1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EGİSAZOL 5 mg tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Aripiprazol 15 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Bir yüzünde şekilli E ve 563 kodu bulunan yuvarlak, düz, beyaz veya beyaza yakın,kokusuz veya hemen hemen kokusuz tabletler.

4.1. Terapötik endikasyonlar

EGİSAZOL yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akutşizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji Yetişkinlerde

Şizofrenide

EGİSAZOL’ün önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün’dür. EGİSAZOL’ün idame dozu günde 15 mg’dır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmişti^. Günlük maksimum doz 30 mg’ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

EGİSAZOL, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg’dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mgj’gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün’ün üzerindeki dozlann güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mgj/gün’dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mg’a titre edilerek önerilen günlük doz 10 mg’a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg’ı geçmeyecek şekilde, 5 mg’lık dozlarla uygulanmalıdır.

EGİSAZOL 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg’ı aşan dozlardaki ietkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

EGİSAZOL Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alinır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği: Hafıf-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcıjt veriler, tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli biri şekilde düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg’lık maksimum günlük doz, şiddetli ^araciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon: Aripiprazol’ün 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği vej etkililiği belirlenmediğinden kullanılması Önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda Aripiprazol’ün şizofreni, İBipolar I bozukluk tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4.). i

i

Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.

CYP2D6 veya CYP3A4’ü inhibe eden veya CYP3A4’ü indükleyen ilaçlan pullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer ptkileşim şekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir. CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprajzol dozu tekrar yükseltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). i

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması: Atjipiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katma çıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aıiipiprazol dozu önerilen doza azaltılmalıda* (Bkz. Bölüm 4.5.).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi

]

gören hastalarda günlük dozun, normal dozun % 25’ine kadar azaltılması gö^ önünde

bulundurulmalıdır.

CYP2D6’yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçtja normal dozun yarısına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekilde ayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen pastalarda aripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

EGİSAZOL, aripiprazol veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4.   Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç gündçn birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar: Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmalından ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8’e bakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrehisi olan hastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi: 1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antjipsikotik tedavi süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, EGİSAZOL alan hastalatjda tardif diskinezi belirti ve bulgulan görülürse dozun azaltılması ya da ilacm kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). i

Nöroleptik malign sendrom: NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS’nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mental durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız yja da kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS i|e ilişkili olmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akı)t böbrek yetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS’nin diğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, EGİSAZOL dahil bütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Nöbet: Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet i vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen burumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı pastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır._j_

Mortalitede artış: Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4 ; aradık: 56-99 yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm rjiski daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1 7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3.5’tir. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya epfeksiyon (ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar : Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrövasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; ajralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalarıni %0.6’lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3’ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. EGİSAZOL demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir. |

Hiperglisemi ve diabetes mellitus: Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri ofcjezite ve

ailesinde diyabet hikayesi olan hastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diyabeti de içeren) insidans oranlarında

ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında! anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarja tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. EGİSAZOL’ü de içeren diğ^r atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (jjıolidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı: Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbidite (ere, kilo

artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şeklijne bağlı

olarak görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçejtelenmiş hastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikli diyabet hikayesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan hastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışıma sebep olduğu gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1.). ;

Kardiyovasküler advers olaylar: Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (rjıiyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidjatasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmjak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, EGİSAZOL ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri: Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme slıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, kilesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır. !

Ortostatik hipotansiyon: Potansiyel olarak ot] -adrenerjik reseptör antagonist Aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: Ortostatik hipotansiyon (plasebp, %0.3; aripiprazol, %1), ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo, %0.4; aripiprazol, %0.5). 13-17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda (n=202) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %1.5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %1) vej senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0.5) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0.8’inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür, 

Vücut sıcaklığı ayarı: Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sijcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında pir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların sözj konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji: Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile

ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ye diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sepep olan (Bkz. Bölüm 4.8.) birincil etkileri göz önüne alındığında, EGİSAZOL santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerini etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğıjı bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların EGİSAZOL üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilip! hızını düşürmektedir, fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP 1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 ejnzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin),

Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA’sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif rhetabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azjalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda EGİSAZOL dozu, normal dozun yaklaşıkj yarısına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketojconazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA’sını ve Cmaks’ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA’sı ve Cmaks’ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştık Yavaş CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır. EGİSAZOL’ün ketokonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 İnhİbİtörler| birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda EGİSAZOİL dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitöıjleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bıj yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, EGİSAZOL dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır. ;]

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, EGİSAZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesi beklenebilir.

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve E^A’sının geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripİjprazolün Cmaks ve EAA’sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sıraiıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

EGİSAZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, EGİSAZOL dozu ikj katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, | fentoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. ohn’s Wort gibi) de benzef etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli ÇYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, EGİSAZOL dozu önerilen doza indirilmelidir.:!

Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik hıkımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrorrjetorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrorpetorfan) substratlarının metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, arjipiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYPlA2’nin aracılığındaki metabolizmayı in vitroj olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldi!-. Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiİştir. Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir cjeğişiklik olmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, EGİSAZOL hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan dahafazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötai gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar,doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu seniptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yeni doğanların yoğun bakıma yatırılması gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir. EGİSAZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir, ihsanlarda

aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vahalardan

birinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de maternal | plazma

konsantrasyonunun yaklaşık %20’sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EGİSAZOL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağınja ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EGİSAZOL tedavisininemziren

anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi hastalar, aripiprazolün kendilerini plumsuz

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; afatizi ve bulantıdır: her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3’ünden daha fazlasınca ortaya çıkmıştır.

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 İla <1/1 OOj); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasjyon, baş ağrısı |

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşırı tükürük salgılanması Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe !

Yaygın olmayan: Depresyon* ij

Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresan lar la ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne Göz hastalıkları
Yaygın: Görmede bulanıklık Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Kabızlık, dispepsi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk

Ekstrapiramidal bulgular (EPS): Şizofreni -
uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dalpl olmak üzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çajlışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin ille tedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur. !

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar
-12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ijle tedavi gören hastalar iç İn EPS’nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol i|e tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalaf için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü

■İ

çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS’nin görülme sıklığı °/pl8.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15-7 olarak bulunmuştur. ]

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olani hastalar için %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0’tür. |j

Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomjlan, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar; boyun

kaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük,

ve/veya

 

dilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk enerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla o luşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığı gözlemlenmiştir.]

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (Bkz. Bölüm 5.1.) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastalann oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Foşfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3.5 ve plasebo alanlarda %
2.0’dir. ]

Diğer bulgular: ]

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4.). |

Pediyatrik popülasyon: ü

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni: ]

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece ajşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plasebojya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:

:j

somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (> 1/10), ve ağız kjuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>
1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dildje ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmoldr koma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve İntihar vakalârı (Bkz. Bölüm 4.4.)

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal kontülziyon Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani Ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve dferin ven trombozunu içerir.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferaz seviyelerinde (ALT) yükselme, ijAspartat Aminotransferaz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitivite reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon Genitö-üriner sistem bozuklukları Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor:
Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal 4dem
Araştırmalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına arfpiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg’a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve! bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır.! Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg’a kadarki kazara doz aşımında ölüjjncül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somtijolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital i^ulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu iljaç alımı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme:] hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardlyografik monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripipıiazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA’sını!% 51 ve Cmaks’ını %
41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinjde etkin olabileceğini gösterir. i]

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç]bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerin^ yüksek

|ı

oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekan izmas ı:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıa reseptör; parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bilişimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist Özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

erindeki

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTU ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite

ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa,-adrenerjik ve histamin H,-reseptör orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde
orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dokları alan

erine ise

sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ]1C-raklopridin pozitron

emisyon

 

tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsijz olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi
Yetişkinlerde şizofreni:

süreli (4

 

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa: ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fâzla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürijjne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oran|a (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini İle içeren

ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcutskorlar

:.i

haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubumda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13 - 17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık] plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlann istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ilik ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığımda (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N=18,| ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kğ için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ye LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir. il

mmol/1)

 

Total kolesterol: Normal düzeyden (<5.18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6.22

değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2.5 ve plasebo için % 2.8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (%95 CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (%95 CI: -0.148, -0.066)’dır.

:j

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1.69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2.26 i mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7.4 ve plasebo için % 7.0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (%95 CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (%95 CI: -0.148, 0.007)*dir. ij

HDL: Normal düzeyden (>1.04 mmol/1); düşük düzeye (< 1.04 mmol/1) değişikliğin nsidansı

aripiprazol için % 11.4 ve plasebo için % 12.5 ve aripiprazol için temel düzeyden brtalama

değişiklik -0.03 mmol/1 (%95 CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (%j(95 CI: -

0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2.59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4.14 mmol/1) derişikliğin insidansı aripiprazol için % 0.6 ve plasebo için % 0.7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (%95 CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (%95 CI: -0.116, -0.012)’dir. i]

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar: i]

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3;|haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip cjlduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da ^lmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3jj haftalık,

i

sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre d^ha üstün etkinlik göstermemiştir. i;

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir} Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları l| haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çülışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona:! ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çdlışmada, aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle <}e mani

:i

epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak dippresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir,Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç

dozuyla verildi.

!|

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün brtalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 güihlük doz uygulaması sonunda ulaşıl ır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağcımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başhca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2
reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarınla dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metatijolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87 dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygm şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9 ijL/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda Çağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığım düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygjn olarak

:j

karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı] vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sotumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımdja baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmelftedir.

Eliminasyon:
i]

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerindejyaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizör ler inde yaklaşık 146 saattir. ;j

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg’dır ve başhca karaciğer yoluyladıl [14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşıl; %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün % Tinden daha azı değişmedep idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 vas):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir. ;j

Yaslılarda: !|

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısındğn ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:
i;

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir far^ yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçüljebilir bir etkisi yoktur. !

Sigara kullanımı ve Irk:
jj

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığım göstermiştir. ]

Böbrek hastalığı:
jj

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
jj

Karaciğer hastalığı:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz töjksisitesi,

:ı

genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarıma dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak Önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kâdar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktuij. Bunlar şunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum öneriljen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında]Önerilen maksimum insan dozunun 6.5 ilâ 19.5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (İipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kjg/gün’de

(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 kitı ya da

2 ’’ mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 19.5 katı) adrenokortikal karsiıjomlarda

artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 i ilâ 125

mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunin 16 ilâ

;l

81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin biij* sonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün prejsistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinijk dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarınm insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek değildir vd in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüfcsek doz insanlarda Önerilen dozun 7 katıdır.
jj

DNA zararı ve onarımmı, gen mııtasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendireli bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir. ]

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün Toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyaj gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

blmadığı

 

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik

düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı miruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir.] Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyanlar

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde 28 tablet içeren OP A/Al/P VC - Al blisterlerden oluşan ambalajlarda sunulmaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetrpeliği”ne ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik leri”ne uygun olariak imha edilmelidir.
jj

:i