| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FASLODEX 250 mg/5 mL enjeksiyonluk çözeltiSteril2.
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her bir kullanıma hazır enjektör 5 mL çözeltide etkin madde olarak 250 mg fulvestrant içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Enjeksiyonluk çözelti
Berrak, renksiz ila sarı renkte, viskoz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Faslodex, östrojen-reseptörü pozitif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri tedavisinde;
-
daha önce endokrin tedavisi görmemiş veya
-
adjuvan anti-östrojen tedavisi sırasında ya da sonrasında hastalığı nükseden veya anti-östrojen tedavisi sırasında hastalığı ilerlemeye devam etmiş postmenopozal kadınlarda endikedir.
-
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): Önerilen doz ayda bir kez iki 5 mllik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramuskular enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defaya mahsus olarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.
Uygulama şekli:
FASLODEX, her bir kalçaya (gluteal bölgeye) bir enjeksiyon olmak üzere ardışık iki 5 ml enjeksiyon şeklinde intramusküler olarak yavaşça (1-2 dk/enjeksiyon) uygulanır.
Dorsogluteal bölgeye FASLODEX enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.
Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir bu nedenle bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Ancak fulvestrant maruziyeti artabileceğinden, FASLODEX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 5.2).
Pediatrik popülasyon:
0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.
4.3. Kontrendikasyonlar
FASLODEX, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
-
Fulvestrant veya Bölüm 6.1de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,
-
Gebelikte ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6),
-
İleri derecede karaciğer yetmezliğinde (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
FASLODEX hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).
FASLODEX ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 30 mLden düşük) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
İntramüsküler uygulama yolu nedeniyle FASLODEX, kanamalı diyatez i veya
trombositopenisi olan ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup, bu vakalar FASLODEX ile yapılan klinik çalışmalarda da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum risk taşıyan hastalara FASLODEXi reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.
Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağrı ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar FASLODEX enjeksiyonu ile bildirilmiştir. Dorsogluteal bölgeye FASLODEX enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).
Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hakkında uzun süreli veri mevcut değildir.
Fulvestrantın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.
FASLODEXin etkinliği ve güvenliği (kritik viseral hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır).
Estradiol antikor analizleriyle etkileşim
Fulvestrant ve estradiolün yapısal benzerliği nedeniyle, fulvestrant antikor esaslı estradiol analizleriyle etkileşebilir ve estradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.
Pediatrik popülasyon
Güvenlilik ve etkililiğin bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle FASLODEXin 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).
FASLODEXte hacmin %10u kadar etanol (alkol) vardır, (örneğin, her enjektörde 500 mga kadar, her dozda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda 4 mL şaraba eşdeğer gibi) Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
FASLODEX, her enjeksiyonda 1 mlsinde 100 mga eşdeğer 500 mg benzil alkol (90 mg/kg/günden daha az) içermektedir. Benzil alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı klinik bir etkileşim çalışmasında fulvestrantın CYP3A4ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi) ve ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü) ile yapılan klinik etkileşim çalışmalarında fulvestrant klerensinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterilmemiştir. Bu nedenle fulvestrant ile CYP3A4 inhibitörlerini veya indükleyicilerini eşzamanlı kullanan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildim
-
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
FASLODEXin gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara FASLODEX ile tedavi görürken etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmedidir.
Gebelik dönemi
FASLODEX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama sonrasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansında artış da dahil olmak üzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, FASLODEX kullanırken gebelik oluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyel düşük riski hakkında bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
FASLODEX ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır. Emzirilen bebeklerde fulvestranttan kaynaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyeli dikkate alındığında FASLODEX emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Üreme yeteneği/Fertilite
FASLODEXin insanlarda fertilite üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
FASLODEXin, hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, FASLODEX tedavisi sırasında yaygın olarak asteni bildirildiğinden, araç veya makine kullanırken bu istenmeyen reaksiyonun görüldüğü hastalara dikkatli olmaları önerilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alınan tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sunmaktadır. Asteni, bulantı ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve hepatik enzimlerde (ALT, AST, ALP) artış en sık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.
Advers ilaç reaksiyonlarına (AİRler) ilişkin aşağıdaki sıklık kategorileri Faslodex 500 mg ile Faslodex 250 mgnin karşılaştırıldığı çalışmaların [CONFIRM (Çalışma D6997C00002), FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) ve NEWEST (Çalışma D6997C00003) çalışmaları] toplu güvenlilik analizlerindeki Faslodex 500 mg tedavi grubu veya tek başına Faslodex 500 mg ile anastrozol 1 mgnin karşılaştırdığı FALCON (Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmiş güvenlilik analizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yüksek sıklık sunulmaktadır. Aşağıda yer alan sıklıklar, araştırmacının nedenselliğe ilişkin değerlendirmesinden bağımsız şekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temel almıştır.
Toplanmış veri kümesi boyunca fulvestrant 500 mg tedavisinin medyan süresi (yukarıda bahsedilen çalışmalar artı FALCON) 6.5 ay idi.
Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre sınıflandırılmıştır.
Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Trombosit sayısında azalma6
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları6
Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Anoreksia
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Sıcak basmasL
Yaygın: Venöz tromboembolizma
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Kusma, diyare
Hepato-bilier hastalıklar
Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALP)a
Yaygın: Bilirubin seviyelerinde artışa
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğicf, hepatitf, gamma-GTde yükselme f
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Çok yaygın: Deri döküntüsü s
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Eklem ve muskuloskeletal ağrısıd
Yaygın: Sırt ağrısıa
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Vajinal hemorajie
Yaygın olmayan: Vajinal moniliyazisf, lökoref
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Astenia, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlar?
Yaygın: Periferik nöropatie, siyatik s
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemorajif enjeksiyon bölgesinde hematomf nöraljicf
Altta yatan hastalıktan dolayı Faslodexin kesin katkısının ölçülemediği durumlardaki istenmeyen ilaç reaksiyonlarını içerir.
b Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde siyatik ağrısı, nöralji, periferik nöropati,
hemoraji, hematom, kapsamaz.
c Bu durum majör klinik çalışmalarda gözlenmemiştir (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Sıklık, tahmini nokta için %95 güven aralığının üst limiti kullanılarak hesaplanmıştır. Bu 3/ 560 olarak ( 560 majör klinik çalışmalardaki hasta sayısıdır) hesaplanmaktadır ve yaygın olmayan sıklık derecesine denk gelmektedir.
d Artraljiyi ve daha düşük sıklıkta olmak üzere, musküloskeletal ağrı, miyalji ve ekstremite ağrısını içermektedir-.
e Sıklık kategorisi birleştirilmiş güvenlilik veri seti ile FALCON arasında farklılık göstermektedir.
f AİR, FALCONda gözlenmemiştir.
Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı
Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON çalışmasında sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içeren güvenlilik analizi setine dayanmaktadır.
Eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı
FALCON çalışmasında eklem ağrısına ve musküloskeletal ağrıya ilişkin bir advers reaksiyon bildiren hastaların sayısı fulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve 48di (%24,1). Faslodex kolundaki 65 hastanın %40ı (26/65) tedavinin ilk ayı içinde, %66,2si ise (43/65) tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı bildirmiştir. Hastaların hiçbiri CTCAE Derece >3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasını gerektiren olay bildirmemiştir veya bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.
Pazarlama sonrası deneyimler
FASLODEXin, ilaçla ilgili olduğu bildirilen ve nadiren gözlenen (<%1) diğer istenmeyen reaksiyonlar arasında tromboembolik fenomen, miyalji, vertigo, lökopeni ve anjiyoödem ile ürtikerin dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonları yer almaktadır.
Nadiren (<%1) ve özellikle kullanmakta olduğu hormon tedavisinden FASLODEX tedavisine geçiş yapan hastalarda, ilk 6 hafta içinde vajinal kanama bildirilmiştir. Kanamanın sürmesi halinde, ayrıntılı değerlendirme yapılması düşünülmedidir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr;tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşı m ı ve tedavisi
İnsanlarda Faslodex ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozda fulvestrant ile belirgin olan anti östrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili başka etkilerin olmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavi, Anti-östrojenler
ATC kodu: L02BA03
Etki mekanizması:
Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulvestrant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen-benzeri) aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininin down-regülasyonuna yol açmak şeklindedir.
Primer meme kanserli postmenopozal kadınlarda yapılan klinik çalışmalar, fulvestrantın ÖR -pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteron reseptörü ekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenapozal neoadjuvan tedavide tümörlerde fulvestrant 500 mgın ÖR proteinini ve proliferasyon belirleyici Ki67yi 250 mgdan çok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.
İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik::
İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam 736 postmenapozal kadın üzerinde yapılan bir Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır. Çalışma, hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta ve hastalığı nüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (AI altgrup) ilerlemiş 313 hasta ile yapılmıştır. Bu çalışmada FASLODEX 500mg(n=362) ile FASLODEX 250 mg(n=374)ın etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Primer sonlanım nokta progresyonsuz sağ kalım, ikincil etki noktalar objektif yanıt oranı (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdır (GS). Etki sonuçları için CONFIRM çalışması tablo 2de özetlenmiştir.
Tablo 2: CONFIRM çalışması sonuçları
Değişken
Tip: çalışma
karşılaştırması
Faslodex
500 mg (N=362)
Faslodex
250 mg (N=374)
Gruplar (Faslodex 250mg)
arası karşılaştırma
500mg /
Faslodex
Risk oranı
%95 GA
p-değeri
Progresyonsuz
Kaplan-Meier
sağkalım Tüm hastalar
risk oranı
6.5
5.5
0.80
0.68,0.94
0.006
AE altgrup (n=423)
8.6
5.8
0.76
0.62,0.94
0.013
AI alt grup (n=313) a
5.4
4.1
0.85
0.67,1.08
0.195
GS b
Kaplan-Meier risk oranı
Tüm hastalar
26.4
22.3
0.81
0.69,0.96
0.016c
Değişken Tip: çalışma Faslodex Faslodex
Gruplar (Faslodex 250mg)
arası karşılaştırma
500mg / Faslodex
karşılaştırması
500 mg
(N=362)
250 mg (N=374)
Risk oranı
%95 GA
p-değeri
AE altgrup (n=423)
30.6
23.9
0.79
0.63,0.99
0.038c
AI alt grup (n=313) a
24.1
20.8
0.86
0.67,1.11
0.241c
Değişken Tip: çalışma
Faslodex
Faslodex
Gruplar
arası karşılaştırma
karşılaştırması
500 mg
250 mg
(Faslodex
500mg /
Faslodex
(N=362)
(N=374)
250mg)
Fark %
%95 GA
OYOd % lıasta OY
ile; % fark
Tüm hastalar
13.8
14.6
-0.8
-5.8, 6.3
AE altgrup (n=296)
18.1
19.1
-1.0
-8.2, 9.3
AI alt grup (n=205) a
7.3
8.3
-1.0
-5.5, 9.8
KYOe % hasta KY
ile
Tüm hastalar
45.6
39.6
6.0
-1.1, 13.3
AE altgrup (n=423)
52.4
45.1
7.3
-2.2, 16.6
AI alt grup (n=313) a
36.2
32.3
3.9
-6.1, 15.2
a
b
c
Faslodex hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi ile ilerlemiş hastalarda endikedir. AI alt grup sonuçlarının etkisi bulunmamaktadır.
GS son sağkalım analizlerinde 75% olgunlukta sunulmuştur.
50% olgunluktaki ilk genel sağkalım analizi ile 75% olgunluktaki güncellenmiş sağkalım arasındaki multiplisite için ayarlama yapılmamış nominal p-değeri
OYO başlangıçta uygun olan hastaya göre hesaplanmıştır.(başlangıçta ölçülebilir düzeyde olan Faslodex 500 mg için 240, Faslodex 250 mg için 261 hasta)
Tam yanıt, kısmi yanıt ve 24 hafta veya daha uzun süre stabil hastalık için en iyi objektif yanıt veren
e
hastalar. PFS: Progresyonsuz sağkalım, OY: Objektif yanıt, KY: Klinik yarar, GA: Güven aralığı; AE : anti-östrogen ; AI : aromataz inhibitörü; GS : Genel sağkalım; OYO :Objektif yanıt oranı ; KYO : Klinik yanıt oranı, K-M: Kaplan-Meier.
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif meme kanserli, daha önce herhangi bir hormonal tedavisi görmemiş olan postmenopozal kadınlarda Faslodex 500 mgnin anastrozol 1 mg ile karşılaştırıldığı Faz 3, randomize, çift kör, çift plasebolu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 462 hasta fulvestrant 500 mg veya anastrozol 1 mg almak üzere ardışık şekilde 1/1 oranında randomize edilmiştir.
Randomizasyon, hastalık durumuna (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik), ilerlemiş hastalık için daha önce uygulanan kemoterapiye ve ölçülebilir hastalığa göre basamaklandırılmıştır.
Çalışmanın birincil etkililik sonlanma noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) göre değerlendirilen ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Kilit ikincil etkililik sonlanma noktaları genel sağkalım (OS) ve objektif yanıt oranını (ORR) içermiştir.
Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşının 63 olduğu belirlenmiştir (aralık 36 - 90). Hastaların çoğunda (%87,0) başlangıçta metastatik hastalık gözlenmiştir. Hastaların yüzde elli beşinin (%55,0) başlangıçta viseral metastaz sergilediği görülmüştür. Hastaların toplam %17,1si ilerlemiş hastalık için daha önce kemoterapi görmüştür; hastaların %84,2sinin ölçülebilir hastalığa sahip olduğu belirlenmiştir.
Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Hastalığı viseral olmayan metastazlarla sınırlı hastalardan oluşan alt grupta (n = 208) anastrozol koluna kıyasla Faslodex kolunun HR değerinin 0,592 (%95 C4 GA: 0,419, 0,837) olduğu belirlenmiştir. Viseral metastazların görüldüğü hastalardan oluşan alt grupta (n = 254) anastrozol koluna kıyasla Faslodex kolunun HR değerinin 0,993 (%95 C4 GA: 0,740, 1,331) olduğu belirlenmiştir. FALCON çalışmasının etkililik sonuçları Tablo 3 ve Şekil 1de yer almaktadır.
Tablo 3: Birincil etkililik sonlanma noktasına (PFS) ve kilit ikincil etkililik sonlanma noktalarına (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) ilişkin bulguların özeti FALCON çalışması
Faslodex
Anastrozol
500 mg (N = 230)
1 mg (N = 232)
İlerlemesiz Sağkalım
PFS Olaylarının Sayısı (%)
143 (%62,2)
166 (%71,6)
PFS Tehlike Oranı (%95 GA) ve p değeri
HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486
Medyan PFS Tay (%95 GA)]
16,6 (13,8 - 21,0)
13,8 (12,0 - 16,6)
OS Olaylarının Sayısı*
67 (%29,1)
75 (%32,3)
OS Tehlike Oranı (%95 GA) ve p değeri
HR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,04277
ORR**
89 (%46,1)
88 (%44,9)
ORR Olasılık Oranı (%95 GA) ve p değeri
OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290
Medyan DoR (ay)
20,0
13,2
CBR
180 (%78,3)
172 (%74,1)
CBR Olasılık Oranı (%95 GA) ve p değeri
OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045
*(%31 olgunluk)-nihai olmayan OS analizi ölçülebilir hastalığa sahip hastalar için
Şekil 1: Kaplan-Meier İlerlemesiz Sağkalım Grafiği (Araştırmacı Değerlendirmesi,
Tedavi Amaçlı Popülasyon) - FALCON Çalışması
PFS Olasılığı
Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)
Tedavi---------Fulvestrant 500 mg (N = 230)-------Anastrozol 1 mg (N = 232)
Risk altındaki hastaların savısı
FUL500
230
187
171
150
124
110
96
81
63
44
24
11
2
0
ANASI
232
194
162
139
120
102
84
60
45
31
22
10
0
0
İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan endokrin tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam 851 postmenopozal kadın üzerinde yapılan iki Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştır.
Çalışma popülasyonunun yüzde yetmiş yedisi (%77)si östrojen reseptörü pozitif meme kanseridir. Bu çalışmalarda ayda bir uygulanan 250 mg fulvestrantın güvenlilik ve etkililiği, günlük 1 mg uygulanan anastrozol (aromataz inhibitörü) ile karşılaşlınimışlır.
Genel olarak ayda bir 250 mg dozda uygulanan fulvestrant, hastalık ilerleyinceye kadar geçen süre, objektif yanıt ve ölüme kadar geçen süre açısından en az anastrozol kadar etkili olmuştur. İki tedavi grubu arasında bu sonlanım noktalarının herhangi biri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Primer sonlanım noktası hastalığın ilerlemesine kadar geçen süredir. Her iki çalışmadan birleştirilmiş analizler, anastrozol alan hastaların %85ine kıyasla fulvestrant alan hastaların %83ünde ilerleme meydana geldiğini göstermiştir. Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 0.95tir (%95 GA 0.82 ila 1.10). Objektif yanıt oranı %16.5 olan anastrozole oranla fulvestrant için %19.2dir. Ölüme kadar geçen medyan süre fulvestrant ile tedavi edilen hastalar için 27.4 ay ve anastrozol ile tedavi edilen hastalar için 27.6 aydır. Ölüme kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 1.01dir (%95 GA 0.86 ila 1.19).
Postmenopozal endometrium üzerindeki etkiler:
Klinik öncesi veriler fulvestrantın, postmenopozal endometrium üzerinde uyarıcı etkiye sahip olmadığı izlenimini uyandırmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Sağlıklı postmenopozal gönüllüler üzerinde yapılan iki haftalık bir çalışma, günde 20 mikrogram etinilöstradiol ile tedavi edilen gönüllülerin, 250 mg fulvestrant ile ön tedavilerinin yapılmasının, postmenopozal endometrium üzerindeki uyarıcı etkiyi, endometrium kalınlığının ultrason ile ölçüm ile değerlendirmesinde, plasebo ile ön tedaviye kıyasla anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir.
FASLODEX 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavinin endometriyal kalınlıkta belirgin değişim ile sonuçlanmaması, agonist etki olmadığını belirtir. Çalışılan meme kanseri hastalarında istenmeyen endometriyal etkilere dair bir kanıt yoktur.
Benign jinekolojik hastalığı olan premenopozal hastalarla yapılan iki kısa süreli çalışmada (1 hafta ve 12 hafta) fulvestrant ve plasebo grupları arasında endometriyal kalınlıkta ultrason ölçümü ile anlamlı farklılıklar saptanmamıştır.
Kemik üzerindeki etkiler:
FASLODEXin kemik üzerine etkilerine dair uzun süreli yapılmış tedavi sonucu bulunmamaktadır. FASLODEX 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavi, serum kemik döngüsü işaretleyicilerinde klinik anlamda belirgin değişimler ile sonuçlanmıştır. Çalışılan meme kanseri hastalarında istenmeyen kemik etkilerine dair bir kanıt yoktur.
Pediyatrik popülasyon
FASLODEX çocuklarda kullanılmak üzere endike değildir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt-gruplarında FASLODEX ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bölüm 4.2ye bakınız).
Bir açık-etiketli faz 2 çalışma, McCune Albright Sendromu (MAS) ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 1-8 yaşlarındaki 30 kız çocuğunda fulvestrantın güvenlilik, etkililik ve farmakokinetiğini incelemiştir. Pediyatrik hastalar aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almıştır. Bu 12 aylık çalışma bir dizi MAS sonlanma noktasını değerlendirmiş ve vaginal kanama sıklığında bir azalma ve kemik yaşı ilerleme hızında bir azalma olduğunu göstermiştir. Bu çalışmadaki çocuklarda fulvestrantın sabit-durum vadi konsantrasyonları erişkinlerle uyumlu bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu küçük çalışmada yeni güvenlilik sorunları ortaya çıkmamıştır, ancak 5 yıllık veriler henüz elde edilmemiştir.
-
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
FASLODEXin uzun etkili intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestrant yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. FASLODEX 500 mg uygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı-durum veya ona yakın, maruziyet düzeylerine erişir (sırasıyla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (33.4%) ng.gün/ml, Cmaks 25.1 ( 35.3%) ng/ml, Cmin 16.3 (25.9%) ng/ml]. Kararlı durumda fulvestrant plazma konsantrasyonları doruk ve çukur konsantrasyonlar arasında yaklaşık 3 kat farkla nispeten dar bir aralıkta korunur.
Dağılım:
Fulvestrant vücutta yaygın olarak ve hızla dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vdss) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımının büyük ölçüde ekstravasküler olduğunu göstermektedir. Fulvestrantın plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%99). Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvestrantın bağlandığı başlıca proteinlerdir. Proteinlere kompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Cinsiyet hormonu bağlayan globülinin rolü belirlenmemiştir.
Biyotransformasyon:
Fulvestrantın metabolizması tam anlamıyla değerlendirilmemiştir, ancak endojen steroidlerinkine benzer birkaç olası biyotransformasyon yolunu kapsamaktadır (17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- ve 17-glukuronat metabolitleri dahil). Tanımlanmış olan metabolitleri, anti-östrojenik olarak ya daha az aktiftir veya fulvestranta benzer aktivite göstermiştir. İnsan karaciğer preparatlarında ve rekombinant insan enzimleriyle yapılan çalışmalar CYP3A4ün, fulvestrant oksidasyonunda rol alan tek sitokrom P450 izoformu olduğunu göstermiştir ama sitokrom P450 enzim sisteminin kullanılmadığı metabolik yollar, in vivo olarak daha baskın gözükmektedir. In vitro veriler, fulvestrantın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediği yönündedir.
Eliminasyon:
Fulvestrant başlıca metabolize formda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1den azı idrarla atılmaktadır. Fulvestrant 11 ± 1.7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klerense sahip olup, bu durum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. İntramüsküler uygulamadan sonraki terminal yarılanma ömrü (t1/2) absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahmin edilmektedir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
İntramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Faz 3 çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvestrantın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40-127 kg) veya ırk açısından herhangi bir farklılık tespit edilmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Fulvestrantın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek-doz klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Yüksek doz olarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAAlarında yaklaşık 2.5 kat artış olmuştur. FASLODEX uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyi tolere edilmesi beklenmektedir. İleri derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan kadınlar değerlendirilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Fulvestrantın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik hastaların yaşları 1 ila 8 arasında değişmiş ve aylık olarak 4 mg/kg intramüsküler fulvestrant dozu almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durum vadi konsantrasyonu (Cmin, ss) ve AUCss sırasıyla 4.2 (0.9) ng/mL ve 3680 (1020) ng*hr/mL bulunmuştur. Elde edilen veriler sınırlı olsa da fulvestrantın çocuklardaki sabit-durum vadi konsantrasyonları erişkinlerle uyumlu gibi görünmektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Fulvestrantın akut toksisitesi düşüktür.
FASLODEX ve diğer fulvestrant formülasyonları, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlar taşıyıcıya bağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serum fizyolojiğe kıyasla fulvestrant ile artmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozlu intramüsküler uygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üreme sisteminde; ancak aynı zamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diğer organlarında görülen etkilerin çoğundan, fulvestrantın anti-östrojenik aktivitesi sorumlu bulunmuştur. Kronik (12 ay) dozlama sonrası bazı köpeklerde farklı dokularında artirit görülmüştür.
Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uygulamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKGde S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral] ve bir köpekte sinüs arresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar, hastalardakinden daha yüksek maruz kalma düzeylerinde ortaya çıkmış (Cmaks >15) ve klinik dozda insan güvenliği için sınırlı önem arz edecektir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Etanol %96
Benzil alkol
Benzil benzoat
Rafine Hintyağı
6.2. Geçimsizlikler
Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
48 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
2°C-8°C arasında (buzdolabında) saklayınız.
Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız.
Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektörü orijinal ambalajında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Her biri 5 ml FASLODEX enjeksiyonluk çözelti içeren, emniyetli kapağa sahip bir veya iki adet berrak nötral cam (Tip 1) enjektör.
Enjektörler, polistirenden yapılmış piston çubukları ve her biri enjektöre iliştirilecek iki güvenli iğne (Safety-Glide) bir tepsi içinde sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Uygulama talimatı
Enjeksiyonu, yüksek hacimli intramusküler enjeksiyonlar için yerel kılavuzlarda belirtildiği şekilde uygulayın.
Not: Cilt altı siyatik sinirin yakınlığı nedeniyle FASLODEXin dorsogluteal enjesiyon bölgesine uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmellklerine uygun olarak imha edilmelidir.
Kullanma Talimatı Kullanım şekli ve dozu bölümüne bakınız.
Uyarı - Kullanım öncesinde güvenli iğneyi (BD SafetyGlide Koruyucu Hipodermi İğne) otoklavlamayın. Kullanım ve imha sırasında eller daima iğnenin arkasında durmalıdır.
Her iki enjektör için:
-
Cam enjektör gövdesini, tepsiden alın ve hasar görüp görmediğini kontrol edin.
-
Güvenli iğnenin (Safety-Glide) dış ambalajını açın.
-
Parenteral çözeltiler uygulama öncesi partiküler madde ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir.
-
Şırıngayı oluklu kısmından (C) dik olarak tutun. Diğer elinizle başlığı (A) tutun ve dikkatlice başlık ayrılıp çıkarılabilene kadar ileri-geri eğin, çevirmeyin. (Şekil 1e bakınız.)
Başlığı (A) düz olarak yukarı yönde çıkarın. Steriliteyi korumak için şırınga ucuna (B) dokunmayın (Şekil 2ye bakınız).
Güvenli iğneyi Luer-Loka bağlayınız ve tam olarak oturana kadar çevirin (Şekil 3e bakınız) .
-
Dikey düzlemi değiştirmeden önce iğnenin Luer bağlantı yerine kilitlenmiş olduğunu kontrol edin.
-
İğnenin kılıfını, ucuna zarar vermemek için dümdüz çekerek çıkarın.
Şekil 1
Şekil 2
Şekil 3
Dolu enjektörü uygulama noktasına getirin. İğnenin üzerindeki koruyucu kılıfı çıkarın.
Enjektörün içerisindeki havayı alın.
-
Kalçaya (gluteal bölge), intramusküler enjeksiyon olarak yavaşça uygulayın (1 -2 dakika/enjeksiyon). Kullanıcıya kolaylık sağlanması açısından iğnenin ucu, kesik ağzı yukarıya bakacak şekilde, enjektörün üzerindeki kola sabitlenmiştir (Şekil 4e bakınız).
-
İğneyi hastadan çeker çekmez, enjektörün üzerindeki kolu tamamen ileriye doğru, iğnenin ucu örtülünceye kadar iterek iğne koruma düzeneğini çalıştırın (Bkz. Şekil 5).
Şekil 4
NOT: Görsel olarak, plastik kolun tamamen ilerlemiş olduğunu ve iğne ucunun kapandığını doğrulayınız. Bunu gerçekleştiremezseniz, enjektörü hemen, içerisine keskin cisimlerin konulduğu bir kutuya atın.
İmha etme:
Doldurulmuş şırıngalar yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler, yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
7. RUHSAT
-
-
-
