. ANC >1.5 xl09/L ve trombositler > 75 xl09/L oluncaya kadar GLIVEC-tedavisi durdurulur. 2. Tedaviye önceki GLIVEC dozu ile (ciddi advers reaksiyon gelişmesinden önce) yeniden başlanır. 3. ANC< 1.0 xl09/L ve/veya trombositler < 50 xl09/L olacak şekilde olay tekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır ve GLIVECe azaltılmış olarak 300 mglık dozla başlanır. |
|
Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m2 dozda) |
ANC <1.0 xl09/L ve/veya trombosit sayısı < 50 xl09/L |
1. ANC >1.5 xl09/L ve trombosit sayısı > 75 xl09/L oluncaya kadar GLIVEC tedavisi durdurulur. 2. GLIVEC tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir. 3. ANC < 1.0 xl09/L ve/veya trombosit sayısının < 50 xl09/L olduğu durum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanır ve GLIVEC tedavisine doz 260 mg/m2ye düşürülerek devam edilir. |
|
Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL (başlangıç dozu 600 mg)e |
aANC <0.5 xl09/l ve/veya Trombositler <10 xl09/l |
1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise GLIVEC dozu 400 mga düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, dozu 300 mga düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC > 1 xl09/L ve trombositler > 20 xl09/L oluncaya kadar GLIVEC tedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır. |
ANC = mutlak nötrofıl sayısı
aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan
Uygulama şekli:
Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlık ise her birinde 400er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.
Film kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Böbrek yetmezliği:
İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pediyatrik popülasyon:
GLIVECin KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. GLIVECin diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundaki deneyim çok sınırlıdır.
İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış veriler bölüm 5.lde özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m2) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KMLsi ve Ph+ ALLsi olan çocuklar için 340 mg/m2 günlük doz önerilmektedir (toplam doz günde 600 mgı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALLde günde bir kere doz uygulaması yoluyla verilebilir. KMLde alternatif olarak günlük doz iki uygulamaya bölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Katılan hastaların % 20sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
GLIVEC, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLIVEC, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirli makrolitler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) eşzamanlı kullanımı, Glivec maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık riskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Hipotiroidizm:
GLIVEC tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.
Hepatotoksisite:
Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğer metaztazları görülmesi olasıdır.
İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz 4.8 İstenmeyen etkiler).
Sıvı retansiyonu:
GLIVEC alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslannın arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:
Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Miyokardiyum içinde hipereozinofıli sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, GLIVEC tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofıl düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofıl düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında ve HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografık inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.
Gastrointestinal kanama:
Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GISTli hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eldeki verilere dayanılarak, GISTli hastalan her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek risk altına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü, tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış, GISTin doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tüm hastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürler uygulanmalıdır.
Aynca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiğinde, GLIVEC tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.
Tümör lizis sendromu:
GLIVEC ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLIVEC başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Hepatit B reaktivasyonu:
Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.
GLIVEC tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. GLIVEC ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Fototoksisite:
GLIVEC tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksek güneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almaları söylenmelidir.
Laboratuvar testleri:
GLIVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında GLIVEC tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi GLIVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.
GLIVEC alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.
Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibi bağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azaltılabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Uzun süreli imatinib tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete edilmelidir.
Pediatrik popülasvon
İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. CML pediatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) bir azalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:
Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfınavir ve boseprevir gibi proteaz inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). GLIVEC, CYP3 A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:
CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. Johns Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum-\\ç eşzamanlı uygulama GLIVECe maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400 miligramlık tek doz GLIVEC, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.5-4.5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu (Cmaks), plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA(o-24ssat) ve EAA(o-)) değerlerinin, daha önce rifampin kullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken GLIVEC ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri, AEİler kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. Johns Wort içeren bir ürünün birlikte uygulanması GLIVEC EAA değerinde %30-32lik bir azalmaya yol açmıştır.
Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.
GLIVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:
İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle GLIVEC, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. GLIVEC, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların da plazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).
İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.
In vitro ortamda GLIVEC, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir arada uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.
GLIVEC in vitro ortamda parasetamol O- glukuronidasyon 58.5 mikromol/l Ki değeri ile inhibe eder. Bu inhibisyon in vivo koşullarda, 400 mg GLIVEC ve 1000 mg parasetamol uygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek GLIVEC ve parasetamol dozları çalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda GLIVEC ve parasetamol eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında GLIVEC eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.
Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak GLIVEC uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu nedenle, GLIVECin kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi Ddir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir şekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1den düşük) bir doğum kontrol yöntemidir.
Gebelik dönemi
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik çalışmalar mevcut değildir. GLIVEC alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. GLIVEC, beklenen fayda, potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında
kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.
Laktasyon dönemi
Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, GLIVEC kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
GLIVEC alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. GLIVEC tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite konusunda yapılan klinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız, (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi
GLIVEC alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında sebebin GLIVEC olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durum mevcut olabilir.
KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2.4ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra geç kronik fazdaki hastaların %4ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra hızlanmış fazdaki hastaların %4ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra blast krizindeki hastaların %5inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç, hastaların %4üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.
İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GISTTi hastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta), tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GI kanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya GLIVEC dozu azaltılarak kontrol edilebilmiştir.
İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlı güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilen advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.
Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak sıvı tutulumu şeklinde tarif edilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle GLIVEC tedavi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.
Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.
Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.
Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni1, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis Seyrek: Fungal enfeksiyon Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofıli,
lenfadenopati
Seyrek: Hemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Bilinmiyor: Anafılaktik şok*
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı2
Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu,
siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit
Bilinmiyor: Serebral ödem*
Göz hastalıkları
Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,
blefarit, maküla ödemi
Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem
Bilinmiyor: Vitröz kanama*
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan: Palpitasyonlar , taşikardi, konjestif kalp yetmezliği3, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fıbrilasyon, kardiyak arest, miyokartd enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*
Vasküler hastalıkları4
Yaygın: Al basması, kanama
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Tromboz/emboli*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan: Plevral efüzyon5, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fıbroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama
Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik11*, interstisyal akciğer hastalığı*
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı6
Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama7, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı
Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık
Seyrek: Karaciğer yetmezliği8, hepatik nekroz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü
Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar
Seyrek: Akut febril nötrofılik dermatoz (Sweets hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)
Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofıli ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*, psödoporfiri*
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji9, artralji, kemik ağrısı10 da dahil olmak
üzere kas-iskelet ağrıları
Yaygın: Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik
Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati
Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemi Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik över kisti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka , titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, keyifsizlik
Laboratuvar bulguları
Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması
Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi
*GLIVEC ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama soması deneyimden bu reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlanndan ve daha küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olaylann yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporlan da yer almaktadır. Bu reaksiyonlann büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklanmn güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maraz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.
1 Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.
2 GIST hastalarında en sık baş ağnsı görülmüştür.
3 Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.
4 GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).
5 Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.
6/7 Abdominal ağn ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür .
8 Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.
9 Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından soma müsküloskeletal ağn gözlenmiştir.
10 KML hastalannda kas iskelet ağnsı ve ilişkili olaylar GIST hastalanndan çok daha sık gözlemlenmiştir.
11 İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonlan, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıktan olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.
Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji
KMLde başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC < 1.0x109/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50xl09/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında % 16.7 nötropeni ve % 8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, % 59-64 ve % 44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni (ANC < 0.5x109/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10xl09/L), sırasıyla yalnızca % 3.6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle GLIVEC ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir . Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.
Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların % 5.4 ve % 0.7sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en azından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir. Sırasıyla hastaların % 7.5 ve %2. T sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0.7sinde evre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofıl sayılarında azalmalar ortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.
Biyokimya
KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % linden azında karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222) %6.8inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruvik transferaz); %4.8inde 3. veya 4. evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz) yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübin düzeyi yükselen hastaların oranı %3ün altında kalmıştır.
Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır.
Secili advers reaksiyonların tanımlanması Hepatit B reaktivasyonu
BCR-ABL TKITerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers
