| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FORZİGA 10 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Dapagliflozin (dapagliflozin propandiol monohidrat olarak) 10 mg
Yardımcı maddeler
Laktoz anhidr (sığır sütünden elde edilmektedir) 50 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet
Bir tarafı 10 ve diğer tarafı 1428 baskılı, sarı renkte, bikonveks, yaklaşık 1,1 x 0,8 cm boyutlarında diyagonal olarak elmas şeklinde film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
Monoterapi
FORZİGA, diyet ve egzersiz ile tek başına yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı, intolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun olmadığının düşünüldüğü 18 yaş ve üzeri erişkin tip 2 diyabet hastalarında endikedir.
İlave kombinasyon tedavisi
Kan glukoz düzeyini düşürücü diğer tıbbi ürün/ürünlerin (insülin dahil) diyet ve egzersiz ile birlikte kullanımına rağmen, yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında, FORZİGA diğer ürün/ürünlere ek olarak, 18 yaş ve üzeri erişkin tip 2 diyabet hastalarında endikedir. (farklı kombinasyonlar hakkında mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Monoterapi ve ilave kombinasyon tedavisi
Önerilen doz, monoterapi ve insülin dahil diğer glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle ilave kombinasyon tedavisi için günde bir defa 10 mg dapagliflozindir. Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülinin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük bir dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).
Uygulama şekli:
FORZİGA günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Glomerüler fıltrasyon hızı [GFR] < 60 mL/dak olan hastalarda FORZİGA başlatılmamalıdır ve GFRnin sürekli olarak 45 ml/dakın altında olması durumunda durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).
Renal fonksiyon temelinde herhangi bir dozaj ayarlaması endike değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıç dozu önerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde doz 10 mga çıkarılabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve
5.2) .
Pediyatrik popülasyon:
Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):
Genellikle yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir. Böbrek fonksiyonu ve vücut sıvı dengesi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve
5.2) . 75 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlı olduğundan, dapagliflozin tedavisinin başlatılması önerilmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım
Dapagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde etkililik azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise olasılıkla etkililik gözlenmeyecektir (bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR < 60 mL/dk), plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerin büyük bir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroit hormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.
GFR değeri < 60 mL/dak olan hastalarda FORZİGA başlatılmamalıdır ve GFRnin sürekli olarak 45 mL/dakın altında olması durumunda durdurulmalıdır. FORZİGA, ağır derecede böbrek yetmezliğinde (GFR < 30 mL/dk hastalar) ya da son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY) çalışılmamıştır.
Böbrek fonksiyonlarının aşağıda belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir:
Dapagliflozin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviden sonra en az yılda bir defa (bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2)
Böbrek fonksiyonunu düşürebilecek eşzamanlı tıbbi ürünlere başlamadan önce ve başladıktan sonra periyodik olarak
GFRnin < 60 mL/dak olduğu durumda yılda en az 2 ila 4 defa.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerde artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Vücut sıvı dengesinin bozulması, hipotansiyon ve/veva elektrolit dengesizlikleri olan hastalarda kullanımı
Dapagliflozin, etki mekanizmasına bağlı olarak, kan basıncındaki orta düzeydeki bir düşüşle ilişkili diürezi artırır (bkz. Bölüm 5.1) ve bu etki, kan glukoz konsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.
Dapagliflozin, loop diüretikleri almakta olan (bkz. Bölüm 4.5) ya da akut hastalıklar nedeniyle vücut sıvı dengesinde azalmalar olan (örn., gastrointestinal hastalık) hastalar için önerilmemektedir.
Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalar, anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Dapagliflozin almakta olan hastalarda, vücut sıvı dengesini bozabilen araya giren bir başka hastalık durumunda, vücut sıvı dengesinin (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Vücut sıvı dengesinde bozulmaların geliştiği hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).
Divabetik ketoasidoz
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında, dapagliflozin de dahil olmak üzere sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici olguları ve ölümcül vakaları da içeren nadir diyabetik ketoasidoz (DKA) olguları bildirilmiştir. Bazı olgularda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipik olmakta, kan glukozu değerleri 14 mmol/L(250 mg/dl) altında olmak üzere sadece orta düzeyde artış göstermektedir. Daha yüksek dozlarda dapagliflozin ile DKA oluşma olasılığının daha fazla olup olmadığı bilinmemektedir.
Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumunda diyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukoz düzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.
Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.
Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Her iki durumda da hastanın durumu stabil hale geldikten sonra dapagliflozin tedavisine yeniden başlanabilir.
Dapagliflozine başlamadan önce, hastanın öyküsündeki ketoasidoza eğilim oluşturabilecek faktörler dikkate alınmalıdır.
DKA açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (örn. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastalan ya da erişkinlerdeki latent otoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü olan hastalar), kısıtlı gıda alımı ya da ağır dehidratasyona yol açan koşullara sahip hastalan, insülin dozu azaltılan hastaları ve akut tıbbi hastalıklar, cerrahi ya da alkol kötüye kullanımı nedeniyle insülin gereksinimi artan hastaları içermektedir. Bu hastalarda SGLT2 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.
Daha önce SGLT2 inhibitörü tedavisi sırasında DKA oluşan hastalarda, başka bir hızlandıncı faktör açıkça tanımlanmadığı ve çözümlenmediği sürece yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanması önerilmez. Dapagliflozinin tip 1 diyabet hastalarındaki güvenlilik ve etkililiği ortaya konmamıştır ve dapagliflozin tip 1 diyabet bulunan hastaların tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, tip 1 diyabeti olan hastalar SGLT2 inhibitörl eriyle tedavi edildiklerinde DKAnın daha sık ortaya çıktığını düşündürmektedir.
İdrar yolu enfeksiyonları
24 haftaya kadarki birleştirilmiş analizde idrar yolu enfeksiyonları, plasebo ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin için daha sık bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Piyelonefrit yaygın olmayan sıklıkta ve kontroller ile benzer oranda gözlenmiştir. İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.
Yaslı hastalar (>65 yas)
Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da böbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).
65 yaş ve üzeri bireyler arasında, böbrek işlev bozukluğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili advers reaksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin ile tedavi edilenlerde daha yüksek bir oranda görülmüştür. Böbrek fonksiyonu ile ilgili olarak en yaygın bildirilen advers reaksiyon, serum kreatinin artışları olup bunların büyük çoğunluğu geçici ve geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).
Yaşlı hastalarda vücut sıvı dengesinin bozulması riski ve diüretiklerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. > 65 yaş bireyler arasında dapagliflozin ile tedavi edilenlerin büyük bir kısmında hacim kaybıyla ilişkili advers reaksiyonlar görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).
75 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Kalp yetmezliği
NYHA sınıf I-II ile deneyim sınırlıdır ve NYHA sınıf IlI-IVte dapagliflozin ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir deneyim bulunmamaktadır.
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda kullanım
Dapagliflozin ile mesane kanseri arasında bir nedensel ilişki söz konusu olmamakla birlikte (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3), önlem olarak, pioglitazon ile tedavi görmekte olan hastalarda dapagliflozin önerilmemektedir. Pioglitazona ait eldeki epidemiyolojik veriler, pioglitazon tedavisi gören diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde küçük bir artışa işaret etmektedir.
Hematokrit yükselmesi
Dapagliflozin tedavisi ile birlikte hematokrit yükselmesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8); bu nedenle, hâlihazırda yüksek hematokrit düzeyi olan bireylerde dikkatli olunmalıdır.
Alt ekstremite ampütasvonları
Bir başka SGLT2 inhibitörüyle yürütülmekte olan uzun süreli klinik çalışmalarda alt ekstremite ampütasyonlarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetli hastalar için olduğu gibi, hastalara rutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi gerekmektedir.
İdrar laboratuar değerlendirmeleri
Etki mekanizması nedeniyle, FORZİGA almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.
Laktoz
FORZİGA film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakodinamik etkileşimler Diüretikler
Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).
İnsülin ve insülin salgılatıcı ilaçlar
İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).
Farmakokinetik etkileşimler
Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.
İn vitro çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolize olan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.
Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi
Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid,
vogliboz, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafından
değiştirilmediğini göstermektedir.
Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde (EAA) %22lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle (örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etki
beklenmemektedir.
Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.
Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi
Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiği (S-varfarin; CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerini değiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı) kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde %31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışların klinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
E5-anhidroglusitol (E5t-AG) Tayini ile Etkileşim
SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozinin östrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan bayanlarda özel bir önleme gerek yoktur.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemde gelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelik teşhis edildiğinde dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.
Laktasyon dönemi
Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagiiflozin/metabolitlerinin süt ile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
FORZİGAnın, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara, hipoglisemi riskine karşı dikkatli olmaları önerilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Plasebo kontrollü 13 çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde 2360 hasta 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2295 hastaya plasebo uygulanmıştır.
En sık bildirilen advers reaksiyon hipoglisemi olup; bu etki, her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur. İlave sülfonilüre (SU) ve ilave insülin tedavilerinin uygulandığı çalışmalar hariç olmak üzere, minör hipoglisemi epizodlannın sıklıkları plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Sülfonilüre ile kombinasyon tedavilerinde ve insülin ile ilave tedavilerde hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (bkz. Aşağıda Hipoglisemi).
Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğu bulunmamıştır.
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlar51
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın*: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar* 10, idrar yolu enfeksiyonu*,b,d
Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)13 Yaygın olmayan**: Hacim kaybı10, susama hissi**
Seyrek: Di y ab etik ketoasidoz1
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın*: Baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan**: Konstipasyon**, ağız kuruluğu**
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü1
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın*: Sırt ağrısı*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın*: Disüri, poliüri*f
Yaygın olmayan**: Noktüri** böbrek fonksiyonlarında bozukluk** 1
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan**: Vulvovajinal kaşıntı **, genital kaşıntı**
Araştırmalar
Yaygın*: Dislipidemi11, hematokrit yükselmesi, renal kreatinin klirensinde azalmab Yaygın olmayan**: Kanda kreatinin yükselmesi**13, kanda üre yükselmesi**, kilo verme**
a Glisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler bEk bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız.
c Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genital fungal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genital kandidiyazis, genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit, bakteriyel vajinit, vulval apse.
d Üriner sistem enfeksiyonu bildirilme sıklığına göre sıralanmış şu tercih edilen terimleri içermektedir: üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu, genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit. 6 Hacim kaybı kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler: dehidratasyon, hipovolemi, hipotansiyon.
fPoliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış. g Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2,30 karşısında plasebo için -%0,33tır. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1,3ünde >%55lik hematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0,4ünde bu düzey bildirilmiştir.
h Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şu şekilde olmuştur: total kolesterol %0,0a karşı %2,5; HDL kolesterol % 2,7ye karşı %6,0; LDL kolesterol -%1,0a karşı %2,9; trigliseridler -%0,7ye karşı -%2,7.
Bakınız Bölüm 4.4
Advers reaksiyon, pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edildi. Döküntü, aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir, klinik çalışmalardaki sıklığa göre sıralanmıştır: döküntü, yaygınlaşmış döküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler, döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (dapagliflozin, N: 5936, tüm kontrol, N: 3403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1,4) ve tüm kontroller (%1,4) için benzerdi.
* Hastaların > % T sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların > %1inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.
** Araştırıcı tarafından hastaların > %0,T sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla > %1 fazla ve en az 3 fazla kişi dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.
Seçili advers reaksiyonların tanımı
Hipoglisemi
Hipoglisemi sıklığı her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur.
Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlannın sıklıkları tedavinin
102. haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (<%5). Tüm çalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozin ya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülin tedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranlan daha yüksek olmuştur
(bkz. Bölüm 4.5).
Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta daha sık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir.
İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodlan, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5i ve %l,0ı ve 24. ve 104. haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5inde bildirilmiştir. 24. ve 104. haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerin sırasıyla %40,3ü ve %53,1i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0ında ve %41,6sında bildirilmiştir.
24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %12,8inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %3,7sinde minör hipoglisemi epizodlan bildirilmiştir.
Vücut sıvı dengesi
Vücut sıvı dengesi ile ilgili reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan bireylerin sırasıyla %1,10unda ve %0,T sinde bildirilmiştir; ciddi olaylar bireylerin < %0,T sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasında dengelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Vulvovaiinit balanit ve ilgili genital enfeksiyonlar
Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar, 10 mg dapagliflozin ve plasebo uygulanan bireylerin sırasıyla %5,5inde ve %0,6sında bildirilmiştir. Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasında daha sık gözlenmiştir (dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur.
İdrar yolu enfeksiyonları
İdrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5; bkz. Bölüm 4.4). Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur.
Kreatinin artışı
Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler fıltrasyon hızında azalma). Bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %3,2 ve %1,8inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ya da hafif böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (başlangıçta eGFR > 60 mL/dak/l,73m2) bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %1,3 ve %0,8inde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, başlangıçta eGFR > 30 ve < 60 mL/dak/l,73m2 hastalarda daha yaygın olmuştur (dapagliflozin 10 mg ile %1,85 ve plasebo ile %9,3).
Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla < 0,5 mg/dL kreatinin değişiklikleri olduğunu göstermiştir. Kreatinin artışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olmuştur.
Paratiroid hormonu (PTFD
Serum PTH düzeylerinde küçük artışlar gözlenmiş olup başlangıç PTH konsantrasyonu daha yüksek olan bireylerde bu artışlar daha büyük olmuştur. Böbrek fonksiyonu normal olan veya hafif derecede bozuk olan hastalarda kemik mineral yoğunluğu ölçümleri, iki yıllık tedavi döneminde kemik kaybına işaret etmemiştir.
Maligniteler
Klinik çalışmalarda, malign ya da tanımlanmamış tümörleri olan bireylerin genel oranı, dapagliflozin (%1,50) ile plasebo/karşılaştırma ürünü (%1,50) kullananlar arasında benzer olmuştur ve hayvan verilerinde herhangi bir karsinoj eni site ya da mutajenisite sinyali olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). Farklı organ sistemlerinde ortaya çıkan tümör vakaları ele alındığında, dapagliflozin ile ilişkili genel tümör riskinde artışa neden olmadan dapagliflozin ile ilişkili bağıl risk bazı tümörler için lin üzerinde (mesane, prostat, meme), diğerleri için ise lin altında olmuştur (kan ve lenfatik, yumurtalık, böbrek yollan). Artan/azalan risk, herhangi bir organ sisteminde istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır. Klinik dışı çalışmalarda tümör bulgulannın bulunmayışı ve aynca ilk ilaç maruziyeti ile tümör tanısı arasında geçen kısa süre dikkate alındığında, nedensel ilişkinin olası olmadığı kabul edilmektedir. Meme, mesane ve prostat tümörlerinin sayısal dengesizliği değerlendirilirken dikkatli olunması gerektiği için, onay sonrası çalışmalarda bu konuda ilave araştırmalar yapılacaktır.
Özel popülasvonlar Geriyatrik hastalar (> 65 yas)
65 yaş ve üzeri bireyler arasında böbrek fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği ile ilişkili advers reaksiyonlar dapagliflozin uygulananların %7,T sinde ve plasebo uygulananların %3,8inde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). En yaygın olarak bildirilen böbrek fonksiyonu ile ilişkili advers reaksiyon serum kreatinin artışıdır. Bu olayların büyük çoğunluğu geçici ve geri dönüşümlüdür. > 65 yaş bireylerde hacim kaybı, advers reaksiyonlarda en yaygın olarak bildirilen hipotansiyon, dapagliflozin uygulanan bireylerin %1,7sinde ve plasebo uygulanan bireylerin %0,8inde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Dapagliflozin, 500 mga (maksimum önerilen insan dozunun 50 katı) varan tek oral dozlarda sağlıklı bireylerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu bireylerin idrarında, bir süre boyunca dozla ilişkili olarak (500 mg doz için en az 5 gün) tespit edilir glukoz düzeyleri gözlenmiş, dehidratasyon, hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği bildirimi olmamış ve QTc aralığında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. Hipoglisemi insidansı plasebo ile benzer olmuştur. Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere 2 hafta süreyle 100 mga (maksimum önerilen insan dozunun 10 katı) varan günde tek doz rejiminin uygulandığı klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidansı plaseboya göre hafif derecede daha yüksek olmuş ve dozla ilişkili olmadığı görülmüştür. Dehidratasyon, hipotansiyon dahil advers reaksiyonların oranlan plasebo ile benzer olmuş, böbrek fonksiyonu biyolojik göstergeleri ve serum elektrolitleri gibi laboratuvar parametrelerinde klinik olarak anlamlı, dozla bağlantılı değişiklikler olmamıştır.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılması çalışılmamıştır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri ATC kodu: A10BK01
Etki mekanizması:
Dapagliflozin yüksek derecede potent (Ki: 0,55 nM), selektif ve geri dönüşümlü SGLT2 inhibitörüdür.
SGLT2, böbrekte selektif bir şekilde eksprese olup, karaciğer, iskelet kası, adipoz doku, meme, mesane ve beyin dahil 70in üzerinde başka dokuda ekspresyonu tespit edilmemiştir. SGLT2, glomerüler fıltrattan dolaşıma yeniden glukoz reabsorpsiyonundan sorumlu başlıca taşıyıcıdır. Tip 2 diyabetteki hiperglisemi varlığına rağmen fıltrelenen glukoz reabsorpsiyonu devam eder. Dapagliflozin, böbreklerden glukoz reabsorpsiyonunu azaltarak gerek açlık gerekse postprandiyal glukoz düzeylerini düşürür, idrarla glukoz atılımı sağlar. Bu glukoz atılımı (glukuretik etki) ilk dozdan sonra gözlenir, 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca süreklidir ve tedavi süresince bu etki korunur. Böbrek tarafından bu mekanizma ile uzaklaştırılan glukoz miktarı, kan glukoz konsantrasyonu ve glomerüler fıltrasyon hızına bağlıdır. Dapagliflozin hipoglisemiye cevaben normal endojen glukoz üretimini bozmaz. Dapagliflozin, insülin sekresyonunundan ve insülin etkisinden bağımsız etki gösterir. FORZİGA ile yürütülen klinik çalışmalarda beta hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesinde (HOMA beta hücre) düzelme gözlenmiştir.
Dapagliflozinin tetiklediği idrarla glukoz atılımı (glukuresis) kalori kaybı ve kilo düşüşü ile ilişkilidir. Dapagliflozin tarafından eşzamanlı glukoz ve sodyum taşınmasının inhibisyonu da hafif diürez ve geçici natriürez ile ilişkilidir.
Dapagliflozin, periferik dokulara glukoz taşınmasında önemli diğer glukoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve glukoz absorpsiyonundan sorumlu, bağırsaktaki başlıca taşıyıcı olan SGLTle göre SGLT2 için >1400 kat daha seçicidir.
Farmakodinamik etkiler
Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin uygulamasından sonra idrarla atılan glukoz miktarında artışlar görülmüştür. 12 hafta süreyle tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere uygulanan 10 mg/gün dapagliflozin dozunda gün başına yaklaşık 70 g glukoz atılmıştır (280 kilokalori/güne eşdeğer). İki yıl boyunca 10 mg/gün dapagliflozin verilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde glukoz atıhmının korunduğu yönünde kanıtlar görülmüştür.
Tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin ile sağlanan üriner glukoz atılımı ayrıca ozmotik diüreze ve idrar hacminde artışa neden olur. 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerdeki idrar hacmi artışları 12 hafta süreyle korunmuştur ve yaklaşık 375 mL/gün düzeyinde olmuştur. İdrar hacmindeki artış, idrarla sodyum atılımında, serum sodyum konsantrasyonlarında değişiklikler ile bağlantılı olmayan küçük ve geçici bir artış ile ilişkilendirilmiştir.
Ayrıca idrarla ürik asit atılımı da geçici olarak artmış (3-7 gün) ve buna, serum ürik asit konsantrasyonunda sürekli bir azalma eşlik etmiştir. 24. haftada serum ürik asit konsantrasyonlarındaki düşüşler -48,3 mikromol/L ila -18,3 mikromol/L (-0,87 mg/dL ila - 0,33 mg/dL) aralığında olmuştur.
Klinik etkililik ve güvenlilik
FORZİGAnın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere 7056 tip 2 diyabeti olan bireyler ile ondört adet çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir: bu çalışmalarda 4737 birey dapagliflozin ile tedavi edilmiştir. On iki çalışmada tedavi süresi 24 hafta olup; sekizinde 24 ila 80 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplamda 104 haftaya kadar çalışma süresi), bir çalışma 28 hafta tedavi süresi ve bir çalışma süresi 52 hafta olup; 52 haftalık ve 104 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplam çalışma süresi 208 hafta). Ortalama diyabet süresi 1,4 ila 16,9 yıl aralığında olmuştur. Çalışmaya katılan bireylerin %50sinde hafif derecede böbrek yetmezliği ve %1 linde orta derecede böbrek yetmezliği olmuştur. Bireylerin %51i erkek, %84ü Beyaz, %8i Asyalı, %4ü Siyah ve %4ü diğer etnik gruplardandır. Bireylerin %81inde vücut kitle indeksi (VKİ) > 27dir. Ayrıca, yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu olan hastalarda iki adet 12-haftalık, plasebo-kontrollü çalışma yürütülmüştür.
Glisemik kontrol
Monoterapi
Yeterli derecede kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde FORZİGA ile monoterapinin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirme amacıyla çift kör, plasebo kontrollü, 24 hafta süreli (ek uzatma süreli) bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Dapagliflozin ile günde bir kez tedavi sonucunda HbAlcde plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmıştır (p < 0,0001) (Tablo 1).
Uzatma döneminde HbAlc düşüşü 102. haftaya kadar sürmüştür. (10 mg dapagliflozin ve plasebo için düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik sırasıyla -%0,61 ve -%0,17).
Tablo 1. Monoterapi olarak dapagliflozinin plasebo kontrollü çalışmasının 24. hafta sonuçları (LOCFa)_
|
Monoterapi |
||
|
Dapagliflozin 10 mg |
Plasebo |
|
|
Nb |
70 |
75 |
|
HbAlc (%) |
||
|
Başlangıç (ortalama) |
8,01 |
7,79 |
|
Başlangıca göre değişiklik0 |
-0,89 |
-0,23 |
|
Plaseboya göre fark0 |
-0,66* |
|
|
(%95 GAX) |
(-0,96, -0,36) |
|
|
HbAlc < %7ye ulaşan gönüllü yüzdesi |
||
|
Başlangıca göre düzeltilen |
50,8* |
31,6 |
|
Vücut ağırlığı (kg) |
||
|
Başlangıç (ortalama) |
94,13 |
88,77 |
|
Başlangıca göre değişiklik0 |
-3,16 |
-2,19 |
|
Plaseboya göre fark0 |
-0,97 |
|
|
(%95 GAX) |
(-2,20, 0,25) |
|
aLOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde) b Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış tüm randomize bireyler
c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo karşısında
§ İkincil sonlanma noktaları için ardışık test prosedürü nedeniyle istatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir.
XGA: Güven Aralığı
İlave kombinasyon tedavisi
52 haftalık, aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında (52 ve 104 haftalık uzatma periyoduna sahip), glisemik kontrolün yetersiz olduğu bireylerde (HbAlc > %6,5 ve < %10) metformine ilave tedavi olarak bir sülfonilüreye (glipizid) karşı, metformine ilave tedavi olarak FORZİGA değerlendirilmiştir. Bulgular, glipizide kıyasla HbAlcde başlangıçtan 52. haftaya kadar benzer bir ortalama azalmayı ve böylece eşdeğerliği göstermiştir (Tablo 2). 104. haftada, HbAlcde başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için -%0,32 ve glipizid için -%0,14tür. 208. haftada, HblAcde başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için %-0,10 ve glipizid için 0,20% dir. 52. ve 104. ve 208. haftalarda, glipizid ile tedavi edilen grup ile (sırasıyla %40,8, %47,0, %50,0) karşılaştırıldığında dapagliflozin ile tedavi edilen grupta (sırasıyla %3,5, %4,3 ve %5,0) anlamlı olarak daha düşük bir birey oranında en az bir hipoglisemi olayı yaşanmıştır. 104. ve 208. haftada
13/26
çalışmaya devam eden birey oram dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %56,2 ve %39,7 ve glipizid ile tedavi edilen grup için %50,0 ve %34,6dir.
Tablo 2. Metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin ile glipizidi karşılaştıran aktif kontrollü
|
Parametre |
Dapagliflozin + metformin |
Glipizid + metformin |
|
Nb |
400 |
401 |
|
HbAlc (%) |
||
|
Başlangıç (ortalama) |
7,69 |
7,74 |
|
Başlangıca göre değişiklik0 |
-0,52 |
-0,52 |
|
Glipizid + metforminden farkı0 |
0,00d |
|
|
(%95 GAX) |
(-0,11,0,11) |
|
|
Vücut ağırlığı (kg) |
||
|
Başlangıç (ortalama) |
88,44 |
87,60 |
|
Başlangıca göre değişiklik0 |
-3,22 |
1,44 |
|
Glipizid + metforminden farkı0 |
-4,65* |
|
|
(%95 GAX) |
(-5,14, -4,17) |
|
aLOCF: İleri aktarılan son gözlem
b Başlangıçta ve başlangıçtan sonra en az bir etkililik ölçümü olan randomize ve tedavi edilmiş bireyler
c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen ek küçük kareler ortalaması d Glipizid + metformin ile eşit etkililik *p değeri < 0,0001 XGA: Güven Aralığı
Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak dapagliflozin, plasebo alan bireyler ile karşılaştırıldığında 24 haftada HbAlcde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır (p< 0,0001; Tablo 3, 4 ve 5).
24. haftada HbAlcde gözlenen azalmalar, 48 haftalık verilere (glimepirid) ve 104 haftalık verilere (insülin) sahip ilave tedavi kombinasyonu çalışmalarında (glimepirid ve insülin) korunmuştur. 48. haftada sitagliptine ilave edildiğinde (metforminle veya metforminsiz), 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,30dur ve %0,38dir. Metformine ilave edilme çalışması için, HbAlcdeki azalmalar 102. haftaya kadar korunmuştur (10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,78 ve %0,02). İnsülin için 104. haftada (ilave oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler varlığında veya yokluğunda), HbAlcdeki azalmalara ilişkin olarak 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,71 ve -%0,06dır. 48 ve 104. haftalarda insülin dozu 76 IU/günlük ortalama bir dozda 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerde başlangıca göre stabil kalmıştır. Plasebo grubunda 48 ve 104. haftalarda başlangıca göre sırasıyla 10,5 IU/gün ve 18,3 IU/günlük (ortalama doz 84 ve 92 IU/gün) ortalama bir artış söz konusudur. 104. haftada çalışmada kalan birey oranı 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %72,4tür ve plasebo grubu için %54,8dir.
Tablo 3. Metformin ya da sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ile ilave kombinasyon tedavi olarak dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmaların 24 haftalık sonuçları (LOCFa)
|
İlave kombinasyon tedavisi |
||||
|
Metformin1 |
DPP-4 İnhibitör |
|||
|
(sitagliptin2) ± Metformin1 |
||||
|
Dapagliflozin 10 mg |
Plasebo |
Dapagliflozin 10 mg |
Plasebo |
|
|
Nb |
135 |
137 |
223 |
224 |
|
HbAlc (%  Yan Etki Bildir | ||||