1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPIVIR™ oral solüsyon 10mg/ml

2.    Lamivudin 10 mg/ml 

Sukroz %20 a/h Metil hidroksibenzoat Propil hidroksibenzoat

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Oral solüsyon

Renksizden açık sarıya değişen şeffaf solüsyon

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Antiviral ajandır. HIV ile enfekte erişkin ve çocukların tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

EPIVIR tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Yetişkin ve 12 yaşından büyük adölesanlarda: Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg (30ml)’dir Bu doz, günde iki kez 150mg (15 ml) ya da günde bir kez 300 mg (30 ml)’dir.

Günde tek dozluk tedaviye geçiş yapan hastalar günde 2 kez 150 mg (15ml) almalı ve ertesi sabah günde bir kez 300 mg’ye (30ml) geçiş yapmalıdır. Günde bir kez akşamları alınması tercih edildiğinde, yalnızca ilk sabah 150 mg (15ml) EPIVIR alınmalı, akşam alınan 300 mg (30ml) ile takip edilmelidir. Günde iki kezlik tedaviye geri dönüş yapılacağında, hastalar günlük tedavilerini tamamlamalı ve günde iki kez 150 mg (15ml) uygulamasına ertesi sabah başlamalıdır.

Uygulama şekli:

EPIVIR oral yolla aç veya tok karnına alınabilir.

Tablet formunu tercih edenler için EPIVIR’in tablet formu da mevcuttur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Böbrek yetmezliği:

Orta-ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda düşük klerense bağlı olarak lamivudin plazma seviyeleri (EAA) artar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle kreatinin klerensi

50 ml/dk’dan az olan hastalar için doz rejimi aşağıdaki tabloda olduğu gibi azaltılmalıdır. Aynı oranda doz azaltılması, böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda da uygulanmalıdır.

Önerilen Doz Rejimleri-Yetişkin ve 12 yaşından büyük adölesanlar için (Vücut ağırlığı 30kg’dan fazla olanlar):_

Kreatinin Klir. (ml/dak)	İlk Doz	İdame Dozu
30-50	150mg (15ml)	Günde bir kere 150mg. (15ml)
15-30	150mg (15ml)	Günde bir kere 100mg. (10ml)
5-15	150mg (15ml)	Günde bir kere 50mg. (5ml)
<5	50mg (5ml)	Günde bir kere 25mg. (2.5ml)

Önerilen Doz Rejimleri-3aydan büyük ve 12 yaşından küçük çocuklar için (Vücut ağırlığı 30kg’dan düşük olanlar):

Kreatinin Klir. (ml/dak)	İlk Doz	İdame Dozu
30-50	4mg/kg	Günde bir kere 4mg/kg
15-30	4mg/kg	Günde bir kere 2.6mg/kg
5-15	4mg/kg	Günde bir kere 1.3mg/kg
<5	13mg/kg	Günde bir kere 0.7mg/kg

Karaciğer yetmezliği:

Orta veya ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda, böbrek bozukluğu da eşlik etmediği sürece doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (12 yaşından küçük):

EPIVIR için kilo bantlarına göre dozlama önerilir. 14-30 kg ağırlığındaki pediatrik hastalar için bu doz rejimi, klinik çalışmalardan elde edilen destekleyici veriler yanında, esas olarak farmakokinetik modellemeye dayanmaktadır.

Vücut ağırlığı en az 30 kg olan çocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg’dır. Bu, günde 2 kez 150 mg veya günde 1 kez 300 mg şeklinde verilebilir.

Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan çocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 150 mg’dır. Bu doz, sabahları ve akşamları olmak üzere günde 2 kez 75 mg şeklinde verilir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 21 kg arasında olan çocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 150 mg’dır. Bu doz, sabahları ve akşamları olmak üzere günde 2 kez 75 mg şeklinde verilir.

3 aylıktan küçük çocuklar için var olan sınırlı veriler özel doz önerilerinde bulunmak için yeterli değildir. (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EPIVIR’in monoterapi olarak kullanılması önerilmemektedir.

Hastalar, EPIVIR de dahil olmak üzere güncel antiretroviral tedavinin, HIV’in cinsel temas ya da kanla başkalarına bulaşması riskini önlediğine dair kanıt olmadığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

• Fırsatçı enjeksiyonlar

EPIVIR veya diğer antiretroviral tedavileri alan hastalarda, tedaviye karşın fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişebilir ve bu nedenle hastalar, HIV tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.

• Böbrek bozukluğu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

• Üçlü nükleozid tedavisi

Lamivudin, tenofovir disoproksil fumarat ve abacavir veya tenofovir disoproksil fumarat ve didanozin ile günde bir kezlik tedavi olarak kombine edildiğinde, tedavinin erken döneminde yüksek oranda virolojik başarısızlık ve direnç ortaya çıkışı bildirilmiştir.

• Pankreatit

EPIVIR alan bazı hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte, bunun ilaç tedavisine mi, yoksa altta yatan HIV enfeksiyonuna bağlı olarak mı ortaya çıktığı açık değildir. Hastada karın ağrısı, bulantı, kusma veya biyokimyasal değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali göz önünde tutulmalıdır. Pankreatit tanısı dışlanıncaya kadar EPIVIR kullanımı durdurulmalıdır.

• Laktik asidoz/Steatozla beraber ciddi hepatomegali

Lamivudini içeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozit analogları ile tedavi edilen hastalarda, fatal vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ağır hepatomegali olguları geliştiği bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür.

Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne ve taşipne) yer almaktadır.

Herhangi bir hastaya, özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara EPIVIR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Laktik asidoz veya karaciğer toksisitesini düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminaz seviyelerinde belirgin artış olmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) EPIVIR tedavisine ara verilmelidir.

Mitokondri disfonksiyonu

In vitro ve in vivo olarak, nükleozid ve nükleotid analoglarının, değişen derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. In utero veya post-natal dönemde nükleozid analoglarına maruz kalan HIV-negatif bebeklerde mitokondri disfonksiyonuna dair raporlar vardır. Bildirilen belli başlı istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi).

Bu olaylar sıklıkla geçicidir. Geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranış) bildirilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici veya kalıcı olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Nükleozid veya nükleotid analoglarına in utero olarak maruz kalan herhangi bir çocuk, HIV-negatif olsa bile, klinik ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtilerin ortaya çıkması halinde olası mitokondri disfonksiyonu açısından araştırılmalıdır. Bu bulgular, HIV’nin vertikal geçişini önlemek üzere hamile kadınlarda antiretroviral tedavi hususundaki yürürlükteki ulusal önerileri etkilemez.

• Yağ dağılımında değişiklik

4.8. İstenmeyen etkiler

PI ve NRTI sınıflarına ait tıbbi ürünlerin hepsi, lipodistrofi olarak adlandırılan genel bir sendromla bağlantılı spesifik advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili olsa da veriler, risk açısından sıralanan terapötik sınıflarının üyeleri arasında farklılıklar olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, lipodistrofi sendromunun etyolojisi multifaktöriyeldir; örneğin HIV enfeksiyonunun durumu, ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sinerjistik roller üstlenen faktörleri içermektedir.

Bu olayların uzun vadede sonuçları bilinmemektedir.

Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulguların değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin ölçümüne önem verilmelidir. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun sekilde tedavi edilmelidir.

• İmmün reaktivasyon sendromu

Antiretroviral tedavi (ART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar ART tedavisinin başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovesi (P. carimi) pnömonisi yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

• Karaciğer hastalığı

Lamivudin eşzamanlı olarak HIV ve HBV’nin tedavisi için kullanılıyorsa, lamivudinin hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde kullanılmasına ilişkin ilave bilgiler Zeffix KÜB’de mevcuttur.

Kombine antiretroviral tedavisi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, ciddi veya potansiyel olarak ölümcül istenmeyen hepatik olaylar açısından yüksek risk altındadır. Hepatit B

veya C için eşzamanlı antiviral tedavi halinde, lütfen bu ilaçlarla ilgili ürün bilgilerine de başvurunuz.

Lamivudinin kesilmesi akut hepatit alevlenme ile sonuçlanabileceğinden, eğer EPIVIR kesilirse Hepatit B virüsüyle koenfekte olan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinin ve HBV replikasyonu makörlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir (Zeffıx KÜB’ye bakınız).

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere, önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anomalilerinin sıklığı artmıştır. Bu hastalar standart uygulamaya uygun şekilde izlenmelidir. Böyle hastalarda karaciğer hastalığının kötüleşmesine dair deliller olması halinde, tedaviye ara verilmesi veya son verilmesi düşünülmelidir (bölüm 4.8’e bakınız).

• Aynı zamanda Hepatit B ile enfekte hastalar

EPIVIR ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullanım, kronik hepatit B virüsü HBV enfeksiyonu olan bazı hastalarda EPIVIR alımı kesilmesinden sonra dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara neden olabilen, yineleyen hepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgularının ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Eğer aynı zamanda HIV ve HBV enfeksiyonu olan bir hastada EPIVIR kullanımına ara verilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon göstergeleri periyodik olarak izlenmelidir.

• Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (koritkosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), özellikle ilerlemiş HIV-hastalığı olan ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara; eklem ağrısı ve acı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük yaşamaları halinde tıbbi yardıma başvurmaları tavsiye edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Metabolizmasının ve plazma proteinlerine bağlanmasının sınırlı olması ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak böbrek yolu ile atılması nedeniyle etkileşim ihtimali düşüktür.

Lamivudin öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, trimetoprim gibi ana eliminasyon yolu özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığı ile aktif böbrek sekresyon olan tıbbi ürünlerle lamivudin aynı zamanda uygulandığında düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca kısmen bu mekanizma ile elimine edilirler ve bunların lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir.

Öncelikle aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atıldığı gösterilen aktif maddelerin, lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur.

Zidovudin: Lamivudin ile birlikte uygulandığında, zidovudinin Cmaks düzeyinde orta dereceli (%28) bir artış gözlenmiş; buna karşılık, genel maruz kalma düzeyinde (EAA) anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Farmakokinetik özellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Lamivudin, trimetoprim veya sülfametoksazolun farmakokinetiği üzerinde etkili değildir. Pneumocystis carinii pnömonisi ve toksoplazmoz tedavisinde, yüksek dozda ko-trimoksazol ile EPIVIR’in beraber uygulanmasının etkisi araştırılmamıştır.

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lamivudinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

EPIVIR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. EPIVIR kullanan doğurganlık çağındaki kadınlara etkin doğum kontrolü önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarının sonuçları (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri), insanlardaki yanıt açısından her zaman belirleyici olmasa da, tavşanlarda elde edilen bulgular, embriyonun erken dönemde kaybına ilişkin potansiyel bir risk olduğunu düşündürmektedir.

EPIVIR’in insanlarda gebelikteki güvenlirliği ile ilgili bilgi sınırlıdır. İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar lamivudinin, plasentadan geçtiğini doğrulamaktadır. Gebelik sırasında kullanımı, ancak yararı riskinden fazla ise düşünülmelidir.

İntrauterin ya da peripartum dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTI’lara) maruz kalan yenidoğanlarda ve bebeklerde, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna bağlı olabilen, serum laktat düzeylerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Serum laktat seviyesindeki geçici artışın klinik ilişkisi bilinmemektedir. Çok seyrek olarak gelişimede gerilik, nöbet ve başka nörolojik hastalıklar bildirilmiştir. Ancak bu olaylarla intrauterin ya da peripartum dönemde NRTI’ya maruz kalma arasında bir neden sonuç ilişkisi kurulmamıştır. Bu bulgular, hamile kadınlarda HIV’in vertikal bulaşmasını önlemek amacıyla antiretroviral tedavinin kullanılmasına ilişkin güncel önerilerin uygulanmasını etkilememelidir.

Laktasyon dönemi

Uzmanlar, HIV ile enfekte annelerin hastalığın geçişini önlemek amacıyla bebeklerini emzirmemesini önermektedir. Lamivudin, oral yolla uygulandıktan sonra, anne sütüne, serumdakine benzer konsantrasyonlarda (1-8 mikrogram/ml) geçmektedir. Hem virüs hem de lamivudin anne sütüne geçebileceği için, EPIVIR alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

HIV enfeksiyonunun tek başına EPIVIR ile veya diğer antiretroviral ilaçlarla kombine tedavisi sırasında aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Bunların çoğunun kullanılan tıbbi ürünlerle mi, yoksa altta yatan hastalıkla mı ilişkili olduğu açık değildir:

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10 000, <1/1000), çok seyrek (<1/10 000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi, trombositopeni Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperlaktatemi

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Bu olayın insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonları da dahil çok sayıda etkene bağlıdır.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, uykusuzluk

Çok seyrek: Parestezi (uyuşma). Periferik nöropati bildirilmişse de tedavi ile arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, diyare

Seyrek: Pankreatit, tedavi ile arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir.

Serum amilaz düzeyinde artış

Hepato- bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici artışlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü, alopesi

Yaygın:

Yaygın: Seyrek:

Yaygın:

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Eklem ağrısı, kas bozuklukları Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Halsizlik, kırıklık, ateş

Nükleozid analoglarının kullanılmasıyla, kimi zaman ölümcül seyreden, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili laktik asidoz olguları bildirilmiştir (bölüm 4.4’e bakınız).

HIV hastalarında kombine antiretroviral tedavi, periferik ve fasiyel deri altı yağ kaybı, artmış karın içi ve viseral yağ, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) gibi vücut yağının redistribüsyonu ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir.

Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insulin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anomalilerle ilişkilendirilmiştir (bölüm 4.4’e bakınız).

Kombine antiretroviral tedaviye (CART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara enflamatuar yanıtlar ortaya çıkabilir (bölüm 4.4’e bakınız).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanda akut aşırı dozaj alınması ile ilgili veriler sınırlıdır. Ölüm olmamıştır ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşımını takiben herhangi bir spesifik belirti veya semptom tanımlanmamıştır. Eğer doz aşımı olursa, hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin dializle atılabildiğinden aşırı dozaj durumlarında devamlı olarak hemodiyaliz yapılabilir ancak bununla ilgili çalışma yapılmamıştır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: nükleozid analogu ATC kodu: J05 AF05

Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro ortamda güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HIV’in zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir. Lamivudin intraselüler yolla metabolize olarak, intraselüler yarılanma ömrü 16-19 saat olan aktif 5’-trifosfat’a dönüşür. Lamivudin 5’-trifosfat, HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA’ya bağımlı faaliyetlerinin zayıf bir inhibitörüdür; başlıca etki şekli, HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandırıcısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, diğer anti-HIV ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etkileştiği gösterilmiştir.

Lamivudin hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür.

In vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir.

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant, hem in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantlarının lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterirler. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında, zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermiştir. Bu gibi bulguların klinik açıdan önemi iyi tanımlanmamıştır.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, nükleozid inhibitörü sınıfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1’e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HIV-1’e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozin ve zalsitabine 4 kat azalmış duyarlılık gösterir; bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. In vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin ile beraber alınan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanma noktaları ile ilgili veriler, lamivudinin, tek başına zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasının, hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.

EPIVIR tedavisi almış hastalardaki HIV izolatlarının, lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.

Klinik çalışma bulguları, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullanılır.

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HIV’in lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Maruz kalma sonrası profilaksi (PEP):

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

EPIVIR bir nükleozid analoğudur. Etkin maddesi lamivudin ise kırık beyaz renkte ve kristalize bir maddedir.

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin erişkinlerde biyoyararlanımı normalde %80 ila %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmada ortalama süre (tmaks) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4mg/kg/gün (12 saatlik iki doz olarak) dozdan sonra, Cmaks sırasıyla 1 ve 1.9^g/ml’dir.

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tmaks’ta bir gecikmeye ve Cmaks’ta düşmeye (%47 ’sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz alındığında) etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3L/kg ve ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini albümine bağlanması sınırlıdır.

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS)’a geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamı olup olmadığı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32L/kg/saattir ve önemli bir kısmı (>%70) aktif tübüler salınımla renal klerens yoluyla, <%10 kadar küçük bir kısmı ise hepatik metabolizma yolu ile atılır.

Intraselüler lamivudin trifosfat yarı ömrü düzeyi, 5-7 saat olan plazma lamivudin yarı ömrüyle kıyaslandığında 16-19 saate kadar uzadığı görülmüştür. 60 sağlıklı yetişkin gönüllüde, günde tek doz 300 mg lamivudin ve günde iki kez 150 mg lamivudin uygulaması kıyaslandığında kararlı durumda AUC24 ve Cmax değerlerinde farmakokinetik eşitlik gözlendi.

Eliminasyon:

Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atılımına bağlı olarak düşüktür.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle lamivudin farmakokinetiği çocuklar ve yetişkinlerde benzerdir. Ancak mutlak biyoyararlanım 12 yaşın altındakilerde azalmaktadır. Üstelik, sistemik klerens değerleri pediyatrik hastalarda daha büyüktür ve 12 yaş civarında azalarak yetişkinlerin düzeyine yaklaşmaktadır. Son bulgular 2 ila 6 yaş arasındaki çocukların maruziyetinin %30 kadar olduğunu göstermektedir. Bu sonucu destekleyen veriler halen beklenmektedir. Ancak şu anki mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu akla getirmez.

Üç aydan küçük hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. 1 haftalık neonatallerde pediyatrik hastalara kıyasla oral klerensin azalmış olduğu, bunun nedeninin de immature renal fonksiyonlar ve değişken absorbsiyon olduğu gösterilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstünde farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek bozukluğu:

Lamivudin plazma konsantrasyonları(AUC) renal disfonksiyonlu hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatin klerensi 50 ml/dak’nın altındaki hastalarda doz azaltılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez:

Lamivudin mutajenik değildir. Fakat diğer nükleozid analogları gibi in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösteriği belirtilmiştir.Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeylerinin 40-50 kat fazlası plazma konsantrasyonları veren dozlarda uygulandığında genotoksik değildir. Lamivudin’in in vitro mutajenik aktivitesi in vivo deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksik tehlike yoktur denilebilir.

Lamivudin’le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.

Üreme toksikolojisi:

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının, erken embriyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Hayvan toksikolojisi:

Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir major organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ’Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ’Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşağıda sıralanan ifadeler kutuda bulunan dozaj şırıngasının kullanımını tarif etmek amacıyla EPIVIR’in kullanma talimatı içinde verilmiştir:

1. Şişenin kapağı açınız. Kapağı atmayınız.

2. Şişeyi sıkıca tutunuz. Plastik adaptörü şişenin boynundan içeriye itiniz.

3. Şırıngayı adaptörün içine iyice sokunuz.

4. Şişeyi baş aşağı getiriniz.

5. Şırınganın pompasını doğru miktara getiriniz

6. Şişeyi düz çevirip şırıngayı adaptörden çıkartınız.

7. Şırınganın içindeki miktarı şırıngayı yanağınıza doğru eğerek yavaşça boşaltınız. Yutmanıza zaman tanımak için yavaş davranınız. Boğazınızın gerisine doğru ve sert uygulama yapmak sıvının boğazınıza takılmasına ve boğulmanıza neden olabilir

8. Tam dozunuzu alana dek 3 ila 7. adımları tekrar ediniz. Örneğin, almanız gereken doz 15 ml ise, bir tam ve bir yarım enjektör dolusu ilaç almanız gerekecektir.

9. Şırıngayı şişeden çıkarınız ve temiz su ile iyice yıkayınız Yeniden kullanmadan önce tamamen kurumasını bekleyiniz.

10. Adaptörü yerinde bırakarak şişenin kapağını sıkıca kapatınız.