1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELIGARD 22.5 mg enjeksiyonluk çözelti için s.c. toz içeren şırınga ve çözücü içeren şırınga

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her kullanıma hazır şırınga 26.9 mg Leuprorelin (asetat olarak) içerir.

Çözelti hazırlandıktan sonra verilebilen miktar 0.375 ml’lik her bir doz için 22.5 mg leuprorelin asetat’tır.

 

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için s.c. toz içeren şırınga ve çözücü içeren şırınga Toz beyaz ila kirli beyaz renklidir. Çözelti renksiz ila soluk sarı renklidir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Yalnızca erişkin erkek hastalar için dozaj

ELIGARD®, üç ayda bir kez derialtı enjeksiyon şeklinde uygulanır. Enjekte edilen solüsyon, üç aylık bir dönem boyunca sürekli leuprorelin asetat salımı sağlayan katı bir depo oluşturur. Kural olarak, ilerlemiş prostat kanserinin ELIGARD ile tedavisi uzun dönemli tedaviyi gerektirmektedir ve remisyon ya da düzelme görüldüğünde bu tedavi kesilmemelidir.

ELIGARD, tedaviye verilen yanıtın izlenmesi açısından prostat kanseri tedavisinde deneyimli bir uzman hekim gözetiminde uygulanmalıdır.

ELIGARD’a verilen yanıt, klinik parametreler yoluyla ve prostat spesifik antijenin (PSA) serum düzeyleri ölçülerek izlenmelidir. Klinik araştırmalarda, testosteron düzeylerinin orşiektomi uygulanmamış hastaların büyük bir bölümünde tedavinin ilk 3 günü boyunca arttığı ve daha sonra 3-5 hafta içinde tıbbi kastrasyon düzeylerinin altına düştüğü gösterilmiştir. Erişilen kastrasyon düzeyleri, tıbbi ürün tedavisinin sürdürüldüğü dönem boyunca korunmuştur. Eğer hasta suboptimal yanıt verirse, serum testosteron düzeylerinin kastrasyon düzeylerine ulaştığı ya da bu düzeylerde kaldığının doğrulanması önerilir.

Uygulama şekli

Kullanıma hazır olarak sunulan iki steril şırınganın içeriği, ELIGARD’ın derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanmasından hemen önce karıştırılmalıdır.

Bkz. bölüm 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Yanlışlıkla, intraarteryel ya da intravenöz enjeksiyondan kesinlikle kaçınılmalıdır.

Derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, enjeksiyon yeri periyodik olarak değiştirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik araştırma yapılmamıştır. Bu nedenle özel bir uyarı bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklara uygulanmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

ELIGARD aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

• Leuprorelin asetat’a, diğer GnRH agonistlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık halinde.

• Daha önce orşiektomi uygulanmış olan hastalarda (diğer GnRH agonistleri gibi, ELIGARD cerrahi kastrasyon durumunda serum testosteron düzeylerinde daha fazla düşüşe neden olmaz)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

) uygulanması.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Tedavi sürdürüldüğünde bu semptomların genellikle azaldığı görülmektedir.

Leuprorelin tedavisinden 3 gün önce başlatılan ve tedavinin ilk iki-üç haftası boyunca sürdürülen uygun bir antiandrojenin ilave olarak uygulanması düşünülmelidir. Bu uygulamanın, başlangıçta serum testosteron düzeyinde ortaya çıkan artıştan kaynaklanan sorunları önlediği bildirilmiştir.

Cerrahi kastrasyonu takiben, ELIGARD erkek hastaların serum testosteron düzeylerinde daha fazla düşüşe yol açmaz.

GnRH agonistleri ile üretra obstrüksiyonu ve omurilik kompresyonu olguları bildirilmiştir; bunlar fatal komplikasyonlarla birlikte ya da bu tür komplikasyonlar olmaksızın ortaya çıkan paralize katkıda bulunabilir. Omurilik kompresyonu ya da böbrek fonksiyon bozukluğu gelişmesi durumunda, bu komplikasyonlar için standart tedaviye başlanmalıdır.

Üriner sistem obstrüksiyonu bulunan hastaların yanı sıra, vertebra ve/veya beyin metastazları olan hastalar, tedavinin ilk birkaç haftası boyunca yakından izlenmelidir.

Hastaların bir bölümündeki tümörler, hormon manipülasyonuna karşı duyarlı olmayacaktır. Testosteron supresyonunun yeterli olmasına karşın klinik düzelme olmaması bu durumun belirtisidir ve ELIGARD ile daha ileri tedavi hasta için yarar sağlamayacaktır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Antiandrojen tedavisi, osteoporozdan kaynaklanan kırıkların riskini anlamlı ölçüde artırmaktadır. Bu konu hakkında yalnızca sınırlı veriler mevcuttur. 22 aylık farmakolojik androjen baskılama tedavisini takiben hastaların %5’inde, 5 ila 10 yıllık tedaviden sonra hastaların %4’ünde osteoporozdan kaynaklanan kırıklar gözlenmiştir. Osteoporozdan kaynaklanan kırık riski, genellikle patolojik kırıklara kıyasla daha yüksektir.

Uzun süreli testosteron eksikliği dışında, ileri yaş, sigara içme ve alkollü içki tüketimi, obezite ve yetersiz egzersiz de osteoporoz gelişimini etkileyebilir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında, yüksek leuprorelin asetat dozlarının uygulanmasını takiben sıçanlarda hipofiz adenomları saptanmıştır. Bu durum, leuprorelin asetat ile yapılan uzun dönemli klinik araştırmalarda gözlenmemiştir.

Önlemler

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi : X

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.

Gebelik dönemi

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.
Laktasyon dönemi

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.

Üreme yeteneği / (Fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

ELIGARD ile görülen advers reaksiyonlar, yani bazı hormon düzeylerindeki artış ve düşüşler, temel olarak leuprorelin asetatın spesifik farmakolojik etkisine bağlıdır. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, sıcak basması, yorgunluk ve bitkinlik ile enjeksiyon yerindeki geçici lokal iritasyondur. Hafif sıcak basmaları hastaların yaklaşık %55’inde ortaya çıkmaktadır.

İlerlemiş prostat karsinomu olan hastalarda ELIGARD ile yürütülen klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir. Aşağıdaki advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

ELIGARD ile yapılan klinik araştırmalarda bildirilen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan

İdrar yolu enfeksiyonu

Seyrek

Lokal deri enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın

Hematolojik değişiklikler

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan

Diabetes mellitusta şiddetlenme

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan

Anormal rüyalar, depresyon, azalmış libido

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın

Hipoestezi

Yaygın olmayan

Baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, tat alma bozukluğu, koku alma bozukluğu

Seyrek

Anormal istemsiz hareketler

Vasküler hastalıklar Çok yaygın

Sıcak basması

Yaygın olmayan

Hipertansiyon, hipotansiyon

Seyrek

Senkop ve kollaps

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın olmayan

Rinore

Gastrointestinal hastalıkları Yaygın

Bulantı, dispepsi, diyare

Yaygın olmayan

Konstipasyon, ağız kuruluğu

Seyrek

Gaza bağlı mide ve bağırsakta şişkinlik, geğirme, gaz sancısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın

Ekimozlar, eritem

Yaygın Pruritus

Yaygın olmayan

Ciltte ıslaklık, gece terlemeleri, terleme artışı

Seyrek

Alopesi, deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın

Artralji

Yaygın olmayan

Sırt ağrısı, kas krampları

Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın

Seyrek idrara çıkma, idrar yapmada güçlük, dizüri, noktüri, oligüri
Yaygın olmayan

Mesane spazmı, hematüri, idrara çıkma sıklığında artış, üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın

Enjeksiyon yerinde yanma, enjeksiyon yerinde parestezi

Yaygın

Bitkinlik, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde morarma, rigor, zayıflık

Yaygın olmayan

Enjeksiyon yerinde kaşıntı, letarji, ağrı, ateş

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın

Meme hassasiyeti, testiküler atrofi, testis ağrısı, infertilite, meme hipertrofisi
Yaygın olmayan

Jinekomasti, empotans, testiküler bozukluk
Seyrek

Meme ağrısı

Araştırmalar Yaygın

Kan kreatinin fosfokinaz artışı, uzamış koagülasyon zamanı

Yaygın olmayan

Alanin aminotransferazda artış, kan trigliseridlerinde artış, uzamış protrombin zamanı, kilo artışı Pazarlama sonrası deneyim:

Leuprorelin asetat tedavisi ile genellikle ortaya çıktığı bildirilmiş olan diğer advers olaylar şunlardır:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

İmpotans, libidoda azalma (her ikisi de testosteron yoksunluğunun farmakolojik sonuçlarıdır)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Periferik ödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Pulmoner embolizm, dispne

Kardiyak hastalıkları

Palpitasyonlar

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji, kas zaafiyeti

Sinir sistemi hastalıkları

Titreme, periferik vertigo

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü

Psikiyatrik hastalıklar

Amnezi, görme bozuklukları ve deri duyarlılığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Seyrek

Hem kısa, hem de uzun etkili GnRH agonistlerinin uygulanmasından sonra, nadiren önceden mevcut hipofizer adenomda enfarktüs bildirilmiştir. Nadir trombositopeni ve lökopeni bildirimleri mevcuttur. Glukoz toleransında değişiklikler ortaya çıktığı bildirilmiştir.

ELIGARD enjeksiyonundan sonra bildirilen lokal advers olaylar, derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanan benzer ürünlerle ilişkili olarak sıklıkla bildirilen tipik olaylardır. Enjeksiyonu takiben hafif geçici yanma hissi çok yaygındır. Batma hissi, ağrı ve morarma yaygındır. Eritem ve pruritus yaygın değildir.

Tablo 1: Lokal advers olayların sıklığı
Yanma	%21,7
Batma	%5,7
Ağrı	%3,5
Ekimoz	%1,7
Eritem	%0,9
Pruritus	%0,4

Genel olarak, derialtı enjeksiyonu takiben ortaya çıkan bu lokalize advers olaylar hafiftir ve kısa süreli olarak tanımlanmıştır.

Kemik dansitesindeki değişiklikler

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalığın belirti ve semptomlarının alevlenmesi

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

ELIGARD ile akut doz aşımının etkilerine ilişkin klinik deneyim bulunmamaktadır.
Tedavi:

Doz aşımı durumunda hasta izlenmeli ve gerekli görüldüğünde uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları ATC kodu: L02A E02.

Etki mekanizması:

Leuprorelin asetat, doğal olarak ortaya çıkan gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) sentetik bir nonapeptid agonistidir ve sürekli olarak uygulandığında hipofızer gonadotropin sekresyonunu inhibe eder ve erkeklerde testiküler steroidogenezi baskılar. Bu etki, tıbbi ürün tedavisinin bırakılmasından sonra geri dönüşlüdür. Bu agonist, doğal hormona kıyasla daha büyük bir potense sahiptir.

Leuprorelin asetatın uygulanması ilk olarak dolaşımdaki luteinleştirici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinde bir artışla sonuçlanır ve bu da erkeklerdeki gonadal steroidler, testosteron ve dihidrotestosteron düzeylerinde geçici bir artışa yol açar. Leuprorelin asetatın sürekli olarak uygulanması, LH ve FSH düzeylerinde bir düşüşe neden olur. Erkeklerde testosteron kastrasyon eşiğinden daha düşük bir düzeye inmektedir (< 50 ng/dL). Bu düşüşler, tedavinin başlangıcından sonra üç ila beş hafta içinde ortaya çıkmaktadır. Altıncı aydaki ortalama testosteron düzeyleri 10,1 (± 0,7) ng/dL olarak saptanmıştır ve bu, bilateral orşiektomiyi takiben elde edilen düzeylerle karşılaştırılabilir bulunmuştur. Pivotal klinik araştırmada 22,5 mg’lık tam doz leuprorelin uygulanan tüm hastalar beş haftada kastrasyon düzeylerine ulaşmış; bu düzey hastaların %99’unda 28 günde elde edilmiştir. Hastaların büyük bir çoğunluğunda gözlenen testosteron düzeyleri 20 ng/dL’nin altında kalmış, ancak bu düşük düzeylerin tam yararı henüz saptanmamıştır. PSA düzeyleri altı ayda %98 oranında düşüş göstermiştir.

Uzun dönemli araştırmalarda, tedavinin sürdürülmesinin, yedi yıla varan bir dönem boyunca ve tahminen süresiz olarak kastrasyon düzeyinin altında testosteron sağladığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İlerlemiş prostat karsinomu olan hastalarda, ilk enjeksiyonu takiben ortalama serum leuprorelin konsantrasyonları, enjeksiyondan 4,6 saat sonra 127 ng/mL’ye (Cmaks) ulaşmaktadır. Her bir enjeksiyonu takiben ortaya çıkan ilk artıştan sonra (her bir dozdan sonraki 3-84. günlerde plato fazı), serum konsantrasyonları nispeten sabit kalmaktadır (0,2-2 ng/mL). Tekrarlanan doz uygulamalarında birikime ilişkin herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Dağılım: Sağlıklı erkek gönüllülere uygulanan intravenöz bolus enjeksiyonu takiben leuprorelinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 27 litre olarak saptanmıştır. İn vitro olarak insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %43 ila %49 arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon: Hiçbir ilaç metabolizması çalışması yapılmamıştır.

Eliminasyon: Sağlıklı erkek gönüllülerde, intravenöz yolla bolus şeklinde uygulanan 1 mg’lık leuprorelin asetat dozunun ortalama sistemik klerensinin 8,34 L/saat ve iki bölümlü bir model temel alınarak terminal eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 3 saat olduğu gösterilmiştir.

İlacın kullanım şekli, subkütanöz yolla derialtı enjeksiyon şeklinde olduğundan, leuprorelin asetat ile atılım araştırmaları yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Leuprorelin asetat ile yapılan klinik öncesi araştırmalarda, bilinen FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERne dayanarak üreme sistemi üzerinde beklenen etkiler elde edilmiştir. Leuprorelin asetat teratojenisite göstermemiştir. Tavşanlarda embriyotoksisite/letalite gözlenmiştir.

Karsinojenisite araştırmaları

Karsinoj eni site araştırmaları sıçanlar ve fareler üzerinde yapılmıştır. Sıçanlarda, 0,6 ila 4 mg/kg/gün şeklindeki dozların derialtı yoluyla uygulanmasından sonra, hipofiz adenomlarında dozla bağlantılı bir artış gözlenmiştir. Farelerde bu tip bir etki gözlenmemiştir.

Mutajenisite araştırmaları

Leuprorelin asetat ve ilgili bir aylık ürün ELIGARD, in vitro ve in vivo olarak yürütülen bir dizi analizde mutajenik bulunmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Şırınga B’de bulunan leuprorelin, yalnızca şırınga A’daki çözücü ile karıştırılmalı ve diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İki polipropilen şırınga vardır; Şırınga A çözücü ve Şırınga B toz içerir. İki şırınga birlikte bir karışım sistemi meydana getirir.

Şırınga A termoplastik kauçuk pistona sahiptir ve polietilen veya polipropilen Luer-Lok kapakla kapatılmıştır. Şırınga B’nin kabı ve iki piston ucu bromobutil kauçuktan imal edilmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanıma hazırlama:

İki steril önceden doldurulmuş şırınga derialtı enjeksiyon yoluyla hastaya uygulanmadan hemen önce karıştırılmalıdır. Karıştırma işlemi aşağıdaki şekilde gerçekleştirilir:

1. Kullanımdan önce ürünün oda sıcaklığına gelmesi beklenir. Dış tabla açılır ve içindekiler temiz bir alana boşaltılır (Şırınga A ve Şırınga B’yi içeren iki tabla).

2. Şırınga A ve Şırınga B tablaları açıldıktan sonra, Şırınga B’den (liyofilize leuprorelin asetat) ikincil tıpa ve kısa piston çubuğu çıkarılır. Uzun piston çubuğu diğer Şırınga B tıpasına bağlanır.

3. Şırınga A’nın (enjeksiyonluk çözelti için çözücü içinde sıvı polimer) başlığı ve şırınga B’nin (liyofilize leuprorelin asetat) başlıkları çıkarılır ve şırıngalar sımsıkı birleştirilir. Şırıngalar arası geçişi sağlamak ve homojen bir çözelti elde etmek için 30 kez ileri ve geri iyice sallayarak karıştırılır. Çözelti, iyice karıştırıldığında renksiz ila soluk sarı renkte bir görünüm alacaktır.

4. İçerik Şırınga B içine aktarılır. Şırınga A pistonuna kuvvetle aşağıya bastırmaya devam ederek şırıngalar birbirinden ayrılır. NOT: Formülasyon içinde küçük hava kabarcıkları kalacaktır. Bu kabul edilebilir bir durumdur ve enjeksiyonu takiben depo oluşumu üzerinde hiçbir negatif etkisi yoktur. Steril iğne, Şırınga B’ye takılır.

5. Ürün, artık derialtı yoluyla hastaya uygulanmaya hazırdır.

6. Karıştırıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.

7. Yalnızca tek kullanım içindir. Kullanılmayan tüm çözelti atılmalıdır.

Çır HKJ.l A +,ıbl.ı İfffl Sgp

IUJ1 H ULL’ı I." T l.ll

— Kapak

Kl|J<J*

Ci

L InftniınhıH

ı. i utı>ıjj S n *ıp

i-ınno s 6’nırı nisa pampa koli

Jf
fL

1 L HV>H B nJn kı»j tıampı

<

	>h [