01 BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUZAMED 200 mgkapsül

02 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

02.01 Etkin madde

Flukonazol  200 mg

02.02 Yardımcı madde (ler)

Laktoz monohidrat                166.6640 mg

Sodyum lauril sülfat               2.2680 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

03 FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Beyaz renkli toz içeren, opak beyaz renkli gövde ve opak açık yeşil kapaklı kapsül

04 KLİNİK ÖZELLİKLER

04.01 Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir. Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiğişekilde düzenlenmelidir.

FLUZAMED, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonlarıdahil olmak üzere kriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veyaimmünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedaviedilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünüönlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.
2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandidaenfeksiyonlarının diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz.Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve idrar yolları enfeksiyonlarınıkapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veyaimmünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edici diğer faktörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.
3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcıolmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüri vemukokütan ve kronik oral atrofik kandidiyaz (ağız içine yara yapan protezler)vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedaviedilebilir.
4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulamasısonucu fungal enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungalenfeksiyonların önlenmesinde.
5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz,sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda

04.02 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır.Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinikparametreler veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtenekadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesineneden olur. Nüksü önlemek için; AİDS'li ve kriptokoksik menenjit veya nüksedenorofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başkaşekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlaruygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlardamutad doz, ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır.Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tambir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mgolmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

1. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invazif) kandidalenfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır.Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavininsüresi klinik cevaba bağlıdır.
2. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 -100 mg’dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirsetedavi daha uzun süre devam ettirilir.

     Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç,aşağıyabakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif)bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutadetkili doz 14 - 30 gün süreyle verilen günde 50-100 mg'dır.

1. Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungalenfeksiyon gelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır.Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun sürelinötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazoluygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç günönce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm³'ün üzerine çıktıktan sonra 7 gündaha devam etmelidir.
2. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg’lık dozlar, 2 yıla kadargerekebilir. Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay,parakoksidioidomikozda 2-17 ay, sporotrikozda 1-16 ay ve histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

FLUZAMED kapsül ağızdan alınır.

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyonşeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldanoral yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerekyoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç seklinde itrah edilir. Tek birdoz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozlarıalacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50mg ila 400 mg’lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundansonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göredüzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)               Önerilen Doz Yüzdesi

> 50                                                               % 100

≤ 50 (diyalize tabi değil)                               % 50

Muntazam diyalize tabi hastalar                    Her diyaliz seansından sonra % 100

Karaciğeryetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojikcevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır.

Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı haldüzeylerine (steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozukullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiyeedilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle risklikabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonlarınönlenmesinde doz, nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/günolmalıdır (yetişkin dozuna bakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanımiçin, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyükçocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalıkçocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesibenimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak)dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

04.03 Kontrendikasyonlar

FLUZAMED, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzerazol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşimçalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir. QT aralığınıuzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (bkz.bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşimşekilleri ).

04.04 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda,flukonazol ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasalfonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık vetedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolun çokludozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Buhastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak,ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle vetoplam günlük dozla açık bir ilişkigözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesigenellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüolmuştur. Flukonazol tedavisiboyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatikhasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz veStevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS’lihastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi dahayüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlıolabileceğidüşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlaryakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursaflukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalardikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğeretkileşimşekilleri ).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralıgının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalardaçok nadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür.Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibiduruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde,flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalardadikkatli biçimde kullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması
• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda
• Sinüs bradikardi
• Mevcut semptomatik aritmiler
• CY34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığınıuzattığı bilinen eşzamanlı ilaç
• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır(ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolleve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olanilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4. 5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşimşekilleri).

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glukozgalaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak ayrıca sodyum lauril sülfat içerir. Ancak doza bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

04.05 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdakidiğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahilolmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde birkez 200 mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının,sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya alttayatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ileolası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ilebirlikte tedavi kontrendikedir (bkz bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşmeçalışmalarıyapılmıştır. QTc aralığınınuzadığını göstermek için günlük 200mg’lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışmabaşarılıolmamıştır. Günde 400 mg ve800 mg flukonazol ile yapılan bir başkaçalışmada, günlük 400 mg veya daha fazladozlarda flukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemliölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlardaflukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar isedikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda,spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüsağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veyaaltta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halindealınmaması önerilmektedir. (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eszamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir.Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artıs, QT uzamasına venadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolünbirlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikteuygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazmakonsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz.bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Aşağıdakidiğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırmapotansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli

Aşağıdakidiğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlamasıgerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi

Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşimçalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikteçoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazoldoz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akıldabulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA)%25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilenhastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmişetkileşimlere ek olarak,flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bukombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyleflukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T_½ uzamasınınyanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüşgözlenmiştir. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanmasıgerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin,kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir.Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığızayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir: C. albicans ile sistemikenfeksiyonda küçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakranitalenfeksiyonda etkileşim olmaması ve A. fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacınantagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Etkileşimçalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazolprotrombin zamanını artırdı(% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azolantifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda,protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler,epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipiantikoagulan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarindozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada,1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak,ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir.Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamınkonsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolun oral uygulanmasını takiben,intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisigerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmaksdüzeyini %20-32, t½ düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle%25-50 oranında artırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde%30’luk bir artışgözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlamasıgerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipinve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanalantagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylariçin sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında,selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır.Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/günflukonazolun siklosporin seviyelerini yavaşçaartırdığı tespit edilmiştir. Bununlaberaber, bir diğer tekrarlayan doz çalışmasında kemik iliğinakledilmiş hastalarda 100mg/gün flukonazol siklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullananhastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir.Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır.Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajıazaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serumkreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ekolarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada,flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazmakonsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibiCYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesidurumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli vekreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması yada bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörlerikesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptörantagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartanmetabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozajayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin C_maks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla,flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır.Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol,rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktifizomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD’lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİD’lerin advers olaylar ve toksisiteaçısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, ikikinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol velevonorgestrel eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mgflukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişmeolmamıştır.Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol venoretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında artmıştır. Bunedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oralkontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veyaACTH tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisiyoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoininbirlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek içinserum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylıktedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliğigeliştirdiğine dair bir vaka raporumevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol veprednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serumkonsantrasyonlarında %80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşimoluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibeedilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bukombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozununayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sulfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid,glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüredozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibeedilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbirfarmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış,nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı,takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimusberaber uygulanıldığında, takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşimoluştuğubildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullananhastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşimçalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımıteofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalardaflukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisitebelirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin)plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etkinedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyontedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ileilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler,flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir,ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS’li ya da ARC’li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 günboyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudinseviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20’likanlamlı bir artışolmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya daflukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ilebirlikte kullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla% 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45’lik azalmanedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyontedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alanhastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşimçalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerinveya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolunemiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığınıgöstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç ilaç etkileşimçalışmalarınınyapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

04.06 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunankadınlarda FLUZAMED kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gündozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyenhiçbir etki göstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir.Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksekdozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenitalanomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek dozdüzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg’de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetalanatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir.Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalıkaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Buetkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik,organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerinin sonucuolabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici, ve beklenen faydanınfetüse muhtemel riskten daha ağırbastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamileliktekullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıylaemziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksekdozlarda, fatal anatomik değişkenlerdeartış (kaburga kemiklerinin fazla sayıdaolması, renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlardaembriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak veanormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötal anomalilerde artış gözlenmiştir. Buetkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerininsonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaçvakada distozi ve doğum süresinde uzama görülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavrularınsayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazoluygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

04.07 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

04.08 İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerekflukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojikfonksiyon testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedaviile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ve<1/100), seyrek (≥1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen(mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Seyrek                        :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeniık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek                         :Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmaküzere)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Seyrek                        :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan         :Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın                        :Başağrısı

Yaygın olmayan         :Nöbetler, sersemlik, parestezi ,tat bozukluğu

Seyrek                        :Titreme

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan         :Vertigo

Kardiyak bozuklukları

Seyrek                        :QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın                        :Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan         :Dispepsi, gaz ve ağızkuruluğu.

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın                        :Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan         :Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek                         :Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatikyetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar,sarılık

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın                        :Döküntü

Yaygın olmayan         :Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek                         :Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akutyaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları,yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bag doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan         :Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın olmayan         :Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ilelaboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

04.09 Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ileenfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışgöstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemeleneliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

05 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.01 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol senteziningüçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivitegöstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) veanestezi uygulanmış (IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kanbasıncında ve kalp atışındaartış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazındayüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungalenfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki,bunlar arasında immün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz;intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryptococcus neoformans' a bağlı enfeksiyonlar;Microsporum ve Trichophyton türlerine baglı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides; intrakraniyal enfeksiyonlardahil Coccidioides immitis; ve hem normal hem de immünosupresif hayvanlardaHistoplasma capsulatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğinCandida krusei) ile meydana gelen süperenfeksiyonvakaları bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroidkonsantrasyonlarını etkilemediğigösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşimçalışmaları flukonazolun50 mg’lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğinigöstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı,toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmadaincelenmiştir. 6 haftaboyunca 6 mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozundauygulanan griseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7;griseofulvin: %17.7). Bu bulgular, tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyletutarlı değildir.

05.02 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleribirbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur veplazma düzeyleri (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ileetkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazmakonsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlananuygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci gündeplazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesinisağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazmaproteinine bağlanmadüşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük vebalgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungalmenenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, bunatekabül eden plazma düzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serumkonsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol,stratum corneum’da birikir. Günde bir kez 50 mg’ lık dozla,12 gün sonra flukonazolkonsantrasyonu 73 mikrogram/golmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonrakonsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’lık dozla,flukonazolun stratum corneum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülenflukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ileorantılıdır

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin veendike olduğudiğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tekdozlarla tedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazmakonsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonrasüspansiyon için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülünyutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katıolarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazmafarmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışılan YaşGrubu	Doz (mg/kg)	Yarı ömür (saat)	EAA (mcg.saat/ml)
11 gün – 11 ay	Tek doz-IV 3mg/kg	23	110.1
9 ay- 13 yaş	Tek doz-Oral 2mg/kg	25.0	94.7
9 ay- 13 yaş	Tek doz – Oral 8mg/kg	19.5	362.5
5 yaş – 15 yaş	Çok doz-IV 2mg/kg	17.4*	67.4*
5 yaş – 15 yaş	Çok doz –IV 4mg/kg	15.2*	139.1*
5 yaş – 15 yaş	Çok doz -IV 8mg/kg	17.6*	196.7*
Ortalama 7 yaş	Çok doz - Oral 3mg/kg	15.5	41.6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol,6 mg/kg dozda, premature yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç gündebir, maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1.gün 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve13.günde 47 saate ( 27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.gündeartarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292-734 aralığında) ve 13.gündeazalarak ortalama 360 mcg.saat/ml ( 167 – 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1.gün 1183 ml/kg ( 1070 – 1470 aralığında) olup, zamanla artarak7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 – 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg(1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yas ve üzerindeki hastalarda50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’ u aynı zamandadiüretik de kullanmaktaydı. C_maksdeğeri 1.54 mikrogram/ml olup, C_maks’auygulamadan 1.3 saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetikparametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C_maks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi(74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahminedilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak gençgönüllülere oranla daha düşükbulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazolatılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösterenbir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olanhastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22 denekten 21’ inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetikparametre değerlerininsağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının,yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlıolduğunu belirtenhipotezle uyumludur.

05.03 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlardahepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 sustave fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo ( flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri)sitojenetik çalışmalar, kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

06 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

06.01 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz tip 102

Magnezyum stearat

Sodyum lauril sülfat

Siyah demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)       

Sarı demir oksit (E172)

Jelatin 

06.02 Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

06.03 Raf ömrü

60 ay

06.04 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

06.05 Ambalajın niteliği ve içeriği

FLUZAMED 200 mg Kapsül, 7 kapsüllük şeffaf PVC/Alu blister ambalajda sunulmuştur.

06.06 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri ”ne uygun olarak imha edilmelidir.

07 RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş..

Bağcılar/İstanbul

08 RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/624

09 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.08.2015

Ruhsat yenileme tarihi: