1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEBIND 250 mg suda dağılabilen tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Deferasiroks    250 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FEBIND 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

FEBIND ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun > 5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 pg/1 olması) tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 pg/1 olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

FEBIND tedavisi, kronik demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimlerce başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

FEBIND tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izleme bulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanması önerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demir yükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler göz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin FEBIND ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg’dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kg FEBIND kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 10 mg/kg FEBIND kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda FEBIND başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü, günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta FEBIND tedavisine, başlangıç dozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir)

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre FEBIND dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.

30 mg/kg’lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2500 mikrogram/L’nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen) hastalarda, 40 mg/kg’a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan FEBIND ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg’a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma (maksimum 40 mg/kg’a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg’dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg’dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 mikrogram/L’nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimi gösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/L’nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlan:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritinin >800 mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayan hastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde FEBIND için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın LIC değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila 10 mg/kg’lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg’den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC’nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg’yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg’ye arttırıldığı hastalarda LİC’nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritinin <2,000 mikrogram/L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

FEBIND, günde 1 defa, aç kamına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra, bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yeniden süspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarak yutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme ve yavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/dakika’nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg’ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonu önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin <800 pg/1 olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon sıklığına sahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda,

•    Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamış olduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

•    Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, kontrendikedir.

4.4    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

•    FEBIND renal yetmezlik dahil olmak üzere renal bozukluğa; hepatik yetmezlik dahil olmak üzere hepatik bozukluğa ve gastrointestinal kanamaya neden olabilir.

•    Böbrek fonksiyonu:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36’sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez > %33’ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür. Serum kreatinin artışları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması ile birlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Deferasiroks’un pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine neden olmuştur.

Senam kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozda Deferasiroks ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/ay paketlenmiş kırmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkat gösterilmelidir. Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg’ın üzerine doz

yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg’ın üzerindeki Deferasiroks dozları ile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veya MDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin C düzeyleri, Deferasiroks ile tedavi başlatıldıktan veya modifıye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış meydana gelirse ve tahmini kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar başka nedenlere bağlanamaz ise, kullandığı günlük doz 10 mg/kg düşürülebilir. Pediyatrik hastalarda, arka arkaya iki vizitte tahmini kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve/veya serum kreatinin düzeyleri, yaşa uygun üst sınırının üzerine yükselirse, doz 10 mg/kg düşürülebilir.

Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış gözlenirse ve/veya hesaplanan kreatinin klerensi, normal aralığın altına düşerse, tedaviye ara verilmelidir. Birey bazında klinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir.

Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun ek göstergeleri (örn., diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübüler göstergelerin düzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halinde dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Renal tubulopati temelde, Deferasiroks ile tedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.

Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde (örn., proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir böbrek hastalıkları uzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrek biyopsisi) de düşünülebilir.

• Karaciğer fonksiyonu:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemli morbiditesi olan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, katkı faktörü ya da kötüleştirici faktör olarak Deferasiroks’un rolü dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Senam transaminazlar, bilirubin ve alkalin fozfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresif yükselme olduğu takdirde, FEBIND tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindeki anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeylere döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardından dozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir.

FEBIND, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıfı C) (bkz. bölüm 5.2)

Aşırı demir yükünü uzaklaştırma kararı beklenen klinik fayda ve şelasyon tedavisinin risklerine göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz., bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Global güvenlilik veritabanı değerlendirildiğinde miyelodisplastik sendromlu (MDS) hastalarda, böbrek yetmezliği, gastrointestinal kanama (potansiyel olarak ölümcül kanama) ve ölüm gibi advers olayları yaşama riskinin, bu durumların gözlenmediği hastalara kıyasla daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. Bu hastaların birçoğu 65 yaşın üzerindedir ve bu advers olaylar MDS’li hastalarda yaygın yaşanan sorunlardandır.

Yüksek advers reaksiyon sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test	Takip Sıklığı
Serum kreatinin, kreatinin klerensi,	Tedaviden önce iki kez.
ve/veya plazma sistatin C	Tedavinin ilk ayında ve doz değişikliği yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasında ayda bir.
Proteinüri	Aylık
Renal tubular fonksiyonu ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlarda glikozüri, ve serum potasyum, fosfat, magnezyum veya ürat seviyesinin düşmesi, fosfatüri aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin	Tedaviden önce,
fosfataz.	Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Renal:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, genellikle normal aralık içerisinde olmak üzere, serum kreatinin değerinde progresif olmayan artışlar bildirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

). Nadir olarak diyaliz gerektiren akut renal yetmezlik vakaları görülmüştür.

Ölümlerin çoğu, birden fazla ko-morbiditesi olan ve hematolojik hastalıklarının ileri evrelerinde bulunan hastalarda görülmüştür. Komplikasyon riski yüksek olan, önceden

mevcut böbrek sorunları olan, yaşlı, ko-morbid durumları olan ve böbrek fonksiyonlarını zayıflatıcı ilaç kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir. Serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensi değerlerinin tedaviye başlamadan önce iki kez ve daha sonra ayda bir ölçülmesi önerilmektedir.

Önceden mevcut olan renal hastalıkları bulunan hastalar veya renal fonksiyonu baskılayabilecek tıbbi ürünleri kullanan hastalar komplikasyonlar açısından daha yüksek riske sahip olabilir ve bu hastalarda, tedavinin başlamasından veya değiştirilmesinden sonra birinci ayda haftalık olarak ve sonrasında aylık olarak serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Kreatinin klerensi 40 ve 60 mL/dakikanın arasında olan hastalarda, özellikle eş zamanlı ilaç kullanımı, dehidratasyon veya şiddetli enfeksiyonlar gibi renal fonksiyonu bozabilecek ilave risk faktörlerinin olduğu durumlarda özel dikkat gösterilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda renal tübülopati bildirilmiştir. Bu hastaların büyük çoğunluğunu beta talasemisi olan ve serum ferritin düzeyleri <1,500 mikrogram/L olan çocuklar ve adolesanlar oluşturmuştur.

Ayda bir proteinüri testleri yapılmalıdır.

Deferasiroks ile tedavi edilmiş hastaların böbreklerinde tübüler bozukluklar ve RTA (renal tübüler asidoz) vakaları bildirilmiştir. Tübüler belirteçlerin düzeylerinde anormallikler gözlenirse ve/veya klinik endikasyon varsa doz azaltılabilir ya da doz uygulamasına ara verilebilir.

Diyare ya da kusma gözlenen hastalarda yeterli hidrasyon sağlanmalıdır.

Erişkin hastalarda serum kreatinin düzeyleri, ilerleyici olmayan bir şekilde, ardı ardına iki vizitte tedavi öncesindeki ölçümlerin ortalamasının %33’ünden daha fazla yükselecek ve bu yükselmeler başka nedenlerle açıklanamayacak olursa, günlük Deferasiroks dozu 10 mg/kg azaltılabilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyleri, ardı ardına iki vizitte, hastanın yaşma göre normalin üst sınırını aşarsa doz, 10 mg/kg azaltılabilir.

Eğer serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırını aşıp yükselmeye devam edecek olursa, FEBIND tedavisi durdurulmalıdır. FEBIND tedavisine bireysel klinik koşullara bağlı olarak yeniden başlanabilir.

Hepatik:

FEBIND şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Deferasiroks tedavisi sadece başlangıç karaciğer transaminaz düzeyleri normal aralığın üst sınırının 5 katma kadar olan hastalarda başlatılmıştır. Deferasiroksun farmakokinetiği bu tarz transaminaz düzeylerinden etkilenmemiştir. Deferasiroks büyük oranda glukuronidasyon ile uzaklaştırılır ve az oranda (yaklaşık % 8) oksidatif sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilir.

Nadir olmakla birlikte (%0.3), klinik çalışmalarda, normal aralığın üst sınırının 10 mislinden yüksek, hepatiti akla getiren transaminaz yükselmeleri gözlenmiştir. Deferasiroks kullanan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmı, ölümle sonuçlanan karaciğer sirozu ve çoklu organ yetmezliği gibi anlamlı ko-morbiditelerin gözlendiği bazı hastalarla ilişkilidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Diğer yandan, Deferasiroks’un katkı sağlayıcı ya da güçlendirici bir faktör olarak bu olaylardaki rolü dışlanamamaktadır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Başlangıçtaki karaciğer fonksiyonu normal olan ya da altta yatan hastalıkla bağlantılı, yaşamı tehdit eden ilave komplikasyonların olmadığı hastalarda karaciğer yetmezliği gelişmemiştir.

Tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir serum transaminazları, bilirubin ve alkalen fosfataz değerlerinin kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminaz düzeyleri, başka bir nedenle açıklanamayacak şekilde yüksekse ve yükselmeye devam ederse FEBIND tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin nedeni açıklık kazandıktan ya da test sonuçları normale döndükten sonra; FEBIND tedavisine daha düşük bir dozda ihtiyatla yeniden başlanması ve daha sonra dozun yavaş yavaş artırılması düşünülebilir.

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örn., yüksek risk miyelodisplastik sendromlar), özellikle komorbiditelerin advers olaylar riskini artırabileceği durumlarda, FEBIND’m faydaları sınırlı olabilir ve riskler daha ağır basabilir. Bu nedenle bu hastalarda FEBIND önerilmemektedir. Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyon bağımlısı olmayan talasemi hastası çocuklarda veriler çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle, yan etkilerin tespit edilebilmesi ve demir yükünün izlenebilmesi için pediatrik popülasyonda FEBIND tedavisi yakından izlenmelidir. Ek olarak, ağır şekilde aşırı demir yüklenmesi olan transfüzyon bağımlı olmayan talasemi hastası çocuklar FEBIND ile tedavi edilmeden önce, hekim, bu tür hastalarda uzun süreli maruziyetin neticelerinin halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal:

Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir.Özellikle, ilerlemiş hematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmak üzere, ölümcül GI hemorajileri bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Hekimler ve hastalar FEBIND tedavisi sırasında GI ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan şüphelenildiği takdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAIİTer, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagül ani arla kombinasyon halinde FEBIND kullanan hastalarda ve trombosit sayımı <50 x 10⁹/L olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Deri rahatsızlıkları :

Pazarlama sonrası dönemde Stevens-Johnson Sendromu (SJS) vakaları bildirilmiştir. SJS’den şüpheleniliyorsa FEBIND tedavisi sonlandırılmalı ve tekrardan kullanılmalıdır.

Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafıf-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda Deferasiroks tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olması nedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Aşın duyarlılık reaksiyonlan :

Deferasiroks kullanan hastalarda vakalann çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşın duyarlılık (anafılaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonlan bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise FEBIND tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir.

Görme ve işitme :

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). FEBIND tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları :

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olayların FEBIND tedavisi ile ilişkisi belirsizdir. Bu tip hematolojik bozuklukların standart klinik tedavisi ile uyumlu olarak, bu hastalarda düzenli kan sayımı yapılmalıdır. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda FEBIND tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Sitopeninin nedeni açıklandıktan sonra, FEBIND tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara vermek düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, Deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı, genel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyonu, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların FEBIND ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyon izlenmelidir.

Deferasiroks, bu gibi kombinasyonların güvenli olduğu gösterilmiş olmadığından, demir şelasyonu sağlayan diğer tedavilerle birlikte kullanılmamalıdır.

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0,10 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

FEBIND’ın sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

FEBIND’ın diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada Deferasiroks (30 mg/kg tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44’lük bir azalmaya (%90 GA: %37 - %51) yol açmıştır . Bu nedenle, Deferasiroks’un güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn., rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), Deferasiroks etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde FEBIND dozunda ayarlama yapılmalıdır.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle FEBIND, aç kamına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, Deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8% - 26%) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlı olarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, Deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP2C8 substratı repaglinidin (0.5 mg tek doz) eşzamanlı uygulanması, repaglinidin EAA ve C_maks değerlerinde sırasıyla %131 (%90 GA: %103 - %164) ve %62’lik (%90 GA: %42 - %84) artışa yol açmıştır. Repaglinid için 0.5 mg’dan daha yüksek dozlar ile etkileşim belirlenmemiş olduğundan, deferasiroks ile repaglinidin eşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. FEBIND ve repaglinid birlikte uygulanacaksa, glikoz düzeyleri dikkatli bir şekilde kontrol edilmelidir. Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşim olasılığı dışlanamaz.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofılin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı Deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofılin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofılin EAA değerinde

%84’lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C_mak_sdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofılin C_maks değerinde bir artış beklenmektedir. Deferasiroks ve teofılin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofılin konsantrasyonu takibi ve olası teofılin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğer CYP1A2 substratları arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofılin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Sağlıklı gönüllülerde Deferasiroks ve digoksin arasında etkileşim görülmemiştir .

Deferasiroks ve C vitamininin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Günde 200 miligrama varan dozlarda C vitamininin kullanılmasına, olumsuz sonuçlarla ilişkili bulunmamıştır.

Önerilmeyen eşzamanlı kullanım sonucu oluşabileceği öngörülen etkileşimler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affınitesi demir affınitesinden daha düşük olmasına rağmen Deferasiroks alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır. NSAIİ’lar, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde FEBIND kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Deferasiroks’in antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlem gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deferasiroks, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Gebelik dönemi

Önlem olarak FEBIND gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da FEBIND tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve FEBIND tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. FEBIND kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir.

Üreme toksisitesi potansiyeli, sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojen etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet yapısıyla ilgili varyasyonların sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır (Bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroks’un araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araç veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.8    İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklinde olan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7’sinde görülen deri döküntüsü, uzun süreli Deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen advers reaksiyonlardandır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafıf-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır. Serum kreatinin düzeylerinin hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeleri, hastaların yaklaşık %36’sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza bağlıdır, çoğu zaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer transaminazlarının yükseldiği, hastaların %2 kadarında bildirilmiştir. Bu artış, dozla ilişkili değildir; söz konusu hastaların neredeyse tümü, transaminaz düzeyleri Deferasiroks tedavisinden önce de yüksek bulunmuş olan hastalardır. Transaminazların hepatit düşündürecek şekilde, normalin üst sınırının 10 katından daha fazla yükseldiği, ender görülmüştür (hastaların %0.3’ünde). Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Çoğu karaciğer yetmezliği bildirimi karaciğer sirozu ve çoklu organ yetmezliği de dahil olmak üzere anlamlı ko-morbiditeleri olan hastaları kapsamış; bu hastaların bazılarında ölümcül sonuçlar bildirilmiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada; ishal (% 9.1), döküntü (% 9.1) ve bulantı (% 7.3), 10 mg/kg/gün Deferasiroks alan hastalar tarafından bildirilen çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. 10 mg/kg/gün Deferasiroks alan hastaların % 5.5’i ve % 1.8’i, sırasıyla anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensi değerleri bildirmiştir. 10 mg/kg/gün Deferasiroks ile tedavi edilen hastaların % 1.8’inde, karaciğer transaminazlarında başlangıca göre 2 kat fazla ve normal üst sınırın 5 katı artışlar bildirilmiştir.

Demir şelasyonu sağlayan diğer tedavilerde olduğu gibi Deferasiroks kullanan hastalarda da yüksek frekanslı işitme kaybı ve lens opasiteleri (erken dönem katarakt) seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Beş yıla kadar süreli dört açık etiketli çalışmada ve iki randomize klinik çalışmada tedavi edilen, transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediyatrik beta-talasemi hastasının geriye dönük bir meta-analizinde, tedavinin ilk yılı sırasında erişkin hastalarda %13.2’lik (%95 GA: -%14.4 ila -% 12.1; n=935) ve pediyatrik hastalarda %9.9’luk (%95 GA: -% 11.1 ila -%8.6; n=l,142) ortalama kreatinin klirensi düşüşü gözlemlenmiştir. Bir yıldan uzun süreyle takip edilen bir hasta alt kümesinde (n=250, beş yıla kadar), takip eden yıllarda ortalama kreatinin klirensinde başkaca bir düşüş gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalarda, Deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo l’de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek > 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1 Klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş ağrısı Yaygın olmayan:

Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Erken dönem katarakt, makülopati Seyrek:

Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

İşitme kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Faringolaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi Yaygın olmayan:

Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit Seyrek:

Özofajit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:

Transaminazlarda artış Yaygın olmayan:

Hepatit, kolelityazis

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan:

Pigmentasyon bozukluğu Seyrek:

Eritema multiforme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın:

Proteinüri Yaygın olmayan:

Renal tübülopati (Fanconi sendromu), glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan:

Ateş, ödem, bitkinlik

Tablo 2’de verilen spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar hastaların kendi isteğiyle bildirilmiş olup, sıklıklarını ya da ilaç maruziyeti ile nedensel ilişkilerini her zaman güvenilir bir şekilde saptamak mümkün değildir.

Tablo 2    Spontan bildirimlerden gelen advers ilaç reaksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmeyen: Pansitopeni, trombositopeni, ilerlemiş anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmeyen: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafılaksi ve anjiyoödem)

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmeyen: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Bilinmeyen: Stevens-Johnson Sendromu, lökositoklastik vaskülit, ürtiker, alopesi, eritema multiforme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmeyen: Akut böbrek yetmezliği (çoğunlukla normalin üst sınırının 2 misli ve üzerinde ve çoğunlukla tedavinin kesilmesi ile normale dönen serum kreatinin artışları), tubulointerstisyel nefrit.

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda nötropeni, trombositopeni ve aneminin şiddetlenmesi de dahil olmak üzere pazarlama sonrası sitopeni bildirimleri olmuştur (hem spontan hem de klinik çalışmalardan) Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu olayların Deferasiroks tedavisi ile ilişkileri belirsizdir.

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %Tsinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % T sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (% 0.3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu hastalarda Deferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Ciddi akut pankreatit bir potansiyel safra taşı (ve ilgili safra bozuklukları) komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen betatalasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck,gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 misli) vakaları bildirilmiştir. Bir vakada, doz aşımı dozun kesilmesini takiben uzun vadeli sonuçlar olmaksızın iyileşen subklinik hepatite yol açmıştır. Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında 80 mg/kg’lık tek dozlar iyi tolere edilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve ishale neden olmuştur. 40 mg/kg’a varan tek dozlar normal deneklerde iyi tolere edilmiştir.

Bulantı, kusma, baş ağrısı ve ishal, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü,

ATC kodu: V03AC03 Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affıniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks, vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affınitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit kalmasına neden olmaz .

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg Deferasiroks; kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0.119, 0.329 ve 0.445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52’si 2 ila 5 yaşındadır. Bu denekler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemi si olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg Deferasiroks’un bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0.4 ve -8.9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına neden olmuştur.

Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda giren demir oranlarının sırasıyla 1.02 ve 1.67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar sağlamıştır. Günde 10 mg/kg Deferasiroks’un 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin d&a