1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEMARA 2.5 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Letrozol 2.5 mg

Laktoz monohidrat 61.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tabletler.

Koyu sarı renkli, yuvarlak, hafif bombeli, kenarları eğimli, bir yüzünde "FV", diğer yüzünde "CG" basılı tabletler.

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,

• Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre meme kanserli hastalarda, uzamış adjuvan tedavide,

• Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif veya hormon reseptör durumu bilinmeyen, postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde FEMARA’nın önerilen dozu, günde bir defa 2.5 mg’dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide FEMARA tedavisine 5 yıl ya da tümör nüksedinceye kadar (hangisi önce gelirse) devam edilmelidir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda FEMARA ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.

Uygulama şekli

Sadece ağız yoluyla kullanılır.

FEMARA, tek başına ya da yemeklerle birlikte, bir miktar su ile alınır. FEMARA, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi > 10 ml/dak) için doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon: FEMARA, çocuklarda kullanılmaz.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

FEMARA kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara FEMARA verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Kemik etkileri

4.8. İstenmeyen etkiler

ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Yardımcı maddeler

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Simetidin ve varfarin ile yapılan klinik etkileşme çalışmaları, FEMARA’nın bu ilaçlarla birlikte verilmesi sonucu klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olmadığını göstermiştir.

Klinik araştırma veritabanı incelendiğinde, yaygın bir şekilde reçete edilen diğer ilaçlarla klinik olarak ilgili etkileşmeye dair bir bulguya rastlanmamıştır.

Şimdiye kadar FEMARA’nın diğer antikanser ilaçlarla birlikte kullanımı hakkında klinik bir deneyim yoktur.

Letrozol, sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinden CYP2C19’u ve orta derecede CYP2A6’yı in vitro olarak inhibe eder. CYP2A6 ilaç metabolizmasında önemli bir rol oynamaz. İn vitro deneylerde letrozol, plazmada kararlı durumda gözlenenden yaklaşık 100 kat daha yüksek konsantrasyonlarda diazepam (CYP2C19’un bir substratı) metabolizmasını büyük ölçüde inhibe edememiştir. Bundan dolayı, CYP2C19 ile klinik olarak ilgili etkileşmelerin görülme olasılığı pek yoktur. Ancak, biyotransformasyon süreci esas olarak bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik endeksleri dar olan ilaçların birlikte kullanılmasında dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FEMARA’nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. FEMARA’ya maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).

Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemi

4.3. Kontrendikasyonlar

ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri ).

Laktasyon dönemi

4.3. Kontrendikasyonlar

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

FEMARA, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. FEMARA ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla FEMARA verilen hastaların yaklaşık %75’inde (hem FEMARA hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80’inde (hem FEMARA hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir.

Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçları olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları FEMARA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) bening ve malign neoplazmalar:

Yaygın olmayan:

Tümör ağrısı (yalnızca metastatik/neoadjuvan ortamda)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Yaygın olmayan: Lökopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın:

Anoreksi, iştah artışı, hiperkolesterolemi Yaygın olmayan: Genel ödem

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Depresyon Yaygın olmayan:

Anksiyete (asabiyet ve irritabilite dahil)

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın:

Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan:

Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil), hipertansiyon, kalpte iskemik

olaylar*

Seyrek:

Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın:

Bulantı, kusma, dispepsi, kabızlık, ishal Yaygın olmayan:

Karın ağrısı, stomatit, ağız kuruması

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Çok seyrek:

Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın:

Alopesi, terleme artışı, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler

döküntüler dahil)

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, deride kuruma, ürtiker

Çok seyrek:

Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:

Çok yaygın: Eklem ağrısı Yaygın:

Kas ağrısı, kemik ağrısı, osteoporoz, kemik kırıkları

Yaygın olmayan:

Artrit

Bilinmiyor**: Tetik parmak

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları :

Yaygın olmayan:

Vaginal kanama, vaginal akıntı, vaginada kuruma, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Sıcak basması Yaygın:

Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil), periferik ödem Yaygın olmayan:

Pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kilo kaybı

*Adjuvan tedavide, nedensellikten bağımsız olarak, FEMARA ve tamoksifen gruplarında sırasıyla şu advers olaylar meydana gelmiştir: tromboembolik olaylar (%2.1’e karşılık %3.6), anjina pektoris (%1.1’e karşılık %1.0), miyokard enfarktüsü (%1.0’e karşılık %0.5) ve kalp yetmezliği (%0.8’e karşılık %0.5).(Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler, adjuvan tedavisi)

Uzatılmış adjuvan düzende, letrozol için 60 ay, plasebo için 37 aylık medyan tedavi süresi içerisinde Femara ve plasebo için sırasıyla aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Femara’ya olan geçişlerin tümü hariç tutulmuştur): yeni veya kötüleşen anjina (%1.4’e karşılık %1.0); ameliyat gerektiren anjina (%0.8’e karşılık %0.6); miyokart enfarktüsü (%1.0’e karşılık %0.7); tromboembolik olay (%0.9’a karşılık %0.3); inme/TIA (%1.5’e karşılık %0.8) (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler, Uzatılmış adjuvan tedavi)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok ender olgularda FEMARA ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroidal aromataz inhibitör (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan. ATC kodu: L02BG04

Tümör dokusunun gelişmesinin estrojen varlığına bağlı olduğu vakalarda estrojen aracılı uyarıcı etkilerin giderilmesi, tümör cevabı için bir ön şarttır. Postmenopozal kadınlarda, estrojenler esas olarak adrenal androjenleri (başlıca androstenedion ve testosteron), estron (E1) ve estradiol (E2)’e dönüştüren aromataz enziminin aktivitesi sonucu meydana gelirler. Bundan dolayı, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe etmek suretiyle periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde estrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Sitokrom P450 enziminin alt ünitesi olan hem’e kompetitif olarak bağlanmak suretiyle aromataz enzimini inhibe eder; bunun sonucunda bütün dokularda estrojen biyosentezi azalır.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.,

Adjuvan tedavi

Çok-merkezli ve çift-kör BIG 1-98 çalışmasında rezeksiyonla alınan reseptör-pozitif, erken evre meme kanseri olan yaklaşık 8,000 kadın; rastgele olarak aşağıdaki gruplardan birine ayrılmıştır:

A. 5 yıl süreyle tamoksifen kullanacak olan grup

B. 5 yıl süreyle FEMARA kullanacak olan grup

C. İlk iki yıl tamoksifen, sonraki 3 yıl FEMARA kullanacak olan grup

D. İlk iki yıl FEMARA, sonraki 3 yıl tamoksifen kullanacak olan grup

Bu çalışma iki öncelikli sorunun yanıtını araştırmak üzere tasarlanmıştır: 5 yıl süreyle FEMARA’nın 5 yıl süreyle tamoksifenden daha üstün olup olmadığı (Primer Çekirdek Analizi ve Monoterapi Kolları Analizi) ve 2. yılda endokrin tedavilerinin değiştirilmesinin aynı ajanla toplam 5 yıl devam edilmesinden daha üstün olup olmadığı (Sıralı Tedavi Analizi).

Birincil sonlanma noktası hastalıksız sağ kalım (DFS), ikincil sonlanma noktaları ise genel sağkalım (OS), uzak hastalıksız sağ kalım (DDFS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS), invazif kontralateral meme kanseri ve uzak metastaza kadar olan süre (TDM)’dir.

Tablo 1 Medyan 26 aylık bir takipte hastalıksız ve genel sağkalım (PCA ITT popülasyonu)

	FEMARA	Tamoksifen	Nisbi risk	P-Değeri1
	N=4003	N=4007	(%95 CI)
Hastalıksız sağkalım (primer) - olaylar (protokolde tanımlanmış, total)	351	428	0.81 (0.70, 0.93)	0.0030
Uzak metastaza olan süre (sekonder)	184	249	0.73 (0.60, 0.88)	0.0012
Uzak hastalıksız sağkalım (sekonder)	265	318	0.82 (0.70,0.97)	0.0204
Genel sağkalım (sekonder) - ölüm sayısı (total)	166	192	0.86 (0.70, 1.06)	0.1546
Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder)	323	383	0.83 (0.72, 0.97)	0.0172
Karşı memede kanser (invazif) (sekonder)	19	31	0.61 (0.35, 1.08)	0.0910

CI = güven aralığı,

1 Rank log test; randomizasyon seçeneğine ve daha önce adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Medyan 73 aylık bir takipte MAA (Monoterapi Kolları Analizi) etkililik sonuçları
Tablo 2 Medyan 73 ay takip sonunda hastalıksız ve genel sağkalım (MAA ITT

	FEMARA	Tamoksifen	Tehlike Oranı	P-Değeri1
	N=2463	N=2459	(%95 CI)
Hastalıksız sağkalım (primer)
- olaylar (protokol tanımı, toplam)	509	565	0.88 (0.78, 0.99)	0.03
Uzak metastaza olan süre	257	298	0.85 (0.72,1.00)	0.045
(sekonder)
Uzak hastalıksız sağkalım	385	432	0.87 (0.76,1.00)	0.049
(metastaz) (sekonder)
Genel sağkalım (sekonder)
- ölüm sayısı (toplam)	303	343	0.87 (0.75, 1.02)	0.08
Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder)
	465	512	0.89 (0.79, 1.01)	0.065
Kontralateral meme kanseri (invazif)	34	44	0.76 (0.49, 1.19)	0.2
(sekonder)

	FEMARA	Tamoksifen	Tehlike Oranı P-Değeri1
	N=2463	N=2459	(%95 CI)
Sansürlenmiş DFS analizi	509	543	0.85 (0.75, 0.96) -
Sansürlenmiş genel sağkalım analizi	338	338	0.82 (0.70, 0.96) -

CI = güven aralığı,

1 Logrank testi, randomizasyon seçeneğiyle ve önceden adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Sıralı Tedavi Analizleri

Medyan 48 ay takip süresince sonlanma noktalarının hiçbirinde Sıralı Tedavi Analizindeki değiştirme tarihinden itibaren iki monoterapi için de önemli herhangi bir farklılık görülmemiştir (ör. [2 yıl tamoksifenin ardından] 3 yıl FEMARA’ya karşılık 2 yıldan daha uzun süreli tamoksifen, DFS HR 0.89; 97.5% CI 0.68, 1.15 ve [2 yıl FEMARA’nın ardından] 3 yıl tamoksifene karşılık 2 yıldan daha uzun süreli FEMARA, DFS HR 0.93; 97.5% CI 0.71, 1.22). Genel olarak 67 ay medyan takip süresi sonunda Sıralı Tedavi Analizindeki randomizasyon tarihinden itibaren sonlanma noktalarından hiçbirinde anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (ör. 2 yıl tamoksifenin ardından 3 yıl FEMARA’ya karşılık 5 yıl FEMARA, DFS HR 1.10; 99% CI 0.86, 1.41; 2 yıl FEMARA’nın ardından 3 yıl tamoksifene karşılık 5 yıl FEMARA, DFS HR 0.96; 99% CI 0.74, 1.24). FEMARA ve tamoksifenin ardışık olarak verilmesinin FEMARA’nın 5 yıl boyunca tek başına verilmesinden daha üstün olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Medyan 60 ay tedavi sonunda güvenlilik verileri

BIG 1-98 çalışmasında medyan 60 ay tedavi süresince yan etkilerin ilacın güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. Belli advers reaksiyonlar iki ilacın bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ve yan etki profilleri temel alınarak analiz için ileriye dönük olarak belirtilmiştir.

Advers olaylar ilaçla olan ilişkileri dikkate alınmaksızın analiz edilmiştir. Bildirilen advers olayların çoğu (1 veya daha fazla AE bildiren hastaların %75’i) CTC kriterleri Versiyon 2.0/CTCAE, versiyon 3.0’a göre 1. ve 2. Derecedir. Çalışma tedavisi sırasınca görülen tüm dereceler dikkate alındığında hiperkolesterolemi (%52’ye karşılık %29), kırıklar (%10.1’e karşılık %7.1), miyokart enfarktüsleri (%1.0 karşılık %0.5), osteoporoz (%5.1’e karşılık %2.7) ve artralji (%25.2’ye karşılık %20.4) bakımından FEMARA için görülen olayların insidansı tamoksifene göre daha yüksektir.

Ateş basması (%38’e karşılık %33), gece terlemesi (%17’ye karşılık %15), vajinal kanama (%13’e karşılık %5.2), kabızlık (%2.9’a karşılık %2.0), tromboembolik olaylar (%3.6’ya karşılık %2.1), endometriyal hiperplazi/kanser (%2.9’ya karşılık %0.3) ve endometriyal proliferatif hastalıklar (%1.8’e karşılık %0.3) insidansı ise tamoksifende FEMARA’ya kıyasla daha yüksektir.

Uzatılmış adjuvan tedavi

Reseptör-pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasından sonra hastalıksız döneme giren (4.5-6 yıl) postmenopozal 5100 kadının katıldığı, çok-merkezli, kontrol ilacı olarak plasebo kullanılan, çift-kör bir çalışmada (CFEM345G MA-17) hastalar, plasebo ya da FEMARA kullanmak üzere rasgele ayrılmıştır.

Bağımsız Veri ve Güvenlilik İzleme Komitesi 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki hastalıksız kadınların 5 yıla kadar FEMARA’ya geçmelerine izin verilmesini tavsiye etmiştir. 2008 yılında gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde 1551 kadın (geçişe elverişli olanların %60’ı) adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasının ardından medyan 31. ayda plasebodan FEMARA’ya geçmiştir. İlacın değiştirilmesinin ardından medyan FEMARA kullanım süresi 40 ay olmuştur.

Medyan 62 aylık takip sonunda gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde, çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki elverişli hastalardan %60’ının FEMARA’ya geçmiş olmasına rağmen, FEMARA ile meme kanseri nüks riskinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaldığı doğrulanmıştır. FEMARA kolunda medyan tedavi süresi 60 ay, plasebo kolunda medyan tedavi süresi ise 37 aydır. Protokolde belirtilen 4 yıllık DFS oranı FEMARA kolunda hem 2004 hem de 2008 analizlerinde birebir aynı olmakla verilerin stabilitesini ve FEMARA’nın uzun vadede sağlam etkililiğini doğrulamaktadır. Plasebo kolunda güncellenmiş analizdeki 4 yıllık DFS oranı artışı, açıkça hastalardan %60’ının FEMARA’ya geçmiş olduğunu yansıtmaktadır. Bu geçiş ayrıca tedavi farkında görünen seyrelmenin de sebebidir.

Orijinal analizde, sekonder bitiş noktası olan genel sağkalıma gelince; bu çalışmada, 51’i FEMARA, 62’si plasebo grubundan toplam 113 hastanın öldüğü bildirilmiştir. Bu bakımdan tedaviler arasında, istatistik anlama sahip fark yoktur (nisbi risk 0.82; P=0.29). Daha önce kemoterapi görmüş olan veya olmayan hastalarda FEMARA, nodül pozitif hastalıktaki tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistik anlam taşıyacak şekilde (yaklaşık %40 oranında) azaltırken (nisbi risk 0.61; P=0.035), nodül negatif hastalığı olan hastalarda (nisbi risk 1.36; P=0.385) istatistik anlama sahip fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar Tablo 3 ve 4’te özetlenmektedir:

Tablo 3 Hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

2004 analizi - medyan 28 ay takip süresi 2008 son güncelleme analizi1 -medyan 62

ay takip süresi

Letrozol Plasebo HR (95% CI)2 Letrozol Plasebo HR (95% CI)3

P değeri

P değeri

N=2582

N=2586

N=2582

N=2586

Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)

Olaylar 92 (%3.6) 155 (%6.0)

0.75 (0.63, 0.89) 0.001

0.58 209 (%8.1) 286 (% 11.1)

(0.45, 0.76) 0.00003

%94.4 %91.4

89.8%

4 yıllık 94.4% DFS oranı

Herhangi bir sebepten kaynaklanan ölümler de dahil hastalıksız sağkalım

Olaylar 122 (%4.7) 193 (%7.5)

5-yıllık %90.5 %80.8 DFS oranı
Uzak metastaz

Olay 57 (%2.2%) 93 (%3.6)

Genel sağkalım

Ölümler 51 (%2.0) 62 (%2.4)

Ölümler

Kontralateral meme kanseri

İnvazif 15 (%0.6) 25 (%1.0) (toplam)

0.62 344 (%13.3) 402 (%15.5)

(0.49, 0.78) 0.00003

88.8% 86.7%

0.61 142 (%5.5) 169 (%6.5)

(0.44, 0.84) 0.003

0.82 236 (%9.1) 232 (%9.0)

(0.56, 1.19) 0.291

-- 2364 (%9.1) 1706 (%6.6)

0.60 33 (%1.3) 51 (%2.0)

(0.31, 1.14) 0.117

0.89 (0.77, 1.03) 0.120

0.88 (0.70, 1.10) 0.246

1.13 (0.95, 1.36) 0.175 0.78 (0.64, 0.96)

0.647 (0.41, 1.00) 0.049

Medyan 62 ay takip.

Değiştirmeye (eğer gerçekleşmişse) kadar olan medyan takip süresi 37 ay. Olasılık oranı ve olasılık oranı için %95 CI.

5

6

Tablo 4 Reseptör durumuna, nodal duruma ve daha önce kemoterapi

uygulanmış olup olmamasına göre hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

2004 analizi - medyan 28 ay 2008 analizi - medyan 62 ay

takip süresi takip süresi1

HR (95% CI)2 P değeri HR (95% CI)2 P değeri

Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)
Reseptör durumu pozitif	0.57 (0.44, 0.75)	0.00003	0.74 (0.62, 0.89)	0.001
Nodal durum
Negatif	0.48 (0.30, 0.78)	0.002	0.67 (0.49, 0.93)	0.015
Pozitif	0.61 (0.44, 0.83)	0.002	0.78 (0.62, 0.97)	0.027
Kemoterapi
Yok	0.58 (0.40, 0.84)	0.003	0.71 (0.54, 0.92)	0.010
Uygulanmış	0.59 (0.41, 0.84)	0.003	0.79 (0.62, 1.01)	0.055
Genel sağkalım
Nodal durum
Negatif	1.36 (0.68, 2.71)	0.385	1.34 (0.99, 1.81)	0.058
Pozitif	0.61 (0.38, 0.97)	0.035	0.96 (0.75, 1.21)	0.710

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

1 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebodan letrozola geçen uygun durumdaki hastaların %60’ı dahil

2

Cox regresyon modellerinden

Güncellenmiş analizde Tablo 3’de de görüldüğü gibi, plaseboya kıyasla FEMARA ile invazif kontralateral meme kanseri görülme olasılığında, plasebo kolundaki hastaların %60’ının FEMARA’ya geçmiş olmasına rağmen, anlamlı bir azalma olmuştur. Genel sağkalımda önemli bir fark bulunmamaktadır.

Değiştirme tarihinde (eğer gerçekleştirilmişse) takip sürelerinin sansürlendiği keşfe yönelik bir analizde, plaseboya kıyasla FEMARA ile tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde anlamlı bir azalma ortaya konmuştur (Tablo 3).

<65 yaşındaki hastalarla >65 olan hastalar arasında güvenlilik veya etkinlikte hiçbir fark yoktur.

FEMARA’nın güncellenmiş güvenlilik profilinde herhangi yeni bir advers olay görülmemiş olup, bu profil 2004 yılında bildirilen profille tamamen tutarlıdır.Aşağıdaki yan etkiler, sebep/sonuç ilişkisine bakılmaksızın, FEMARA kullanan hastalarda plasebo kullananlara kıyasla anlamlı şekilde daha fazla görüldü:

Sıcak basması (%61’e karşılık %51), eklem ağrıları/artrit (%41’e karşılık %27), terleme (%35’e karşılık %30), hiperkolesterolemi (%24’e karşılık %15) ve kas ağrıları (%18’e karşılık %9.4). Bu advers olayların büyük bölümü, tedavinin ilk yılı sırasında gözlendi. FEMARA’ya geçen plasebo grubu hastalarında benzer bir genel advers olay profili gözlenmiştir. Tedavi süresince osteoporoz insidansı, FEMARA kullananlarda plasebo kullananlardan anlamlı ölçüde daha yüksekti (%12.2’e karşılık % 6.4). Tedavi süresince Kklinik kırık insidansı FEMARA ile tedavi edilenlerde, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksekti (%10.4’e karşılık %5.8). Tedavi süresince FEMARA’ya geçen hastalarda, yeni teşhis edilen osteoporoz hastaların FEMARA ile tedavi süresince %5.4’ünde bildirilirken, kırıklar hastaların %7.7’sinde bildirilmiştir. Tedavi dikkate alınmadığında, > 65 yaşındaki hastalarda kemik kırığı ve osteoporoz daha fazla görülmüştür.

Çalışma tedavisi süresince önceden basılmış kontrol listesine konulmuş terimler arasında en sık bildirilenler: inme/geçici iskemik ataklar (letrozol’de %1.5, değiştirme anına kadar plaseboda %0.8); yeni veya kötüleşen anjina (letrozolde %1.4; değiştirme anına kadar plaseboda %1.0); miyokart enfarktüsü (letrozolde %1.0, değiştirme anına kadar plaseboda %0.7); tromboembolik olaylar (letrozolde %0.9; değiştirme anına kadar plaseboda %0.3). Tromboembolik olaylar ile inme/geçici iskemik atak bildirilme sıklığı FEMARA’da, değiştirme anına kadar plasebodakinden anlamlı derecede daha yüksektir. Güvenlilik sonuçları yorumlanırken letrozol ile olan medyan tedavi süresi (60 ay) ile plasebonunki (37 ay) arasında hastaların yaklaşık %60’ının plasebodan FEMARA’ya geçmesine bağlı bir dengesizlik olduğu dikkate alınmalıdır.

İlk basamak tedavi

Lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri olan postmenopozal kadınlardaki ilk basamak tedavide 2.5 mg FEMARA’nın tamoksifenle karşılaştırıldığı, kontrol grubuna yer veren, çift-kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, FEMARA, tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre (primer son nokta) , bir bütün olarak objektif cevap oranı, tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen süre ve klinik fayda açısından tamoksifenden daha üstün bulunmuştur. Spesifik sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5 Medyan 32 aylık izleme süresinde sonuçlar

FEMARA Tamoksifen P-değeri

Progresyona kadar geçen süre (medyan) Genel objektif tümör yanıtı (oran) Genel objektif tümör yanıtının süresi (medyan) Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (medyan) Klinik fayda (oran)_ 9.4 ay 6.0 ay < 0.0001

%32 %21 0.0002

25 ay 23 ay 0.0578

9.1 ay 5.7 ay < 0.0001

%50 %38 0.0004

Reseptör durumu ne olursa olsun hem tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen medyan süre, hem objektif cevap oranı FEMARA kullanan hastalarda, tamoksifen verilenlere kıyasla anlamlı şekilde daha uzun/daha yüksek bulunmuştur (Tablo 6):

Tablo 6
_Reseptör durumu
_

_FEMARA Tamoksifen P-Değeri

Reseptör Durumu: ER ve/veya PgR+:

Progresyona kadar geçen süre (medyan) Genel objektif tümör yanıtı oran)	9.4 ay %33	6.0 ay %22	< 0.0001 0.0019
Bilinmiyor/negatif:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)	9.2 ay	6.0 ay	0.0402
Genel objektif tümör yanıtı (oran)	%30	%20	0.0309

ER: estrojen reseptörü PgR: progesteron reseptörü

Tedavilerin dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinliği, Tablo 7’de gösterilmektedir.

Tablo 7
_Dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinlik
_

Dominant hastalığın bulunduğu yer FEMARA Tamoksifen P
-Değeri

	n=453	n=454
Yumuşak doku:	n=113	n=115
Progresyona kadar geçen süre (medyan)	12.1 ay	6.4 ay	0.0456
Genel objektif tümör yanıtı	%50	%34	0.0171
Kemik:	n=145	n=131
Progresyona kadar geçen süre (medyan)	9.5 ay	6.2 ay	0.0262
Genel objektif tümör yanıtı	%23	%15	0.0891
İç organlar :	n=195	n=208
Progresyona kadar geçen süre (medyan)	8.3 ay	4.6 ay	0.0005
Genel objektif tümör yanıtı	%28	%17	0.0095
Karaciğer metastazı:	n=60	n=55
Progresyona kadar geçen süre (medyan)	3.8 ay	3.0 ay	0.0232
Genel objektif tümör yanıtı	%10	%11	0.8735
Genel klinik fayda	%28	%16	0.1292
Genel sağkalım (medyan) (tedavinin değiştirilmesi	19 ay	12 ay	0.0727

dahil)

Not: "Karaciğer metastaz"ı, iç organlarında bir dominant hastalık olan hastalardan oluşan bir alt-gruptur.

Tablo 8
_Genel sağkalım- Hayatta olan, ölen, tedaviyi değiştiren hastalar

FEMARA (n=458)
_Tamoksifen (n=458)
_Log rank

<

---

• Paylaş
• Çıktı Al

• Son güncellenme: 26-02-2023

Ay Hayatta Ölen		Tamoksifene	Hayatta	Ölen	Letrozole	P-değeri
		geçen			geçen
6 426	31	51	406	52	74	0.0167
12 378	79	129	343	114	145	0.0038
18 341	115	185	297	159	179	0.0010
24 286	166	208	263	193	198	0.0246
30 241	209	225	227	227	217	0.0826
36 156	243	233	169	251	224	0.2237
42 70	267	238	85	266	226	0.4820
48 24	277		27	272	228	0.6413
54 6	277		6	276		*0.5303
* Total log rank test P-değeri.
"Daha önceki adj ı	uvan antiestrojen tedavisi" şeklindeki kovaryans faktörüne göre analiz
edilen, tedavi etkileri Tablo 9’da ayrıntılı olarak gösterilmektedir.
Tablo 9 Daha önceki adj		uvan antiestrojen tedavisine göre sonuçlar
	Önceden hormon tedavisi alan			Önceden hormon tedavisi almayan
Bitiş noktası	FEMARA	Tamoksifen	P-değeri	FEMARA	Tamoksifen	P-değeri
	n=84	n=83		n=369	n=371
Progresyona kadar	8.9 ay	5.9 ay	0.0033	9.5 ay	6.0 ay	0.0003
geçen süre
(medyan)
Genel obj ektif	%26	%8	0.0038	%33	%24	0.0039
tümör yanıtı
Klinik fayda	%46	%31	0.0464	%51	%40	0.0026
	n=86	n=83		n=372	n=375
Tedavinin	28 ay	30 ay	0.6558	34 ay	30 ay	0.3756
değiştirilmesi dahil
genel sağkalım
(medyan)
	n=45	n=43		n=174	n=186
İlk basamak	33 ay	18 ay