1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GERİCA 150 mg sert kapsül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Pregabalin 150 mg

Laktoz monohidrat 34 mg Sodyum lauril sülfat 0,064 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Oral kullanım için kapsül

Beyaz renkli kristalize toz dolu beyaz renkli, sert jelatin kapsül

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Nöropatik Ağn

GERİCA (pregabalin) periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

GERİCA (pregabalin) sekonder jeneralize konvülziyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülziyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok kamına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik Ağrı:

GERİCA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok kamına günde iki kez 75 mg’dir (150 mg/gün).

Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Hastalarm çoğunluğu için en uygun doz günde iki kez 75 mg’dir. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg’a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg’lik maksimum doza çıkartılabilir.

Epilepsi:

GERİCA (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok kanıma günde iki kez 75 mg’dir (150 mg/gün). Klinik çalışmalarda 150 ila 600 mg/gün dozunda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Pregabalinin etkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonra günde iki kez 150 mg’a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg’lik maksimum doza çıkartılabilir.

GERİCA tedavisini optimize etmek için plazma pregabalin konsantrasyonlannın izlenmesine gerek yoktur. Pregabalin, yaygm şekilde kullanılan diğer antikonvülzan ilaçlann plazma konsantrasyonlannı değiştirmez. Aynı şekilde, yaygm olarak kullanılan diğer antikonvülzan ilaçlar da pregabalinin plazma konsantrasyonlarını değiştirmez (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Yaygın Anksiyete Bozukluğu:

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg’dir. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

GERİCA (pregabalin) tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastalann tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg’a çıkartılabilir. Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg’a artınlabilir ve ek 1 haftadan sonra 600 mg’lik maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygm anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandınlması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Farmakokinetik özellikleri), renal fonksiyonlan yetersiz hastalarda doz, Tablo l’de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine (CLcr) (bkz. bölüm

5.2. Farmakokinetik özellikler, Hastalarda karakteristik özellikleri, Böbrek yetmezliği) göre bireyselleştirilmiştir.

[ 140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (mL/dak) -  - —■—■ -
■  - (x 0.85 kadın hastalar için)

72 x serum kreatinin (mg/dL)

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50’si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

Kreatinin Klerensi (CLcr) (mL/dak)	Toplam Pregabalin Günlük Dozu *		Doz rejimi
	Başlangıç dozu (mg/gün)	Maksimum doz (mg/gün)
>60	150	600	BID veya TID
> 30 - < 60	75	300	BID veya TID
> 15 -<30	25-50	150	QD veya BID
< 15	25	75	QD
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
	25	100	Tek doz +

TID: Günde üç doz BID: Günde iki doz QD: Günde tek doz

* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.

+Ek doz, tek bir ilave dozdur

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler, Hastalardaki karakteristik Özellikler, Karaciğer yetmezliği).

Pediyatrik popülasyon: Yeterli güvenlilik ve etkinlik bilgisi bulunmadığı için, pregabalinin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarm bu ilacı kullanmamaları gerekir. GERİCA 0,064 mg sodyum lauril sülfat içermektedir; bu dozda sodyuma bağlı yan etki beklenmemektedir.

Klinik deneyimlere bağlı olarak, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalannda, hipoglisemik ilaçlann dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa pregabalin derhal kesilmelidir.

Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmalann (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrası raporlarda bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatli olmalan konusunda uyarılmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görmede bulanıklık ve görme netliğinde başka değişiklikler bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile bu semptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin çekilmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda çekilme semptomları görülmüştür. Aşağıdaki olaylar bildirilmiştir:

Uykusuzluk, baş ağnsı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz ve baş dönmesi. Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir. Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak, pregabalin tedavisinin süresi ve dozajı ile ilişkili çekilme semptomlarının sıklığı ve şiddetine dair veri bulunm
amaktadır. Ancak tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, pregabalin de tedricen, en hızlı bir hafta içinde kesilm
elidir.

Pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviye son verilmesini veya dozun azaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun < % 2’si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro
olarak ilaç metabolizmasını inhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veya farmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

Buna göre, in vivo
çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasmda klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizi oral antidiyabetikler, diüretikler ve İnsülin gibi sık kullanılan 3 ilaç sınıfının ve fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılan anti-epileptik ilaçlann pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Benzer şekilde, bu analizler pregabalinin fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, topiramat ve fenobarbitalin klerensleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığım da göstermektedir.

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler İle birlikte alınması her iki ilacın da kararlı dunun farmakokinetiğini etkilemez.

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu oral dozları solunum üzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği ve koma rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve grosmotor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyona sebep olabilecek ilaçlarla birlikte alınması sonucu alt gastrointestinal kanal fonksiyonlarında azalma (öm. intestinal obstrüksiyon, paralitik ileus, konstipasyon) bildirilmiştir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmalan sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; ancak sıçan sütüne geçmektedir. Bu nedenle, pregabalin tedavisi süresince emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 7000’den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 12000’den fazla hasta katilmıştır. En yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalin alan hastalarda % 14 iken, bu oran plasebo alan hastalarda % 5’tir. Pregabalin tedavi gruplannda çalışmadan aynlmaya neden olan en yaygm advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir.

Klinik çalışmalann toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Tablo 2

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Nötropeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah artışı Yaygın olmayan: Anoreksi Seyrek: Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Konfüzyon, dezoryantasyon, irritabilite, öfori hali, libidoda azalma, insomnia

Yaygm olmayan: Depersonalizasyon, anorgazm, huzursuzluk, depresyon, ajitasyon, duygu

durumu değişiklikleri, depresif duygu durumu, kelime bulmada zorluk, halüsinasyon, anormal

rüyalar, libidoda artış, panik atak, apati

Seyrek: Disinhibisyon, artmış duygu durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Baş dönmesi, somnolans

Yaygın: Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge bozukluğu, amnezi, dikkat kaybı, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi, sedasyon, letaıji

Yaygın olmayan: Kognitif bozukluk, hipoestezi, nistagmus, konuşma bozukluğu, miyoklonus,

hiporefleksi, diskinezi, psikomotor hiperaktıvite, postüral baş dönmesi, hiperestezi, tat alamama,

yanma duygusu, amaçlı hareketlerde tremor, sersemlik/uyuşukluk, senkop

Seyrek: Hipokinezi, parozmi, disgrafı

Göz hastalıkları

Yaygm: Bulanık görme, diplopi

Yaygm olmayan: Görme bozukluklan, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu, gözlerde

şişme, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağn, astenopi, gözyaşında artma

Seyrek: Fotopsİ, gözlerde iritasyon, midriyazis, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme,

periferal görme kaybı, şaşılık, görsel parlaklık

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm: Vertigo

Yaygın olmayan: Hiperakuzi
Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Birinci derece AV blok, taşikardi Seyrek: Sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, sinüs bradikardi si
Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Dispne, öksürük, burunda kuruluk

Seyrek: Burun tıkanıklığı, epistaksis, rinit, horlama, boğaz kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Kusma, abdominal şişkinlik, konstipasyon, ağız kuruluğu, gaz

Yaygm olmayan: Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi

Seyrek: Asit, disfaji, pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Terleme, papüler döküntü

Seyrek: Soğuk terleme, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklan, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, kas krampları, miyalji, artralji, sırt ağrısı, kol

ve bacaklarda ağn, kas sertliği

Seyrek: Servikal spazm, boyun ağnsı, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar hastalıklan

Yaygm olmayan: Dizüri, üriner inkontinans

Seyrek: Oligüri, böbrek yetmezliği,

Ürogenital sistem ve meme hastalıklan
Yaygm: Erektil disfonksiyon

Yaygm olmayan: Ejakülasyonda gecikme, cinsel disfonksiyon

Seyrek: Amenore, göğüs ağnsı, memede akıntı, dismenore, memede hipertrofı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk

Yaygm olmayan: Göğüste sıkışma, düşme, yaygm ödem, ağn, üşüme, asteni, susuzluk

Seyrek: Pireksi

Bilinmiyor: Yüz ödemi

Araştırmalar

Yaygm: Kilo artışı

Yaygm olmayan: Alanin aminotransferazda yükselme, kreatinin fosfokinazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombosit sayısında azalma

Seyrek: Kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı, lökosit sayısında azalma

Aşağıdaki yan etkiler PAZARLAMA SONRASI GÖZLEM sırasında bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklan:
Anjiyoödem, alerjik reaksiyon, aşırı duyarlılık
Sinir sistemi hastalıkları: Baş
ağrısı, bilinç kaybı, zihinsel bozukluk
Göz hastalıklan:
Keratit
Kardiyak hastalıklar:
Konjestif kalp yetmezliği

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Pulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar:
Dil ödemi, ishal, mide bulantısı
Deri
ve
deri altı doku hastalıkları:
Yüzde şişme, kaşıntı
Böbrek ve idrar hastalıkları:
Üriner retansiyon

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

15 g’a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak afektif bozukluk, somnolans, konfüzyon durumu, depresyon, ajitasyon ve huzursuzluk bildirilmiştir.

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 1)

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AX16

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5-metileksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (alfa
2
-delta proteini) bağlanır.

Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülzan aktivite için pregabalinin alfa^-delta bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak, pregabalin glutamat, noradrenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmiterin salmımını da azaltmaktadır. Bu etkilerin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemi bilinmemektedir. Pregabalin reseptör bölgelerine afınite göstermez veya konvülziyon ya da ağn tedavisinde kullanılan birçok yaygm ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. Pregabalin GABAa
veya GABAb
reseptörleriyle etkileşime girmez; direk olarak GABAa, GABAb veya benzodiazepin reseptörlerine bağlanmaz, metabolik şekilde GABA’ya veya bir GABA agonistine dönüştürülmez; GABA geri alınımı veya yıkımının inhibitörü değildir. Bununla birlikte, uzun süreli pregabalin uygulaması GABA taşıyıcı proteinin yoğunluğunu ve fonksiyonel GABA transport hızım artırır.

Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağn bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.

Pregabalin aynı zamanda fareler ve sıçanlarda maksimum elektroşok tonik ekstensör nöbetleri, pentilenetetrazol kaynaklı eşik klonik nöbetler, hipokampal doğum yapmış sıçanlardaki davranışsal ve elektrografık nöbetler ve DBA/2 odyojen farelerdeki tonik ve klonik nöbetler de dahil olmak üzere hayvan nöbet modellerinde de etkilidir. Pregabalin Strazburg Sıçanlarında genetik absans nöbetlerindeki spontan absans nöbetlerinin meydana gelme sıklığını azaltmaz.

Klinik Deneyim Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 9 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 13 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1 .haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.

Periferik nöropatik ağn için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastalarm % 35’i ve plasebo ile tedavi edilen hastalarm % 18’i, % 50’lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme % 33 plasebo kullananlarda ise % 18 idi. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için % 48 plasebo için % 16 olmuştur.

Santral nöropatik ağn için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastalarm % 22’si ve plasebo kullananların % T
si % 50’lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır.

Epilepsi

Pregabalinin ek tedavi olarak etkinliği, günde iki veya üç kez uygulanan 1052 hastanın yer aldığı üç adet 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada araştınlmıştır. Hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan refraktör parsiyel nöbetler var olup, başlangıç seviyesindeki ortalama nöbet oranl
an 28 gün başına 21-22, başlangıçtaki medyan nöbet oranlan ise 28 gün başına 10-12 nöbettir.

Pregabalinin epilepsideki etkinliği, plaseboya oranla nöbetteki azalmaya dayanan bütün çalışmalarda gösterilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, tedavi sırasında parsiyel nöbet sıklıklannda başlangıca göre > % 50’lik bir azalma meydana gelen hastalann oranı olarak tanımlanmıştır.

Yanıt verenlerin oranı, günde 150 mg’da % 14-31, günde 300 mg’da % 40, günde 600 mg’da % 43-51 iken bu oran plasebo için % 6 -14 olup, doz yanıtına işaret etmektedir.

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Genel olarak, 12 haftalık tedavi döneminde nöbet sıklığında anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygm anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir. Pregabalinin aym zamanda HAM-A Psişik ve Somatik alt skalalannı da anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalannda ve kronik ağnsı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı > % 90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve CmakS’ta yaklaşık % 25-30 bir azalmaya, TmakS’ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte almmasmm emilen pregabalin miktan üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanlann sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg’dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz. Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir metabolizmaya uğrar. Radyoaktif İşaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık % 98’i değişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun % 0.9’unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

, Hastalardaki karakteristik özellikler, Böbrek yetmezliği).

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 1).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (< % 20). Çoklu doz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonlan üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştınlmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %
50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 1).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarım önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyönel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalannda hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkileri görülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının > 5 katı doza, yaşlı albino sıçanlann uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofı insidansında artış genel olarak gözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnatal toksisite çalışmalannda, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin > 2 katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitene yol açmıştır.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi in vitro
ve in vivo
testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir.

Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmalan yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün’deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24 katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzeri maruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyette hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır,

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalİtatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinik belirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik doz uygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlannın > 2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya > 5 katında (öğrenme/hafıza) nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının > 2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mısır nişastası

Talk

Jelatin

Sodyum lauril sülfat Titanyum dioksit (E 171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.