1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPIVIR 150 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her tablette;

Lamivudin 150 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film Tablet

Beyaz renkli, elmas şeklinde, çentikli, her iki yüzünde "GX CJ7" baskısı bulunan film tablet.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

EPIVIR tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Vücut ağırlığı 14 kg’dan az olan çocuklar ve tablet kullanımı uygun olmayan yetişkinler için EPIVIR oral solüsyon mevcuttur.

Yetişkinler ve adolesanlar (12 yaşından büyük): Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg’dir. Bu doz, günde iki kez 150 mg veya günde bir kez 300 mg şeklinde uygunabilir (bölüm 4.4’e bakınız). 300 mg tablet yalnızca günde bir kezlik uygulama için uygundur.

Günde tek dozluk tedaviye geçiş yapan hastalar günde 2 kez 150 mg almalı ve ertesi sabah günde bir kez 300 mg’ye geçiş yapmalıdır. Günde bir kez akşamları alınması tercih edildiğinde, yalnızca ilk sabah 150 mg EPIVIR alınmalı, akşam alınan 300 mg ile takip edilmelidir. Günde iki kezlik tedaviye geri dönüş yapılacağında, hastalar günlük tedavilerini tamamlamalı ve günde iki kez 150 mg uygulamasına ertesi sabah başlamalıdır.

Uygulama şekli:

EPIVIR oral yolla aç veya tok karnına alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Orta-ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda düşük klerense bağlı olarak lamivudin plazma seviyeleri (EAA) artar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle kreatinin klerensi 50 ml/dk’dan az olan hastalar için doz rejimi aşağıdaki tabloda olduğu gibi azaltılmalıdır. Aynı oranda doz azaltılması, böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda da uygulanmalıdır.

Doz gereksinimi 150 mg’ın altında olduğunda oral solüsyon kullanımı önerilmektedir.
Doz Önerileri - Yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 30 kg olan adolesanlar

Kreatinin	ilk Doz	idame Dozu
Klerensi
(ml/dk)
30 - < 50	150 mg#	Günde 1 kez 150 mg#
15 - < 30	150 mg#	Günde 1 kez 100 mg (10 ml)
5 - < 15	150 mg#	Günde 1 kez 50 mg (5 ml)
< 5	50 mg	Günde 1 kez 25
	(5 ml)	mg (2.5 ml)

150 mg: 15 ml oral solüsyon veya 1 x 150 mg tablet

Doz Önerileri - 3 aylıktan büyük ve vücut ağırlığı 30 kg’ın altında olan çocuklar

Kreatinin	ilk Doz	idame Dozu
Klerensi
(ml/dk)
30 - < 50	4 mg/kg	Günde 1 kez 4 mg/kg
15 - < 30	4 mg/kg	Günde 1 kez 2.6 mg/kg
5 - < 15	4 mg/kg	Günde 1 kez 1.3 mg/kg
< 5	1.3	Günde 1 kez 0.7
	mg/kg	mg/kg

Karaciğer yetmezliği:

Orta veya ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda, böbrek bozukluğu da eşlik etmediği sürece doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (12 yaşından küçük):

Bu formülasyonla kesin bir dozlama elde edilemeyeceğinden, EPIVIR tabletleri için kilo bantlarına göre dozlama önerilir. 14-30 kg ağırlığındaki pediatrik hastalar için bu doz rejimi, klinik çalışmalardan elde edilen destekleyici veriler yanında, esas olarak farmakokinetik modellemeye dayanmaktadır.

Vücut ağırlığı en az 30 kg olan çocuklar:

Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg’dır. Bu, günde 2 kez 150 mg veya günde 1 kez 300 mg şeklinde verilebilir.

Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan çocuklar:

Tavsiye edilen oral EPIVIR (150 mg) dozu sabahları alınan 1 yarım tablet ve akşamları alınan 1 tablettir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 21 kg arasında olan çocuklar:

Tavsiye edilen oral EPIVIR (150 mg) dozu günde 2 kez alınan 1 yarım çentikli tablettir.

3 aylıktan küçük çocuklar için var olan sınırlı veriler özel doz önerilerinde bulunmak için yeterli değildir. (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EPIVIR’in monoterapi şeklinde kullanımı önerilmemektedir.

Hastalar, EPIVIR de dahil olmak üzere güncel antiretroviral tedavinin, HIV’in cinsel temas ya da kanla başkalarına bulaşması riskini önlediğine dair kanıt olmadığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

• Fırsatçı enjeksiyonlar

EPIVIR veya diğer antiretroviral tedavileri alan hastalarda, tedaviye karşın fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişebilir ve bu nedenle hastalar, HIV tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdırlar.

• Böbrek bozukluğu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

• Üçlü nükleozid tedavisi

Lamivudin, tenofovir disoproksil fumarat ve abacavir veya tenofovir disoproksil fumarat ve didanozin ile günde bir kezlik tedavi olarak kombine edildiğinde, tedavinin erken döneminde yüksek oranda virolojik başarısızlık ve direnç ortaya çıkışı bildirilmiştir.

• Pankreatit

EPIVIR alan bazı hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte, bunun ilaç tedavisine mi, yoksa altta yatan HIV enfeksiyonuna bağlı olarak mı ortaya çıktığı açık değildir. Hastada karın ağrısı, bulantı, kusma veya biyokimyasal değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali göz önünde tutulmalıdır. Pankreatit tanısı dışlanıncaya kadar EPIVIR kullanımı durdurulmalıdır.

• Laktik asidoz/Steatozla beraber ciddi hepatomegali

Lamivudini içeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozit analogları ile tedavi edilen hastalarda, fatal vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ağır hepatomegali olguları geliştiği bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür.

Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne ve taşipne) yer almaktadır.

Herhangi bir hastaya, özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara EPIVIR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Laktik asidoz veya karaciğer toksisitesini düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminaz seviyelerinde belirgin artış olmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) EPIVIR tedavisine ara verilmelidir.

• Mitokondri disfonksiyonu

In vitro ve in vivo olarak, nükleozid ve nükleotid analoglarının, değişen derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. In utero veya post-natal dönemde nükleozid analoglarına maruz kalan HIV-negatif bebeklerde mitokondri disfonksiyonuna dair raporlar vardır. Bildirilen belli başlı istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi).

Bu olaylar sıklıkla geçicidir. Geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranış) bildirilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici veya kalıcı olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Nükleozid veya nükleotid analoglarına in utero olarak maruz kalan herhangi bir çocuk, HIV-negatif olsa bile, klinik ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtilerin ortaya çıkması halinde olası mitokondri disfonksiyonu açısından araştırılmalıdır. Bu bulgular, HIV’nin vertikal geçişini önlemek üzere hamile kadınlarda antiretroviral tedavi hususundaki yürürlükteki ulusal önerileri etkilemez.

• Yağ dağılımında değişiklik

4.8. İstenmeyen etkiler

PI ve NRTI sınıflarına ait tıbbi ürünlerin hepsi, lipodistrofi olarak adlandırılan genel bir sendromla bağlantılı spesifik advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili olsa da veriler, risk açısından sıralanan terapötik sınıflarının üyeleri arasında farklılıklar olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, lipodistrofi sendromunun etyolojisi multifaktöriyeldir; örneğin HIV enfeksiyonunun durumu, ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sinerjistik roller üstlenen faktörleri içermektedir.

Bu olayların uzun vadede sonuçları bilinmemektedir.

Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulguların değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin ölçümüne önem verilmelidir. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun sekilde tedavi edilmelidir.

• İmmün reaktivasyon sendromu

Antiretroviral tedavi (ART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar ART tedavisinin başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovesi (P. carimi) pnömonisi yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

• Karaciğer hastalığı

Lamivudin eşzamanlı olarak HIV ve HBV’nin tedavisi için kullanılıyorsa, lamivudinin hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde kullanılmasına ilişkin ilave bilgiler Zeffix KÜB’de mevcuttur.

Kombine antiretroviral tedavisi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, ciddi veya potansiyel olarak ölümcül istenmeyen hepatik olaylar açısından yüksek risk altındadır. Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi halinde, lütfen bu ilaçlarla ilgili ürün bilgilerine de başvurunuz.

Lamivudinin kesilmesi akut hepatit alevlenme ile sonuçlanabileceğinden, eğer EPIVIR kesilirse Hepatit B virüsüyle koenfekte olan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinin ve

HBV replikasyonu makörlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir (Zeffix KÜB’ye bakınız).

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere, önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anomalilerinin sıklığı artmıştır. Bu hastalar standart uygulamaya uygun şekilde izlenmelidir. Böyle hastalarda karaciğer hastalığının kötüleşmesine dair deliller olması halinde, tedaviye ara verilmesi veya son verilmesi düşünülmelidir (bölüm 4.8’e bakınız).

• Aynı zamanda Hepatit B ile enfekte hastalar

EPIVIR ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullanım, kronik hepatit B virüsü HBV enfeksiyonu olan bazı hastalarda EPIVIR alımı kesilmesinden sonra dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara neden olabilen, yineleyen hepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgularının ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Eğer aynı zamanda HIV ve HBV enfeksiyonu olan bir hastada EPIVIR kullanımına ara verilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon göstergeleri periyodik olarak izlenmelidir.

• Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), özellikle ilerlemiş HIV-hastalığı olan ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara; eklem ağrısı ve acı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük yaşamaları halinde tıbbi yardıma başvurmaları tavsiye edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Metabolizmasının ve plazma proteinlerine bağlanmasının sınırlı olması ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak böbrek yolu ile atılması nedeniyle etkileşim ihtimali düşüktür.

Lamivudin öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, trimetoprim gibi ana eliminasyon yolu özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığı ile aktif böbrek sekresyon olan tıbbi ürünlerle lamivudin aynı zamanda uygulandığında düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca kısmen bu mekanizma ile elimine edilirler ve bunların lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir.

Öncelikle aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atıldığı gösterilen aktif maddelerin, lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur.

Zidovudin: Lamivudin ile birlikte uygulandığında, zidovudinin Cmaks düzeyinde orta dereceli (%28) bir artış gözlenmiş; buna karşılık, genel maruz kalma düzeyinde (EAA) anlamlı bir

değişiklik saptanmamıştır. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Farmakokinetik özellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Lamivudin, trimetoprim veya sülfametoksazolun farmakokinetiği üzerinde etkili değildir. Pneumocystis carinii pnömonisi ve toksoplazmoz tedavisinde, yüksek dozda ko-trimoksazol ile EPIVIR’in beraber uygulanmasının etkisi araştırılmamıştır.

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lamivudinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

EPIVIR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. EPIVIR kullanan doğurganlık çağındaki kadınlara etkin doğum kontrolü önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarının sonuçları (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri), insanlardaki yanıt açısından her zaman belirleyici olmasa da, tavşanlarda elde edilen bulgular, embriyonun erken dönemde kaybına ilişkin potansiyel bir risk olduğunu düşündürmektedir. EPIVIR’in insanlarda gebelikteki güvenlirliği ile ilgili bilgi sınırlıdır. İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar lamivudinin, plasentadan geçtiğini doğrulamaktadır. Gebelik sırasında kullanımı, ancak yararı riskinden fazla ise düşünülmelidir.

İntrauterin ya da peripartum dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTI’lara) maruz kalan yenidoğanlarda ve bebeklerde, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna bağlı olabilen, serum laktat düzeylerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Serum laktat seviyesindeki geçici artışın klinik ilişkisi bilinmemektedir. Çok seyrek olarak gelişimede gerilik, nöbet ve başka nörolojik hastalıklar bildirilmiştir. Ancak bu olaylarla intrauterin ya da peripartum dönemde NRTI’ya maruz kalma arasında bir neden sonuç ilişkisi kurulmamıştır. Bu bulgular, hamile kadınlarda HIV’in vertikal bulaşmasını önlemek amacıyla antiretroviral tedavinin kullanılmasına ilişkin güncel önerilerin uygulanmasını etkilememelidir.

Laktasyon dönemi

Uzmanlar, HIV ile enfekte annelerin hastalığın geçişini önlemek amacıyla bebeklerini emzirmemesini önermektedir. Lamivudin, oral yolla uygulandıktan sonra, anne sütüne, serumdakine benzer konsantrasyonlarda (1-8 mikrogram/ml) geçmektedir. Hem virüs hem de lamivudin anne sütüne geçebileceği için, EPIVIR alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EPIVIR’in araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Üstelik, lamivudinin yalnızca FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERne dayanarak bu gibi aktiviteler üzerindeki etkisi tahmin edilememektedir. Buna karşılık, makine ve araç kullanma becerisi değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve EPIVIR’in yan etki profili dikkate alınmalıdır.

4.8.   istenmeyen etkiler

HIV enfeksiyonunun tek başına EPIVIR ile veya diğer antiretroviral ilaçlarla kombine tedavisi sırasında aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Bunların çoğunun kullanılan tıbbi ürünlerle mi, yoksa altta yatan hastalıkla mı ilişkili olduğu açık değildir:

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10 000, <1/1000), çok seyrek (<1/10 000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi, trombositopeni Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperlaktatemi

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Bu olayın insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonları da dahil çok sayıda etkene bağlıdır.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, uykusuzluk

Çok seyrek: Parestezi (uyuşma). Periferik nöropati bildirilmişse de tedavi ile arasında

neden sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıkları

Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, diyare

Pankreatit, tedavi ile arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı belirsizdir. Serum amilaz düzeyinde artış

Yaygın: Seyrek:

Hepato- bilier hastalıkları

Yaygın:

Yaygın: Seyrek:

Yaygın:

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici artışlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü, alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Eklem ağrısı, kas bozuklukları Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Halsizlik, kırıklık, ateş

Nükleozid analoglarının kullanılmasıyla, kimi zaman ölümcül seyreden, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili laktik asidoz olguları bildirilmiştir (bölüm 4.4’e bakınız).

HIV hastalarında kombine antiretroviral tedavi, periferik ve fasiyel deri altı yağ kaybı, artmış karın içi ve viseral yağ, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) gibi vücut yağının redistribüsyonu ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir.

Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insulin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anomalilerle ilişkilendirilmiştir (bölüm 4.4’e bakınız).

Kombine antiretroviral tedaviye (CART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara enflamatuar yanıtlar ortaya çıkabilir (bölüm 4.4’e bakınız).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanda akut aşırı doz alımının sonuçları ile ilgili veriler sınırlıdır. Ölüm olmamıştır ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşımını takiben herhangi bir spesifik belirti veya bulgu tanımlanmamıştır.

Eğer doz aşımı olursa, hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin diyalizle atılabildiğinden aşırı dozaj durumlarında sürekli hemodiyaliz yapılabilir; ancak bununla ilgili çalışma yapılmamıştır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: nükleozid analogları ATC Kodu: JO5A F05.

Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro ortamda güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HIV’in zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir. Lamivudin intraselüler yolla metabolize olarak, intraselüler yarılanma ömrü 16-19 saat olan aktif 5’-trifosfat’a dönüşür. Lamivudin 5’-trifosfat, HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA’ya bağımlı faaliyetlerinin zayıf bir inhibitörüdür; başlıca etki şekli, HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandırıcısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, diğer anti-HIV ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etkileştiği gösterilmiştir.

Lamivudin hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür.

In vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir.

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant, hem in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantlarının lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterirler. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında, zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermiştir. Bu gibi bulguların klinik açıdan önemi iyi tanımlanmamıştır.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, nükleozid inhibitörü sınıfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1’e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HIV-1’e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozin ve zalsitabine 4 kat azalmış duyarlılık gösterir; bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. In vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin ile beraber alınan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanma noktaları ile ilgili veriler, lamivudinin, tek başına zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasının, hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.

EPIVIR tedavisi almış hastalardaki HIV izolatlarının, lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.

Klinik çalışma bulguları, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullanılır.

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HIV’in lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Maruz kalma sonrası profilaksi (PEP):

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

EPIVIR bir nükleozid analoğudur. Etkin maddesi lamivudin ise kırık beyaz renkte ve kristalize bir maddedir.

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve oral lamivudinin yetişkinlerdeki biyoyararlanımı normalde %80-%85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılması için geçen ortalama süre (tmaks) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde; örneğin, 4 mg/kg/gün (12 saat arayla günde iki kez uygulanan) dozdan sonra, Cmaks 1-1.9 mikrogram/ml arasındadır.

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tmaks’ta bir gecikmeye ve Cmaks’ta düşmeye (%47’sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (EAA temel alındığında) etkilenmez. Yemeklerle birlikte alınacağı zaman doz ayarlamasına gerek yoktur.

Günde 2 kez 150 mg tablet ve günde 1 kez 300 mg tablet uygulamaları sırasıyla EAA Cmaks ve tmaks yönünden eşdeğerdir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3 l/kg ve ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur.

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır.

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamı olup olmadığı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Aktif kısım olan intraselüler lamivudin trifosfatın hücre içindeki terminal yarılanma ömrü (16-19 saat), lamivudinin plazmadaki yarılanma ömrüne (5-7 saat) göre uzundur. Sağlıklı 60 yetişkin gönüllüde günde 1 kez 300 mg lamivudin uygulamasının, günde 2 kez 150 mg Lamivudin uygulamasıyla kararlı durumda intraselüler trifosfat EAA24’sı ve Cmaks’ı yönünden farmakokinetik olarak eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinlerine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak böbrekler yoluyla atılımına bağlı olarak düşüktür.

Eliminasyon:

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32 l/saat/kg’dır ve önemli bir kısmı (%70’ten fazla) organik katyonik transport sisteminin aracılık ettiği böbrek klerens yoluyla, küçük bir kısmı (%10’dan az) ise karaciğer metabolizması yolu ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek bozukluğu:

Lamivudinin plazma konsantrasyonu (EAA) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatinin klerensi 50 ml/dk’nın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer bozukluğu:

Orta-ağır karaciğer yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli düzeyde etkilenmediğini göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Genelde pediatrik hastalardaki lamivudin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla beraber, 12 yaşın altındaki pediatrik hastalarda mutlak biyoyararlanım düşüktür (yaklaşık olarak %55-65). İlave olarak sistemik klerens ise daha küçük yaş grubundaki pediatrik hastalarda yükselmekte ve 12 yaşına doğru düşerek yetişkin değerlerine yaklaşmaktadır. Son bulgular 2 yaşından 6 yaşına kadar olan çocuklarda maruziyetin diğer gruplara kıyasla % 30 azalabildiğini göstermiştir. Bu sonucu destekleyen yeni veriler teyit beklemektedir. Şu an mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu göstermez.

Üç aylıktan küçük hastalarla ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır. Bir haftalık bebeklerde diğer pediatrik hastalara göre lamivudinin oral klerensi daha düşüktür ve bu da yenidoğanın immatür böbrek fonksiyonlarına ve değişen ilaç emilimine bağlanmaktadır. Bu yüzden yetişkin ve pediatrik hastalarda birbirine yakın kan düzeyleri elde etmek için, yenidoğanda

önerilen doz günde 2 kez 2 mg/kg’dır. Fakat bir haftalıktan büyük yenidoğan hastalar için herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarla ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir. Gebelik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

• Karsinojenez, mutajenez

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik değildir; ancak diğer nükleozid analogları gibi, bir in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin beklenen klinik plazma değerlerinden 40-50 misli daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlarda in vivo olarak genotoksik değildir. Lamivudinin in vitro mutajenik etkisi in vivo testlerde doğrulanmadığından, EPIVIR’in tedavi uygulanan hastalarda genotoksik bir zarar vermeyeceği şeklinde değerlendirme yapılmıştır.

Sıçan ve farelerde uzun süreli oral karsinojenisite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşmadığını göstermiştir.

• Reprodüktif toksikoloji

Hayvanlar üzerindeki reprodüktif çalışmalar teratojenisite kanıtı göstermemiştir ve dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiç bir etki göstermemiştir. İnsanlara uygulanan doz ile mukayese edilebilir seviyede gebe tavşanlara uygulandığında, lamivudin erken embriyonik kayıplarda küçük artışlar meydana getirmiştir. Bununla beraber, klinik olarak maruz kalınandan 35 kat daha fazlası uygulanan (Cmaks esas alındığında) sıçanlarda herhangi bir embriyonik kayıp kanıtı bulunmamıştır.

• Hayvan toksikolojisi

Hayvan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda lamivudin uygulanması, herhangi bir majör organ toksisitesi ile ilişkili bulunmamıştır. Eritrosit ve nötrofil sayısındaki azalmalar büyük bir olasılıkla klinik olarak ilişkili etkiler şeklinde tanımlanmıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ’Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ’Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.