| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EPİXX 750 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her bir film tablette
Levetirasetam 750 mg
Yardımcı maddeler
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film tablet
Pembe renkli, oval, bir yüzü çentikli film tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
-
12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
-
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
-
16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
-
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
-
Monoterapi
Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda
Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mgdır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mglık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mgdır.
İlave tedavi
Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mgdır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mga kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)
4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde EPİXX oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg
Maksimum doz:
Günde iki kez 30 mg/kg
15 kg(1)
Günde iki kez 150 mg
Günde iki kez 450 mg
20 kg(1)
Günde iki kez 200 mg
Günde iki kez 600 mg
25 kg
Günde iki kez 250 mg
Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri(2)
Günde iki kez 500 mg
Günde iki kez 1500 mg
(1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye EPİXX 100 mg/ml Oral Çözelti ile
başlanması önerilir.
(2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tat bırakabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) = ---------------------------- [x 0.85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73 m2) = --------------------------- x 1.73
VYA gönüllü (m2)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kgın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması
Grup
Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)
Doz ve Doz Sıklığı
Normal
> 80
Günde iki kez 500 - 1500 mg
Hafif
50 - 79
Günde iki kez 500 - 1000 mg
Orta
30 - 49
Günde iki kez 250 - 750 mg
Ağır
< 30
Günde iki kez 250 - 500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1)
-
Günde bir kez(2) 500 - 1000 mg
-
(1)Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mglık yükleme dozu önerilir.
-
(2)Diyalizi takiben 250 - 500 mglık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
2
CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
2
CLcr (ml/dak/1.73m ) = -------------------------------------
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması
Grup
Kreatinin Klerensi
2
(ml/dak/ 1.73m )
Doz ve Doz Sıklığ/ )
4 yaş ve üzeri çocuklar ve
50kg altı adölesanlar
Normal
> 80
Günde iki kez 10-30mg/kg
(0.10-0.30ml/kg)
Hafif
50 - 79
Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg)
Orta
30 - 49
Günde iki kez 5-15mg/kg
(0.05-0.15ml/kg)
Ağır
< 30
Günde iki kez 5-10mg/kg
(0.05-0.10ml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
Günde bir kez 10-20mg/kg
(2) (3)
(0.10-0.20 ml/kg)
-
(1) Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mgın altındaki doz uygulamaları için ve 250 mgın katları olmayan doz uygulamalarında birden fazla tablet alınarak önerilen doz elde edilemiyorsa EPİXX oral çözelti kullanılmalıdır.
-
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.
-
(3) Diyalizi takiben 5-10mg/kglık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 m2 olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
EPİXX film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. EPİXX oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda EPİXX oral çözelti kullanılmalıdır.
EPİXXin 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).
4.3. Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİXX tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kgın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kgın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/günü geçmemek şartıyla azaltarak).
Akut böbrek hasarı
Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Kan hücre sayımları
4.8. İstenmeyen etkiler
İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
EPİXX tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
4.4. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı olarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyit edilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yüksek levetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.
Metotreksat
Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadar artmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kan metotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mglık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Laksatifler
Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/güne kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
EPİXX çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.
Gebelik dönemi
Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800den fazladır; içlerinden 1500den fazla maruziyet gebeliğin ilk üç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içinde Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
EPİXX hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekli olduğu göz önüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.
Hamilelikte fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİXX ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİXX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİXX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.7. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. EPİXXin güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler>1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Nazofarenjit
Seyrek: Enfeksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni
Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması
Seyrek: Hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma
Seyrek: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Seyrek: Akut böbrek hasarı
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)
Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni / halsizlik
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın olmayan: Yaralanma
*Japon hastalarda, Japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir.
Levetirasetam uygulamasından sonra nadiren ensefalopati vakaları görülmüştür. Bu istenmeyen etkiler genellikle tedavinin başlangıcında görülür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelir.
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
EPİXX ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, EPİXX tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60 ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233 ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.
Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda EPİXXin kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda EPİXX alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74tür.
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler
ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.
İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve Ş-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2Adır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2Aya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
4 yaş ve üzeri çocuk ve eriş kin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6 sında ve plasebo alan hastaların %19.6 sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4 ü en az 6 ay ve %7.2 si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13ü 6 aylıktan daha küçüktür.
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkililik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6sı ve %58.5i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gündür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3ünde ve plasebo alan hastaların %23.3ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6sı en az 6 ayı ve %21i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gündü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2sinde ve plasebo alan hastaların %45.2sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %47.4ü en az 6 ayı ve %31.5i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.
-
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mglık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mglık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/mldir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Biyotransformasyon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6sını oluşturmaktadır.
İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle EPİXXin diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların EPİXX ile etkileşimi beklenmemektedir.
Eliminasyon:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kgdır.
Verilen dozun ortalama %95i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kgdır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak EPİXXin günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saatdir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50den fazla bir azalma gösterilmiştir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklar (4-12 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kgdır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mısır nişastası
Nişasta 1500
Talk
Aerosil 200
PVP K-30
Magnezyum stearat
Opadry II Pink 85F24107*
* Bileşimi: Kırmızı demir oksit, polietilen glikol, polivinil alkol, talk, titanyum dioksit.
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
36 ay.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°Cnin altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
30 ve 50 tablet içeren PVC/Al blister.
-
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.
-
-
-
