1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EMEND® Kapsül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 kapsülde.

2 kapsülde.

125 mg aprepitant 80 mg aprepitant

 

125 mg kapsülde: Sükroz........................

125 mg

80mg

80mg kapsülde: Sükroz..............

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Kapsül

125 mg kapsül opak, pembe/beyaz renkli, üzerinde siyah renkle "462" ve "125 mg" yazılı. 80 mg kapsül opak, beyaz renkli, üzerinde siyah renkle "461" ve "80 mg" yazılı.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

EMEND erişkinlerde;

• diğer antiemetik ajanlarla birlikte, yüksek doz sisplatin dahil olmak üzere yüksek derecede emetojenik kanser kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kürleri ile oluşan akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesinde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmadan korunma

EMEND, bir kortikosteroid ve bir 5-HT3 antagonisti içeren rejimin bir bölümü olarak 3 gün süreyle verilir. EMEND’in önerilen dozu kemoterapinin 1. gününde tedaviden 1 saat önce oral yoldan alınan 125 mg (1. gün) ve 2. ve 3. günün sabahları günde bir kez alınan 80 mg’dır.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki rejim yüksek derecede kusturucu kanser kemoterapisiyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde kullanılmıştır:

Yüksek Derece Emetojenik Kemoterapi Rejimi

	1. Gün	2. Gün	3. Gün	4. Gün
EMEND*	125 mg oral	80 mg oral	80 mg oral	Alınmıyor
Deksametazon**	12 mg oral	8 mg oral	8 mg oral	8 mg oral
Ondansetron*	32 mg IV	Alınmıyor	Alınmıyor	Alınmıyor

* EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahlan oral olarak alınmıştır.

** Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce ve 2-4. günlerin sabahında uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimleri dikkate alınarak seçilmiştir.

# Ondansetron 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce intravenöz olarak uygulanır.

Orta Derece Emetojenik Kemoterapi Rejimi

	1. Gün	2. Gün	3. Gün
EMEND*	125 mg oral	80 mg oral	80 mg oral
Deksametazon* *	12 mg oral	Alınmıyor	Alınmıyor
Ondansetron*	2 x 8 mg oral	Alınmıyor	Alınmıyor

* EMEND 1. gün kemoterapi tedavisinden 1 saat önce ve 2. ve 3. günde sabahları oral olarak alınmıştır.

** Deksametazon 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmıştır. Deksametazon dozu ilaç etkileşimlerini anlatmak için seçilmiştir.

# Bir tane 8 mg ondansetron kapsül 1. gün ilk doz kemoterapi tedavisinden 30-60 dakika önce uygulanmıştır ve bir tane 8 mg kapsül kemoterapi tedavisinden 8 saat sonra uygulanmıştır.

Uygulama şekli:

EMEND bütün halinde yutulmalıdır. EMEND aç karnına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

EMEND’in tekli 240 mg dozu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (KrKl<30 ml/dak) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara uygulanmıştır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO (Tek dozlamadan sonra 0 zamanından sonsuza kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alandır. Ölçüm yapılan son zaman noktasında (dozlamadan sonra 24., 48., 72., 96. veya 120. saat olabilir) ölçülebilen ilaç konsantrasyonunu dikkate alınarak, bileşiğin terminal yarılanma ömrüne dayanarak, sonsuza kadar ilaç konsantrasyonunda eğri altında kalan toplam alanın değeri hesaplanarak bulunur.) değeri (bağlanmamış ve proteine bağlı) sağlıklı kişilere göre %21 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır. Hemodiyalize giren SEBH’lı hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO değeri %42 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır.

Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitant’ın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA’sı (eğri altı alan) böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Dozajdan 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizin aprepitant’ın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış; dozun %0.2’sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren SEBH’li hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

EMEND hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru 5-6) 1.günde EMEND’in 125 mg tekli dozunun ve 2. ve 3.günlerde günde 80 mg dozunun uygulanmasından sonra, aprepitant’ın EAA0-24saat (Dozlamadan sonra 0 zamanından 24 saate kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alandır. Bu, dozdan sonra 24 saate kadar ilacın ölçüldüğü anlamına gelir. 24 saatten sonra ölçüme devam edilebilmesine karşın, EAA0-24saat değeri, dozdan sonra ilgili spesifik zaman noktasına kadar belirlenen ilaç biyoyararlanımını ifade eder.) değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %11 daha düşük ve 3.günde %36 daha düşüktü. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalardaki kinetik verilere göre (Child-Pugh skoru 79), aprepitant’ın EAA0-24saat değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %10 daha yüksek ve 3.günde %18 daha yüksekti. EAA0-24saat değerindeki bu farklar klinik açıdan anlamlı kabul edilmez; dolayısıyla, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EMEND dozunda ayarlama gerekmez.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru >9) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

EMEND’in etkinlik ve güvenliği 18 yaşın atındaki çocuklarda kanıtlanmadığından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon(> 65 yaş):

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı inceleyen, kontrollü 2 klinik çalışmada EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=544) %31’i 65 yaş ve üzeri ve %5’i 75 yaş ve üzeri hastalardı. Cerrahi operasyon sonrası bulantı ve kusmayı inceleyen kontrollü klinik çalışmalarda EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=1120) %7’si 65 yaş ve üzeri ve %2’si 75 yaş ve üzeri hastalardı. Bu yaşlı bireyler ile daha genç bireyler arasında güvenlilik veya etkililik bakımından herhangi bir genel fark yoktu. Bazı yaşlı kişilerde daha fazla duyarlılık dışlanamaz. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet

EMEND’in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, erkekler ve kadınlar arasında EAA0-24saat değerleri bakımından herhangi bir fark gözlenmemiştir. Aprepitant’ın Cmaks’ı erkeklere göre kadınlarda %16 daha yüksektir. Aprepitant’ın yarılanma ömrü kadınlarda erkeklere göre %25 daha düşüktür ve Tmaks’a yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir.

Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

Irk

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalardaki veriler kısıtlıdır, şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda klinik veya farmakokinetik veri yoktur. EMEND bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

EMEND, siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, ağırlıklı olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan ve dar bir terapötik aralığa sahip oral yoldan uygulanan eşzamanlı etkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca, irinotekan ile eşzamanlı uygulamada özellikle dikkatli olunmalıdır; çünkü bu kombinasyon toksisitede artışa yol açabilir.

EMEND’in CYP3A4 substratları olan ergot alkoloid türevleri ile eşzamanlı uygulanması bu etkin maddelerin plazmada konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. Bu nedenle ergot ile bağlantılı potansiyel toksisite riski nedeniyle dikkatli olunması önerilmektedir.

EMEND’in varfarin ile birlikte uygulanması, protrombin zamanının Uluslararası Normalleştirilmiş Oranında (INR) bildirilen azalmayla sonuçlanır. Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda her kemoterapi küründe 3 günlük EMEND rejimine başlandıktan sonraki 2 haftalık dönemde, özellikle 7-10. günlerde protrombin zamanı (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

EMEND’in uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 günde hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND’in son dozundan sonraki 2 ay boyunca alternatif veya destekleyici kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

EMEND’in CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde indükleyen etkin maddelerle (örn., rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) eşzamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır; çünkü bu kombinasyonun aprepitant’ın plazmadaki konsantrasyonunu düşürmesi beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.5). EMEND’in St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

EMEND’in CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde inhibe eden etkin maddelerle (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikanozol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve preteaz inhibitörleri) eşzamanlı olarak uygulanması, aprepitant’ın plazma konsantrasyonlarında artışa sebep olabileceğinden bu kombinasyonlarla dikkatle kullanılmalıdır.

Yardımcı madde uyarısı:

Sükroz: Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Aprepitant (125 mg/80 mg) CYP3A4’ün bir substratı, orta düzeyde (doza bağlı) inhibitörü ve indükleyicisidir. Aprepitant CYP2C9’un da bir indükleyicisidir. EMEND tedavisi sırasında CYP3A4 inhibe edilir. Tedaviden sonra EMEND CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonda geçici, hafif düzeyde bir indüksiyona neden olmaktadır. EMEND’in, digoksin ile etkileşiminin olmadığının gösterildiği bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında olduğu gibi, P-glikoprotein taşıyıcısının substratı olan ilaçlarla EMEND’in etkileşimi yoktur.

Aprepitant’ın diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4’ün orta düzeyde bir inhibitörü (125 mg/80 mg) olarak aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize olan ilaçlarla birlikte uygulandığında onların plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir (Bkz. Bölüm 4.3). EMEND ile yapılan 3 günlük tedavi sırasında, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının toplam maruziyeti, yaklaşık 3 kata kadar artış gösterebilir. Aprepitant’ın, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisinin daha düşük olması beklenmektedir. EMEND pimozid, terfenadin, astemizol ya da sisapridle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Aprepitant’la CYP3A4 inhibisyonu bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve potansiyel olarak ciddi ya da hayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir. EMEND siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, ağırlıklı olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan ve dar bir terapötik aralığa sahip oral yoldan uygulanan eşzamanlı etkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler:

Deksametazon: EMEND 125 mg/80 mg rejimi ile birlikte uygulandığında, olağan oral deksametazon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma ile ilgili çalışmalarda, etkin madde etkileşimleri göz önüne alınarak bir deksametazon dozu seçilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). EMEND’in 1. günde 20 mg olarak oral yoldan eşzamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 125 mg’lık bir rejim içinde uygulandığında ve 2.gün ile 5.gün arasında 8 mg olarak oral yoldan eşzamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 80 mg/gün olarak uygulandığında, bir CYP3A4 substratı olan deksametazon EAA değerini 1. ve 5. günde 2.2 kat artırmıştır.

Metilprednizolon: EMEND 125 mg/80 mg rejimle eşzamanlı uygulandığında, intravenöz yoldan uygulanan olağan metilprednizolon dozu yaklaşık %25 azaltılmalı ve olağan oral metilprednizolon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Metilprednizolon 1. günde 125 mg olarak intravenöz yoldan ve 2. ve 3 günde 40 mg olarak oral yoldan eşzamanlı olarak uygulandığında, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün’lük bir rejim olarak uygulanan EMEND, bir CYP3A4 substratı olan metilprednizolonun EAA değerini 1.günde 1.3 kat ve 3.günde 2.5 kat arttırmıştır.

Metilprednizolonla sürekli tedavi sırasında, aprepitant’ın CYP3A4 üzerindeki indükleme etkisi nedeniyle EMEND ile doz uygulamasının başlatılmasını takiben 2 hafta içinde daha geç zaman noktalarında metilprednizolonun EAA değeri azalabilir. Bu etkinin oral yoldan uygulanan metilprednizolon için daha belirgin olması beklenebilir.

Kemoterapötik ajanlar:

Farmakokinetik çalışmalarda, 1.günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün’lük bir rejim olarak verilen EMEND, 1.günde intravenöz yoldan uygulanan dosetakselin ya da 1. ve 8. günlerde intravenöz yoldan uygulanan vinorelbinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

EMEND’in oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinden daha yüksek olması nedeniyle, ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, oral yoldan uygulanan kemoterapötik ajanlarla (örn., etoposid, vinorelbin) bir etkileşim olasılık dışı bırakılamaz. Bu tip ajanları oral yoldan alan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir ve ilave takip uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünosüpresanlar:

3 günlük CINV rejimi sırasında, CYP3A4 ile metabolize edilen immünosüpresanların maruziyetinde (örn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) orta düzeyde geçici bir artış ve bunu takiben hafif bir düşme beklenmektedir. 3 günlük rejimin kısa süresi ve maruziyetteki zamana bağlı sınırlı değişiklikler göz önüne alındığında, EMEND ile 3 günlük eşzamanlı uygulama sırasında immünosüpresanların dozunda bir azaltma önerilmemektedir.

Midazolam: CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, EMEND’in (125 mg/80 mg) bu ajanlarla eşzamanlı uygulanması sırasında göz önüne alınmalıdır.

EMEND, 1.günde 125 mg ve 2. gün ile 5.gün arasında 80 mg/gün EMEND rejiminin 1. ve 5. gününde tekli oral doz 2 mg midazolam ile eşzamanlı uygulandığında, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan midazolamın EAA’sını 1. günde 2.3 kat ve 5. günde 3.3 kat arttırmıştır.

Midazolamın intravenöz yoldan uygulandığı bir başka çalışmada, EMEND 1.günde 125 mg ve 2.ve 3. günde 80 mg/gün olarak verilmiştir; ayrıca 3 günlük EMEND rejimi uygulanmadan önce ve 4., 8. ve 15. günlerde 2 mg midazolam intravenöz yoldan uygulanmıştır. EMEND midazolam EAA değerini 4. günde %25 arttırmış ve 8. günde %19 ve 15. günde %4 azaltmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İntravenöz ve oral midazolam uygulamasının yapıldığı üçüncü bir çalışmada, 1. günde 32 mg ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon ve 2.-4. günlerde 8 mg deksametazon ile birlikte 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün EMEND verilmiştir. Bu kombinasyon (yani, EMEND, ondansetron ve deksametazon) oral midazolamın EAA değerini 6. günde %16, 8. günde %9, 15. günde %7 ve 22. günde %17 düşürmüştür. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İntravenöz midazolam ve EMEND uygulamasının yapıldığı başka bir çalışma daha tamamlanmıştır. 125 mg tekli doz oral EMEND uygulamasından 1 saat sonra 2 mg intravenöz midazolam verilmiştir. Midazolamın plazma EAA değeri 1.5 kat artmıştır. Bu etkinin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İndüksiyon

CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun zayıf bir indükleyicisi olarak aprepitant, bu yollarla elimine edilen substratların plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu etki, yalnızca EMEND ile yapılan tedavi sonlandıktan sonra görünür hale gelebilir. CYP2C9 ve CYP3A4 substratları için indüksiyon geçicidir ve maksimum etkiye 3 günlük EMEND tedavisi sonlandıktan 3-5 gün sonra ulaşılır. Etki birkaç gün boyunca sürdürülür ve bundan sonra yavaşça azalır; EMEND tedavisi bittikten iki hafta sonra klinik açıdan önemsiz hale gelir. 7 gün boyunca verilen 80 mg oral aprepitant ile glukuronidasyonda da hafif bir indüksiyon görülmüştür. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veri bulunmamaktadır. Bu dönem sırasında varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin ya da CYP2C9 yoluyla metabolize olduğu bilinen diğer etkin maddeler uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Varfarin: Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda EMEND tedavisi sırasında ve kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma için uygulanan her 3 günlük EMEND kürünü takiben 2 hafta boyunca protrombin zamanı (INR) yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Kronik varfarin tedavisiyle stabilize olan sağlıklı kişilere, 1. günde tek doz 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün EMEND uygulandığında EMEND, R(+) veya S(-) varfarinin 3. günde belirlenen plazma EAA değeri üzerinde bir etki yapmamıştır; bununla birlikte, EMEND ile doz uygulamasından 5 gün sonra S(-) varfarin (bir CYP2C9 substratı) çukur konsantrasyonunda %34’lük azalmayla birlikte INR’de %14’lük azalma meydana gelmiştir.

Tolbutamid: EMEND, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg verildiğinde, 3 günlük EMEND rejiminden önce ve 4., 8. ve 15. günlerde tek doz 500 mg tolbutamid (bir CYP2C9 substratı) oral olarak uygulandığında, tolbutamidin EAA değeri 4. günde %23, 8. günde %28 ve 15. günde %15 azalmıştır.

Oral Kontraseptifler: EMEND uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND’in son dozunu takiben 2 ay boyunca alternatif ya da yardımcı doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Yapılan klinik bir çalışmada etinil östradiol ve noretindron içeren bir oral kontraseptifin tekli dozları 1-21. günler arasında EMEND’in aşağıdaki tedavi rejimleri ile birlikte verilmiştir: 8. günde 125 mg ve 9. ve 10. günlerde 80 mg/gün ile birlikte 8. günde 32 mg intravenöz yoldan ondansetron ve 8. günde 12 mg ve 9, 10 ve 11. günlerde 8 mg/gün olarak verilen oral deksametazon. Bu çalışmadaki 9-21. günler arasında etinil östradiol çukur konsantrasyonlarında %64’e kadar azalma ve noretindron çukur konsantrasyonlarında %60 kadar azalma olmuştur.

5-HT3 antagonistleri: Klinik etkileşim çalışmalarında, aprepitant’ın ondansetron, granisetron ya da hidrodolasetron (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli etkileri olmamıştır.

Diğer ajanların aprepitant’ın farmakokinetiği üzerine etkileri

Aprepitant CYP3A4’ün bir substratıdır; bu nedenle EMEND’in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması, aprepitant’ın artmış plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Sonuç olarak, EMEND güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromisin, nefazodon, klaritromisin ve proteaz inhibitörleri) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn., diltiazem) aprepitant’ın plazma konsantrasyonlarında 2 kat artışa yol açtığından, eş zamanlı uygulamaya dikkatle yaklaşılmalıdır.

Aprepitant CYP3A4’ün bir substratıdır; bu nedenle EMEND’in CYP3A4 aktivitesini güçlü indükleyen ilaçlarla (örn., rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) birlikte uygulanması, aprepitant’ın plazma konsantrasyonunda düşmeye ve EMEND’in etkinliğinde azalmayla sonuçlanabilir. EMEND’in St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Ketokonazol: Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol 400 mg/gün dozunda 14 günlük

tedavi rejiminin 5. gününde bir kez 125 mg’lık EMEND dozu uygulandığında, aprepitant’ın

EAA değeri yaklaşık 5 kat artmıştır ve aprepitant’ın ortalama terminal yarı-ömrü yaklaşık 3 kat yükselmiştir. EMEND’in güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasına dikkatli yaklaşılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Çok gerekli olmadıkça gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aprepitant emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitant’ın insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirme sırasında ilaç kullanımı durdurulmalıdır.

Birçok ilacın anne sütüne geçmesi, apepitant’ın emzirilen bebekte oluşturabileceği muhtemel ciddi yan etkiler ve kemirgenlerdeki karsinojenite çalışmalarında aprepitant’ın tümör oluşturma potansiyeli gösterilmiştir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EMEND tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EMEND tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aprepitant’ın güvenlilik profili yaklaşık 5300 kişide değerlendirilmiştir.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan hastalarda araştırmacıların rapor ettiği ilaçla ilişkili istenmeyen etkiler aprepitant rejimi ile tedavi gören hastaların % 17’sinde ve standart tedavi gören hastaların % 13’ünde bildirilmiştir. Aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastaların % 0.6’sı istenmeyen etkilere bağlı olarak aprepitantı bırakırken standart tedavi gören hastaların % 0.4’ü tedaviyi bırakmıştır. Orta düzeyde emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalar üzerinde yapılan 2 klinik çalışmayla ilgili bir kombine analizde, aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %14’ünde ve standart tedavi uygulanan hastaların yaklaşık %15’inde klinik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aprepitant, aprepitant rejimi ile tedavi hastaların %0.7’sinde ve standart tedavi uygulanan hastaların %0.2’sinde advers reaksiyonlar nedeniyle bırakılmıştır.

Yüksek dereceli emetojenik tedavi gören hastalarda standart tedavi rejimine göre aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta rapor edilen en yaygın yan etkiler şunlardır: hıçkırık (%4.6), asteni/bitkinlik (%2.9), ALT artışı (%2.8), kabızlık (%2.2), baş ağrısı (%2.2) ve anoreksi (%2.0. Orta düzeyde emetojenik kemoterapi alan hastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığında aprepitant tedavisi rejimi ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1.4’e karşılık %0.9).

Aşağıdaki istenmeyen etkiler aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastalarda, standart rejimle tedavi edilen hastalara göre daha yüksek insidansta gözlenmiştir:

Sıklıklar aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Kandidiyazis, stafilokok enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi, febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo alma, polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dezoryantasyon, öfori, anksiyete

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Rüya anormallikleri, zihinsel bozukluklar, letarji, uyku basması

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi, palpitasyonlar, kardiyovasküler bozukluk

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sıcak basması

Solunum sistemi, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Hıçkırık

Yaygın olmayan: Farenjit, hapşırık, öksürük, post nazal akıntı, boğaz iritasyonu

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Kabızlık, ishal, dispepsi, geğirme

Yaygın olmayan: perfore duodenal ülser, bulantı*, kusma*, asit reflü, disguzi, epigastrik rahatsızlık, obstipasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, enterokolit, flatulans, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü, akne, fotosensitivite, hiperhidroz, yağlı cilt, pruritis, deri hastalıkları, deri lezyonu, kaşıntılı deri döküntüsü

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kas krampları, miyalji, kaslarda güçsüzlük

Böbrek ve üriner sistem hastalıkları:

Yaygın olmayan: Poliüri, dizüri, polaküri.

Genel bozukluklar:

Yaygın: Asteni/bitkinlik

Yaygın olmayan: Ödem, göğüste huzursuzluk, susama, halsizlik, titreme, yürüme bozukluğu

Laboratuvar bulguları:

Yaygın: ALT artışı, AST artışı

Yaygın olmayan: Alkalin fosfataz artışı, hiperglisemi, mikroskobik hematüri, hiponatremi, kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma

* Bulantı ve kusma kemoterapi sonrası tedavinin ilk 5 gününde etkinlik parametresi olup, ancak bu süreden sonra istenmeyen olay olarak rapor edilmiştir.

Kemoterapiye ek olarak 6 siklusa kadar çok sikluslu uzatmada istenmeyen etki profilleri genellikle 1. siklusta görülenlerle aynıdır.

Postoperatif bulantı ve kusma için aprepitant (40 mg) ile tedavi edilen hastalarda ondansetrondan daha büyük insidansta rapor edilen diğer yan etkiler şunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsak sesleri, dizartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk, mide rahatsızlığı, görsel keskinlikte azalma, hırıltı.

Kanser kemoterapisi ile aprepitant alan bir hastada ciddi advers olay olarak bir Stevens Johnson sendromu vakası bildirilmiştir.

Ayrıca, yüksek doz aprepitant alan hastalarda ameliyat sonrası mide bulantısı ve kusmanın (PONV) incelendiği klinik çalışmalarda, iki ciddi advers reaksiyon bildirilmiştir: bir kabızlık vakası ve bir sub-ileus vakası.

Bir CINV (kemoterapiye bağlı olmayan bulantı kusma) dışı/PONV (ameliyat sonrası mide bulantısı ve kusma) dışı çalışmada, aprepitant alan bir hastada ciddi advers olay olarak bir anjiyödem ve ürtiker vakası bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor): Deri ve derialtı doku hastalıkları: kaşıntı, deri döküntüsü, ürtiker

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

EMEND ile tedavide doz aşımı konusunda spesifik bir bilgi yoktur. Sağlıklı kişilerde aprepitant’ın 600 mg’a kadar tekli dozları genellikle iyi tolere edilmiştir. Kemoterapiye bağlı olmayan bulantı kusma çalışmalarında, 42 güne kadar günde bir kez 375 mg aprepitant uygulanan hastalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. 33 kanserli hastada, aprepitant 1. günde, günde bir kez 375 mg olarak ve 2-5. günlerde günde bir kez 250 mg olarak uygulandığında, genellikle iyi tolere edilmiştir.

1440 mg aprepitant alan bir hastada uyuşukluk ve baş ağrısı bildirilmiştir.

Doz aşımı durumunda, EMEND kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve gözlem sağlanmalıdır. Aprepitant’ın antiemetik etkinliğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkili olmayabilir.

Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

EMEND (aprepitant), insanda P maddesi nörokinin 1 (NK1) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli antagonistidir. Aprepitant’ın kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın mevcut tedavilerinde hedef olan serotonin (5-HT3), dopamin ve kortikosteroid reseptörlerine afinitesi yoktur veya çok azdır.

Hayvan modellerinde aprepitant’ın sisplatin gibi sitotoksik kemoterapi ajanlarıyla yaşanan kusmayı merkezi etkiler aracılığıyla inhibe ettiği gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem klerens hem de mutlak biyoyararlanım azalır.

Emilim

EMEND’in 1. gün, günde bir kez 125 mg’lık oral doz uygulamasını, 2. ve 3. günlerde günde bir kez 80 mg olarak oral uygulamasını takiben, EAA0-24saat 1. ve 3. günlerde sırasıyla yaklaşık 19.6 mikrogram^sa/ml ve 21.2 mcg^sa/ml olmuştur. 1.6 mikrogram/ml ve 1.4 mikrogram/ml Cmaks değerlerine sırasıyla 1. ve 3. günlerde yaklaşık 4 saatte (Tmaks) ulaşılmıştır. Aprepitant’ın ortalama oral biyoyararlanımı yaklaşık %60-65’dir. Standart bir kahvaltıyla kapsülün oral yoldan uygulanması, aprepitant’ın biyoyararlanımı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmaz.

Aprepitant’ın farmakokinetiği klinik doz aralığında lineer değildir. Sağlıklı genç erişkinlerde EAA0-TO’daki artış tokken uygulanan 80 mg ve 125 mg’lik tekli dozlarda dozla orantılı artıştan %26 daha fazlaydı.

Dağılım

Aprepitant ortalama %97 oranında plazma proteinlerine bağlanır. İnsanlarda, geometrik

ortalama dağılım hacmi kararlı durumda (Vdss) yaklaşık 66 L’dir.

İnsanlardaki PET çalışmaları aprepitant’ın kan-beyin engelini geçtiğini göstermektedir.

Biy otransformasy on

Aprepitant geniş ölçüde metabolizmaya uğrar. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı in vitro çalışmalar, aprepitant’ın başlıca CYP3A4 ile, daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolizmaya uğradığını ve CYP2D6, CYP2C9 veya CYP2E1 ile metabolizmaya uğramadığını göstermiştir.

Sağlıklı genç erişkinlerde, oral 300 mg tek doz [14C]-aprepitant’ın uygulanmasının ardından 72 saat sonra, aprepitant plazmada yaklaşık %24 oranında radyoaktiviteden sorumluydu, bu da plazmada metabolitlerinin büyük ölçüde varolduğunu göstermiştir. İnsan plazmasında aprepitant’ın sadece zayıf olarak aktif olan 12 metaboliti saptanmıştır.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilere [14C]-aprepitant ön ilacının (fosaprepitant) tekli intravenöz 100 mg dozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57’si idrarda ve %45’i feçeste saptandı. Radyoizotopla işaretli kapsül formülasyonuyla çalışma yapılmamıştır. Oral uygulamadan sonraki sonuçlar farklı olabilir.

Metabolitleri idrarla ve safra yoluyla feçesle atılır. Değişmemiş ilaç böbrekler yoluyla atılmaz. Aprepitant’ın plazma klerensi yaklaşık 60-72 ml/dak arasındadır. Terminal yarılanma ömrü yaklaşık 9-13 saat arasında değişir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem klerens hem de mutlak biyoyararlanım düşer.

Hastalardaki karakteristik özellikler: Böbrek yetmezliği:

EMEND’in tekli 240 mg dozu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (KrKl<30 ml/dak) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara uygulanmıştır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO değeri (bağlanmamış ve proteine bağlı) sağlıklı kişilere göre %21 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır. Hemodiyalize giren SEBH’lı hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO değeri %42 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır.

Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitant’ın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA’sı böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Dozajdan 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizin aprepitant’ın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış; dozun %0.2’sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

EMEND hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru 5-6) 1.günde EMEND’in 125 mg tekli dozunun ve 2. ve 3.günlerde günde 80 mg dozunun uygulanmasından sonra, aprepitant’ın EAA0-24saat değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %11 daha düşük ve 3.günde %36 daha düşüktü. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), aprepitant’ın EAA0-24saat değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %10 daha yüksek ve 3.günde %18 daha yüksekti. EAA0-24saat değerindeki bu farklar klinik açıdan anlamlı kabul edilmez; dolayısıyla, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EMEND dozunda ayarlama gerekmez.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru >9) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4.).

Geriyatrik popülasyon(> 65 yaş):

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı inceleyen, kontrollü 2 klinik çalışmada EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=544) %31’i 65 yaş ve üzeri ve %5’i 75 yaş ve üzeri hastalardı. Cerrahi operasyon sonrası bulantı ve kusmayı inceleyen kontrollü klinik çalışmalarda EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=1120) %7’si 65 yaş ve üzeri ve %2’si 75 yaş ve üzeri hastalardı. Bu yaşlı bireyler ile daha genç bireyler arasında güvenlilik veya etkililik bakımından herhangi bir genel fark yoktu. Bazı yaşlı kişilerde daha fazla duyarlılık dışlanamaz.

Cinsiyet

EMEND’in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, erkekler ve kadınlar arasında EAA0-24saat değerleri bakımından herhangi bir fark gözlenmemiştir. Aprepitant’ın Cmaks’ı erkeklere göre kadınlarda %16 daha yüksektir. Aprepitant’ın yarılanma ömrü kadınlarda erkeklere göre %25 daha düşüktür ve Tmaks’a yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir.

Irk

EMEND’in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAA0-24saat değerleri beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla yaklaşık %25 ve %29 daha yüksektir. Aprepitant’ın Cmaks’ı beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla %22 ve %31 daha yüksektir. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. EAA0-24saat veya Cmaks bakımından beyazlar ve siyahlar arasında herhangi bir fark yoktur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli ve üreme toksisitesiyle ilgili rutin çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Ancak kemirgenlerdeki sistemik maruz kalımın 125 mg/80 mg dozunda insanlardaki terapötik maruz kalımla benzer ve hatta ondan daha düşük olduğu bildirilmiştir. Özellikle de, insanlardaki maruz kalım düzeylerinde yapılan üreme çalışmalarında herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemesine rağmen, hayvanlardaki maruz kalımlar insanlarda uygun risk değerlendirmesi yapmak için yeterli değildir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği Sükroz

Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selüloz Sodyum lauril sülfat

Kapsül kabuğu (125 mg) Jelatin

Sodyum lauril sülfat ve silika kolloidal anhidröz kullanılabilir

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksit Sarı demir oksit

Kapsül kabuğu (80 mg) Jelatin

Sodyum lauril sülfat ve silika kolloidal anhidröz kullanılabilir Titanyum dioksit

Baskı mürekkebi Şelak

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"’ne uygun olarak imha edilmelidir.