1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERAXIS 100 mg infüzyonluk çözelti için toz içeren flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Anidulafungin    100 mg

Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3.33 mg/ml anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0.77 mg/ml anidulafungin içerir.

Yardımcı maddeler

Fruktoz    102.5 mg

Sodyum hidroksit    ym

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk çözelti için toz

Toz: Beyaz ile kirli beyaz arası liyofilize katı.

Çözündürülen çözeltinin pH’sı 3.5 -5.5 arasındadır.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invaziv kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ERAXIS tedavisi invaziv fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri ve diğer ilgili laboratuar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir. Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir. Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için 100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Uygulama şekli:

ERAXIS enjeksiyonluk su ile ilk önce 3.33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce 0.77 mg/ml’ye seyreltilmelidir. ERAXIS sulandırılarak hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır.

ERAXIS kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3.33 mg/ml’lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 ml enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Sulandırılan çözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardından yapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması gerekir.

Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 24 saat boyunca 25 °C’ye kadar saklanmalıdır.

Seyreltme ve infüzyon

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik bir şekilde aktararak, 0.77 mg/ml’lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tablo her doz için gereken hacimleri göstermektedir.

ERAXİS kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz	flakon Sayısı	Sulandırılarak Oluşturulan Hacim	İnfüzyon HacmiA	Toplam İnfüzyon HacmiB	İnfüzyon Hızı	Minimum İnfüzyon Süresi
100 mg		30 ml	100 ml	130 ml	1.4 ml/dk	90 dk
200 mg		60 ml	200 ml	260 ml	1.4 ml/dk	180 dk

¹ İnfüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) ;lukoz.

İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0.77 mg/ml’dır.

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa, çözeltiyi atınız.

İnfüzyon hızı 1.1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1.4 ml/dk’ya eşdeğer) geçmemelidir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1.1 mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 25°C’de 48 saat veya buzlukta en az 72 saat saklanabilir.

Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edilene kadar 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ERAXIS’in etkililiği, kandidemisi olan nötropenik hastalarda ve derin doku Candida enfeksiyonu veya intra-abdominal abse ve peritoniti olan hastalarda belirlenmemiştir.

Klinik etkililiği öncelikle, nötropenik olmayan C.albicans nedenli enfeksiyonu olan hastalarda ve çoğunlukla C. Glabrata, C. Parapsilosis ve C. Tropicalis nedenli olmak üzere albicans dışı az sayıda enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda ve C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olduğu bilinen hastalarda çalışılmamıştır.

Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı deneklerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eşzamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortaya çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibi vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasında karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzere değerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin infüzyon hızının 1.1 mg/dak’yı geçmediği durumlarda seyrektir.

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Buna rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 102.5 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün her dozu 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında”sodyum içermez

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan in vitro çalışmalar anidulafunginin insan sitokromu P450 tarafından ya da izole insan hepatositleri tarafından metabolize edilmediğini ve insan CYP izoformlarının (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) aktivitelerini ilgili klinik konsantrasyonlarda engellemediğini göstermiştir. Anidulafungin, klinik açıdan sitokrom P450 izoenzimleriyle ilgili bir substrat, indükleyici ya da intibitör değildir. Kayda değer bir nokta da bu in vitro çalışmaların olası in vivo etkileşimleri tamamen gözardı etmediğidir.

Aşağıda belirtilen, anidulafungin ile birlikte kullanılma olasılığı olan ilaçlarla klinik açıdan önemli herhangi bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Siklosporin (CYP3A4 substratı): Tek başına ve günde iki kez 1.25 mg/kg oral siklosporin ile birlikte 100 mg/gün anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunu takiben) alan 12 sağlıklı yetişkin ile yapılan bir çalışmada, anidulafunginin kararlı durum plazma doruk konsantrasyonu (C_maks) siklosporin ile anlamlı oranda değişmemiş, ancak konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan kararlı durum alanı (EAA) %22 oranında artış göstermiştir. Yapılan bir in vitro çalışmada anidulafunginin siklosporinin metabolizması üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada gözlenen advers etkiler, sadece anidulafunginin kullanıldığı başka çalışmalarda gözlenenlerle tutarlılık göstermektedir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Vorikonazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 inhibitör ve substratı): 200 mg’lık bir yükleme dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin, yükleme dozu olarak birinci gün iki kez 400 mg’ın ardından günde iki kez tek başına 200 mg oral vorikonazol ve her ikisini birlikte alan 17 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve vorikonazolün kararlı durum C_maks ve EAA değerleri, birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Takrolimus (CYP3A4 substratı): Tek başına 5 mg oral takrolimus dozu, 200 mg yükleme dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin ve her ikisini birlikte alan 35 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve takrolimusun kararlı durum C_maks ve EAA değerleri birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Amfoterisin B: Anidulafunginin farmakokinetiği lipozomal amfoterisin B (günde 5 mg/kg’a kadar) ile birlikte 100 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada incelenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi amfoterisin B ile birlikte kullanımın anidulafunginin farmakokinetiğini, amfoterisin B almayan hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında anlamlı oranda değiştirmediğini göstermiştir. Anidulafungin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Rifampisin (güçlü CYP450 indükleyici): Anidulafunginin farmakokinetiği rifampisin (günde 600 mg’a kadar) ile birlikte 50 mg/gün veya 75 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada incelenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi rifampisin ile birlikte kullanımın anidulafunginin farmakokinetiğini, rifampisin almayan hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında anlamlı oranda değiştirmediğini göstermiştir. Anidulafungin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Yiyecek ve içecek ile kullanılması

ERAXIS parenteral bir ilaç olduğundan yiyecek ve içecek ile etkileşimi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hamileliği sırasında anidulafungin uygulanan tavşanlarda maternal toksisite varlığında gelişim üzerine hafif derecede bir etki gözlenmiştir. İnsanlar üzerinde potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle, anidulafunginin gebelik döneminde kullanımı önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarla yapılan çalışmalar anidulanfunginin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Anidulanfunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği ise bilinmemektedir. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı fayda ve anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda dokuz yüz yirmi dokuz (929) hasta intravenöz anidulafungin kullanmıştır (Faz 2/3 çalışmalarda 672 (287 kandidemi / invazif kandidiyazis hastası, 355 oral/özofageal kandidiyazis hastası ve 30 invazif aspergiloz hastası) Faz 1 çalışmalarda 257). Güvenilirlik verileri mevcut olan 669 Faz 2/3 hastasından, beş yüz beş (505) tanesi > 14 gün süreyle anidulafungin kullanmıştır.

Üç çalışmada (bir tanesi flukonazol ile karşılaştırmalı, ikisi karşılaştırmasız) kandidemi ve diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin (100 mg) etkinliği değerlendirilmiştir. Bu hastalardaki ortalama intravenöz tedavi süresi 13.5 gündür (1 ve 38 gün arasında değişmektedir). Bu üç çalışmada, toplam 204 hasta, 119 tanesi > 14 gün süreyle anidulafungin almıştır. Advers olaylar genelde hafif ile orta şiddette olup, nadiren tedavinin bırakılmasına neden olmuştur.

Pivotal ICC çalışmasında anidulafungin ile infüzyonla bağlantılı advers etkiler rapor edilmiştir. Bunlar yüz kızarması/sıcak basması (%2.3), prurit (%2.3), döküntü (%1.5) ve ürtikerdir (%0.8). Pivotal çalışmaya katılan hastaların > %1’inde görülen diğer tedavi ile ilişkili yan etkiler ise hipokalemi (%3.1), diyare (%3.1), ALT düzeyinde artış (%2.3),

karaciğer enzimlerinde artış (%1.5), kan alkalin fosfataz düzeyinde artış (%1.5) ve kan bilirubin düzeyinde artış (%1.5) Bu olaylar, anidulafunginin infüzyonu 1.1 mg/dakika’yı geçmeyen bir hızda yapılarak minimuma indirgenebilir.

Aşağıda listelenmiş ilaçla bağlantılı advers olaylar (MedDRA terimleri), yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100) ve bilinmiyor (mevcut verilerden sıklığı belirlenemeyen) karşılık gelen gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve Enfestasyonlar

Yaygın olmayan:    Fungemi, kandidiyazis, Clostridium koliti, oral kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:    Trombositopeni, koagülopati

Yaygın olmayan:    Trombositemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:    Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:    Hiperkalemi, hipokalemi, hipomagnezemi

Yaygın olmayan:    Hiperglisemi, hiperkalsemi, hipernatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:    Konvülsiyon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:    Göz ağrısı, görme bozukluğu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:    Atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi, ventriküler ekstrasistoller, sağ dal

bloğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın:    Yüz kızarması

Yaygın olmayan:    Tromboz, hipertansiyon, sıcak basması

Bilinmiyor:    Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor:    Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:    Diyare, kusma, mide bulantısı

Yaygın olmayan:    Üst karın bölgesinde ağrı, gaita inkontinansı, konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:    Gama-glutamiltransferazda artış, kandaki alkalin fosfotazda artış,

aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı

Yaygın olmayan:    Karaciğer fonksiyon testinde anormallik, kolestaz, hepatik enzimlerde

artış, transaminazlarda artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:    Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan:    Ürtiker, yaygın kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan:    Bel ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:    Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan:    İnfüzyon yerinde ağrı

Laboratuvar bulguları

Yaygın:    Kanda bilirubin artışı, trombosit sayısında azalma, kanda kreatinin

artışı, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaygın olmayan:    Kanda amilaz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda potasyum

azalması, anormal elektrokardiyogram, lipazda artış, trombosit sayısında artış, kan üresinde artış

*Bkz. Bölüm 4.4

Tüm Faz 2/3 hasta popülasyonunun (N= 669) güvenilirlik değerlendirmesinde, aşağıda belirtilen yaygın olmayan (>1/1000, <1/100) ilave advers olaylar dikkate değer görülmüştür: nötropeni, lökopeni, anemi, hiperürisemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipoalbüminemi, hipofosfatemi, anksiyete, deliryum, konfüzyon, işitsel halüsinasyon, baş dönmesi, parestezi, santral pontin miyelinolizi, tad duyusunun bozukluğu, Guillain-Barre sendromu, tremor, görsel derinlik algılamasında değişim, tek taraflı sağırlık, flebit, yüzeyel tromboflebit, hipotansiyon, lenfanjit, dispepsi, ağız kuruluğu, özofageal ülser, hepatik nekroz, anjionörotik ödem, hiperhidroz, miyalji, monoartrit, böbrek yetmezliği, hematüri, pireksi, üşüme hissi, periferik ödem, enjeksiyon yeri reaksiyonu, kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda laktat dehidrojenaz artışı, lenfosit sayısında azalma.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilen yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg’lık bir yükleme dozunun ardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 denekten üçünde geçici, asemptomatik transaminaz yükselmeleri (<3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

ERAXIS diyaliz edilemez.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin, Aspergillus nidulans ‘ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-P-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel bileşeni olan 1,3-P-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin Candida türlerine karşı fungisidal etkinlik ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitro etkinlik

Anidulafungin in vitro ortamda C. albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae, ve C. guilliermondii dahil Candida türlerine ve A. fumigatus, A. flavus, A. niger, ve A. terreus dahil Aspergillus türlerine karşı etkindir. Etkinliği diğer antifungal ajan sınıflarına özellikle flukonazole dirençten etkilenmemektedir. 1,3-P-D glukan sentez inhibitörü için duyarlılık kırılma noktası belirlenmemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı klinik çalışmalara göre aşağıda yer almaktadır.

Minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) onaylı standart referans yöntemi M27’ye göre saptanmıştır. Anidulafunginide kapsayan ekinokandinlere duyarlılığı azaltılmış Candida izolat raporları vardır fakat bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

Anidulafunginin sınır noktaları tanımlanmamıştır. Klinik cevap ile in vitro etkinlik arasındaki ilişkinin ortaya çıkarılması gerekmektedir.

İn vivo etkinlik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde Candida türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra Candida türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın C. albicans enfeksiyonu, flukonazole dirençli C. albicans‘lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu ile flukonazoledirençli C. glabrata’lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır. Anidulafungin ayrıca fare ve tavşan enfeksiyon modellerinde Aspergillus fumigatus ‘a karşı da etkinlik göstermiştir.

Diğer antifungal ajanlarla birlikte kullanımı

Anidulafunginin flukonazol, itrakonazol ve amfoterisin B ile birlikte yapılan in vitro çalışmaları Candida türlerine karşı herhangi bir antifungal etkinlik antagonizmi ortaya koymamıştır. Bu sonuçların klinik açıdan anlamı bilinmemektedir. Yapılan in vitro çalışmalarda anidulafunginin itrakonazol, vorikonazol ve amfoterisin B ile birlikte Aspergillus türlerine karşı etkinliği değerlendirilmiştir. Anidulafungin ile amfoterisin B kombinasyonu 26 izolatın 16’sında fark göstermezken, anidulafungin in itrakonazol ya da vorikonazol ile kombinasyonu 26 izolatın 18’sine karşı sinerji göstermiştir. Bu sonuçların klinik anlamı bilinmemektedir.

Direnç mekanizması

Hiçbir ekinokandin için sınır noktası tanımlanmadığından, bir izolatta MİK’lerde anlamlı bir artış varsa potansiyel bir dirençten sözedilebilir. Klinik çalışmalarda elde edilen izolatlarda anidulafungin MİK’lerinde artış görülmemiştir. Bunun yanısıra, in vitro veya hayvanlarla yapılan çalışmalarda direnç görülmemiştir. Ekinokandin MİK’leri yükselmiş pek çok izolat arasında sadece hedef enzim 1,3-beta-D glukan sentazının gen kodlamasında mutasyon olan tek bir izolatın anidulafungin MİK’lerinde artışı olduğu bildirilmiştir, bu da ekinokandinler arasında tam bir çapraz direnç olmadığını ortaya koymaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasiv kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.) olan sınırlı sayıdaki hastalarda yapılan pivotal Faz 3, randomize, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar günde bir kez IV anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu) veya IV flukonazol (800 mg’lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (<20 ve >20) ve nötropeninin varlığı ya da yokluğuna göre sınıflandırılmıştır. Tedavi en az 14, en fazla 42 gün süreyle uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin Candida türleri için negatif olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı [MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir. Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Başlangıçta en çok izole edilen tür C. albicans (%63.8 anidulafungin, %59.3 flukonazol), onu takiben C. glabrata (% 15.7, %25.4), C. parapsilosis (%10.2, %13.6) ve C. tropicalis (%11.8, %9.3) olmuştur. Hastaların büyük bir çoğunluğu (%97) nötropenik değildir (Mutlak Nötrofil Sayısı > 500) ve %81’inin APACHE II puanları 20’ye eşit ya da 20’den azdır.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve se		conder sonlanım noktaları
	Anidulafungin	Flukonazol	Grup farkı a ( 95% CI)
IV Tedavi sonu (1° sonlamın noktası)	96/127 (%75.6)	71/118 (%60.2)	15.42 (3.9, 27.0)
Sadece Kandidemi	88/116 (%75.9)	63/103 (% 61.2)	14.7 (2.5, 26.9)
Diğer steril alanlar b	8/11 (% 72.7)	8/15 (% 53.3)
Peritonal sıvı /IAc apseler
Diğer
C. albicansd	60/74 (% 81.1)	38/61 (% 62.3)
Albicans olmayan türler d	32/45 (% 71.1)	27/45 (% 60.0)
Apache II skoru < 20	82/101 (%81.2)	60/98 (% 61.2)
Apache II skoru > 20	14/26 (% 53.8)	11/20 (% 55.0)
Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm3 > 500)	94/124 (%75.8)	69/114 (%60.5)
Nötropenik (ANC, hücre/mm3 < 500)
Diğer sonlamın noktalarında
Tüm tedavilerin sonunda	94/127 (%74.0)	67/118 (%56.8)	17.24 (2.9, 31.6)e
2 haftalık takip	82/127 (%64.6)	58/118 (%49.2)	15.41 (0.4, 30.4)e
6 haftalık takip	71/127 (%55.9)	52/118 (%44.1)	11.84 (-3.4,27.0)e

^aAnidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eşzamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı ^c Intra-abdominal

^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98.3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2. Mortalite

	Anidulafungin	Flukonazol
Tüm çalışma mortalitesi	29/127 (% 22.8)	37/118 (% 31.4)
Çalışma tedavisi sırasında mortalite	10/127 (% 7.9)	17/118 (%14.4)
Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite	2/127 (% 1.6)	5/118 (% 4.2)

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0.5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 l’lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin bir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir. Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH’da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin’in fizyolojik koşullar altında in vitro bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir. In vivo ortamda açık-halkalı ürün daha sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 l/s’tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (¹⁴C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30’u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun %10’dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1’den azı vücuttan idrarla atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1.1 mg/dk’lık bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg’lık bir doz la, kararlı durum tepe (C_maks) ve çukur konsantrasyonları (C_min) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l’ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110 mg-saat/l’dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük oranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir.. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar > 65 yaş, medyan CL = 1.07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar < 65 yaş, medyan CL = 1.22 l/s) arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eşzamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafungin konsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir..

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde gözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik:

Günlük dozlar sonrasında anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0.75 ve 1.5 mg/kg/gün’lük günlük idame dozlarının ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, akut toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlar açısından özel bir tehlike olmadığını ortaya koymuştur. Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. İnsan fetusu açısından potansiyel risk bilinmemektedir.

Embryo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0.2-2 katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0.2).Bunun yanında enfekte olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyin plazma oranı yaklaşık 0.7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve CNS kandida enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal yükü azalttığını göstermiştir.

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile şiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Anidulafungin emziren sıçanların sütünde bulunmuştur. Anidulafunginin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Anidulafungin, bağıl vücut yüzey alanı bazında 100 mg’lık önerilen terapötik idame dozunun iki katına eşdeğer bir doz olan, en yüksek 20 mg/kg/gün dozunda ilaçla bağlantılı gelişimsel toksisite göstermemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz Manitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit (pH-ayarı için)

Hidroklorik asit (pH- ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

Sulandırılmış çözelti 1 saate kadar 2-25 °C’de saklanabilir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi 2-8°C’de buzdolabında saklanmalıdır ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Dondurmayınız.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C- 8°C’de buzdolabında saklayınız. 25°C’ye kadar sıcaklıklara 48 saat maruz kalabilir. Sıcaklık maruziyetinden sonra, toz hemen sulandırılmak ve Bölüm 4.2.’de belirtilen açıklamalar doğrultusunda seyreltilmelidir. Eğer hemen sulandırılmayacaksa, sıcaklık maruziyetinden sonra toz atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, önerilen saklama koşulu 2-8°C’de en fazla 24 saattir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir ticari kap kapak sistemi aşağıdaki bileşenlerden oluşur:

• 100 mg infüzyonluk çözelti için toz içeren, elastromerik tapa ve flip-off kapaklı 30 ml hacminde Tip I cam şişe

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.