Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Yumuşak Kapsül

İçinde renksiz, viskoz likit bulunan, sarımsı-krem renkli, oblong yumuşak kapsül.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUTAPROS prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut üriner retansiyon (AÜR) ve iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ile ilgili cerrahi riskini azaltmak suretiyle, BPH’yi tedavi eder ve ilerlemesini durdumr.

DUTAPROS ayrıca, bir alfa-bloker olan tamsulosin ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut idrar retansiyonu (AÜR) riskini ve BPH ilişkili cerrahi ihtiyacını azaltmak suretiyle BPH’yi tedavi eder ve ilerlemesini durdumr (“Klinik Çalışmalar”a bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin erkekler (yaşlılar dahil)

DUTAPROS ’un tavsiye edilen dozu günde bir kez oral yolla alman bir kapsüldür (0,5 mg). Erken safhalarda bir iyileşme görülse de, tedaviye tatmin edici bir yanıt alınıp alınmadığını objektif olarak değerlendirebilmek için en az 6 aylık bir tedavi gerekebilir.

BPH tedavisinde, DUTAPROS bir alfa-bloker olan tamsulosin (0,4 mg) ile kombine olarak uygulanabilir.

Uygulama şekli:

DUTAPROS aç veya tok kamına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Kapsül içeriği ile temas edilmesi orofaringeal mukozada iritasyona neden olabileceğinden, kapsüller bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya açılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir, bu sebeple hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dutasterid kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

Özel bir kullanıma gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

DUTAPROS, dutasteride, diğer 5-alfa redüktaz inhibitörlerine veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

DUTAPROS’un kadınlar, çocuklar ve adölesanlarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

DUTAPROS, gebelik döneminde kontrendikedir.

DUTAPROS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sızan kapsüller

Dutasterid deriden absorbe olur, bu yüzden de kadınlar, çocuklar çatlak kapsüllerle temastan kaçınmalıdır. Çatlak kapsüllerle temas gerçekleştiğinde, temas eden bölge derhal su ve sabunla yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Dutasterid geniş ölçüde metabolize olduğundan ve yarı ömrü 3 ile 5 hafta arası olduğundan, karaciğer hastalarına dutasterid verilirken dikkatli olunmalıdır, (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Prostat kanseri ve yüksek dereceli tümörler

4 yıl süreli, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan REDUCE çalışmasında günde bir kez dutasterid 0,5 mg’ın etkisi, prostat kanseri açısından yüksek riske sahip hastalarda (PSA düzeyleri 2,5-10 ng/mL olan ve çalışmaya kayıt edilmeleri öncesindeki 6 ayda negatif prostat biyopsisi olan 50-75 yaş erkekleri içeren) plasebo ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında (n=19, %0,6) dutasterid ile tedavi edilen (n=29, %0,9) erkeklerde daha yüksek bir Gleason 8-10 prostat kanseri insidansı ortaya koymuştur. Dutasterid ile Gleason 8-10 prostat kanserleri arasındaki ilişki net değildir. 5- alfa redüktaz inhibitörleri yüksek Gleason skorlu prostat kanser gelişim riskini arttırabilir. Bu nedenle, DUTAPROS alan hastalar prostat kanseri açısından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Prostat spesifik antijen (PSA)

Serum prostat spesifik antijenin (PSA) konsantrasyonu, prostat kanserinin tespitinde önemli bir unsurudur. DUTAPROS, 6 aylık tedavi sonrasında ortalama serum PSA düzeylerinde yaklaşık % 50’lik bir azalmaya neden olur.

DUTAPROS alan hastalarda, DUTAPROS ile 6 aylık tedaviden sonra yeni bir PSA başlangıç değeri ölçülmelidir. Sonrasında PSA değerlerinin düzenli takibi önerilir. DUTAPROS tedavisindeyken en düşük PSA düzeyinde doğrulanmış herhangi bir artış, prostat kanserine ya da hastanın DUTAPROS tedavisine uyumsuzluğuna işaret edebilir ve bir 5-alfa redüktaz inhibitörü almayan hastaların normal aralığı dahilinde seyrediyor olsa dahi bu değerlerin dikkatle değerlendirilmesi gerekir (bkz. Bölüm 5.1). Dutasterid almakta olan bir hastada PSA değeri yorumlanırken, karşılaştırma yapabilmek için önceki PSA değerleri araştırılmalıdır.

DUTAPROS ile tedavi, yeni bir başlangıç değeri belirlendikten sonra prostat kanseri tanısına yardımcı bir araç olarak PSA kullanımını etkilemez.

Tedavi kesildikten sonraki 6 ay içerisinde toplam serum PSA düzeyleri başlangıç değerlerine döner. Serbest-toplam PSA oranı, DUTAPROS etkisi altında dahi sabit kalır. Klinisyenlerin DUTAPROS tedavisi görmekte olan erkeklerde prostat kanserinin tespitinde yardımcı olarak serbest PSA yüzdesini kullanmayı tercih etmeleri halinde bu değerde herhangi bir düzeltmenin gerekli olmadığı görülmektedir.

DUTAPROS tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında periyodik olarak dijital rektal muayene ve ayrıca prostat kanserinin ya da BPH ile aynı semptomlara neden olan diğer hastalıkların değerlendirmeleri yapılmalıdır.

Kardiyovasküler advers olaylar

İki adet 4 yıllık klinik çalışmada kalp yetmezliği (temelde kalp yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği olaylarından oluşan, bildirilen olaylara ait birleşik terim) insidansı, dutasterid ile bir alfal-adrenoseptör antagonisti, özellikle de tamsulosin kombinasyonu alan hastalarda, kombinasyon almayan hastalar ile karşılaştırıldığında, marjinal daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte bu çalışmalarda kalp yetmezliğinin insidansı, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında tüm aktif tedavi gören gruplarda daha düşük olmuştur ve dutasterid ya da alfal-adrenoseptör antagonistleri hakkında mevcut diğer veriler daha yüksek kardiyovasküler risk sonucunu desteklememektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Meme neoplazisi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde dutasterid kullanan erkeklerde erkek meme kanserine ilişkin seyrek bildirimler alınmıştır. Ancak epidemiyolojik çalışmalar 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri gelişimi riskinde herhangi bir artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hekimler hastalarını, meme dokularında yummlar ve meme başı akıntısı gibi herhangi bir değişiklik olması dummunda hızla bilgi vermeleri konusunda bilgilendirmelidirler.

Diğer üriner sistem hastalıklarının değerlendirilmesi

BPH’nin alt üriner sistem semptomları prostat kanseri gibi diğer üriner sistem hastalıklarının belirtileri olabilir. Hastalar DUTAPROS ile tedaviye başlamadan önce ve periyodik olarak tedavi süresince prostat kanseri veya diğer üriner sistem hastalıkları açısından kontrol edilmelidir. Geniş rezidüel üriner hacime sahip ve/veya üriner akışı aşırı derecede azalmış hastalar 5-alfa redüktaz inhibitör tedavisi için uygun olmayabilirler ve obstrüktif üropatiye karşı takip edilmeleri gerekir.

Kan nakli

Dutasterid ile tedavi gören erkekler, tedavilerinin sona ermesinden en az 6 ay sonrasına kadar kan bağışında bulunmamalıdırlar. Bu 6 aylık erteleme süresinin amacı kan nakline bağlı olarak hamile bir kadının dutasteride maruziyetini önlemektir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dutasterid ile tedavi sırasında seram PSA düzeylerinde düşüş hakkında bilgi ve prostat kanseri teşhisi ile ilgili bilgi için Bölüm 4.4’ bakınız.

Diğer ilaçların dutasteridin farmakokinetiği üzerindeki etkileri

CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanım:

Dutasterid temelde metabolizma aracılığıyla elimine olur. in vitro çalışmalar bu metabolizmanın CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından katalize edildiğini düşündürmektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile resmi etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Diğer yandan, bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında dutasterid serum konsantrasyonları, verapamil veya diltiazem (CYP3A4’ün orta dereceli inhibitörleri ve P-glikoprotein inhibitörleri) ile eşzamanlı tedavi gören az sayıda hastada, diğer hastalara kıyasla sırasıyla ortalama 1,6 ila 1,8 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dutasteridin CYP3A4 enziminin kuvvetli inhibitörleri (örn. oral uygulanan ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol) ile uzun süreli kombinasyonu, dutasteridin serum konsantrasyonlarını artırabilir. Daha yüksek dutasterid maruziyetinde daha fazla 5-alfa redüktaz inhibisyonu olası değildir. Ancak yan etkiler görülürse, dutasteridin doz uygulama sıklığında bir azaltma göz önünde bulundurulabilir. Enzim inhibisyonu durumunda uzun yarılanma ömrünün daha da uzayabileceği ve yeni bir kararlı durama ulaşılması için 6 aydan uzun bir süre gerekebileceği unutulmamalıdır.

Dutasteridin 5 mg’lık tek bir dozundan bir saat sonra 12 g kolestiraminin uygulanması, dutasteridin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dutasterid, varfarin ya da digoksinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu durum,    dutasteridin CYP2C9’u ya da taşıyıcı P-glikopro teini inhibe

etmediğini/indüklemediğini göstermektedir. İn vitro etkileşim çalışmaları dutasteridin CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP3A4 enzimini inhibe etmediğini göstermektedir.

Sağlıklı erkeklerde 2 hafta süreli küçük bir çalışmada (N=24) dutasterid (0,5 mg/gün), tamsulosin ya da terazosinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu çalışmada ayrıca farmakokinetik etkileşime dair bir işaret de söz konusu olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tüm 5-alfa redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, eğer hastanın partneri hamile ise ya da hamile olma olasılığı varsa, hastanın kondom kullanarak, menisine partnerinin mamz kalmasını önlemesi önerilir.

Gebelik dönemi

DUTAPROS’un kadınlarda kullanımı kontrendikedir.

Dutasterid kadınlarda çalışılmamıştır, çünkü klinik öncesi verilere göre, dolaşımdaki dihidrotestosteron seviyesinin baskılanması DUTAPROS’a maruz kalan annenin karnındaki erkek fetüsün dış genital gelişimini inhibe etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

DUTAPROS gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Laktasyon dönemi

DUTAPROS’un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DUTAPROS emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dutasterid’in sağlıklı erkeklerde sperm sayısı, semen hacmi ve sperm hareketliliği gibi semen özelliklerini etkilediği bildirilmiştir. Bu nedenle erkekte üreme yeteğini azaltma ihtimali göz ardı edilemez

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DUTAPROS’un farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine dayanılarak, araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi beklenmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

BPH için Dutasterid Monoterapisi

2 yıllık Faz III plasebo kontrollü çalışmada dutasterid almış olan 2167 hastanın yaklaşık %19’unda, tedavinin ilk yılı sırasında advers reaksiyonlar gelişmiştir. Olayların çoğu hafiften ortaya değişen düzeyde olmuş ve üreme sisteminde meydana gelmiştir. Daha sonraki 2 yıllık açık-etiketli uzatma çalışmalarında advers olay profilinde değişiklik görülmemiştir.

Aşağıdaki tablo, kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonları göstermektedir. Klinik çalışmalarda listelenen advers olaylar, araştırmacılar tarafından belirlenen, tedavinin ilk yılı sırasında plasebo ile karşılaştırıldığında dutasterid ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen ilaçla ilişkili olaylardır (%1’e eşit ya da daha fazla indidans ile birlikte). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers olaylar, spontan pazarlama sonrası bildirimlerden belirlenmiştir ve bu nedenle gerçek insidans bilinmemektedir:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Organ sistemi	Advers reaksiyon	Klinik çalışma verilerindeki insidans
		Tedavinin 1. Yılı sırasındaki insidans (n=2167)	Tedavinin 2. Yılı sırasındaki insidans (n=1744)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	İmpotans*	%6,0	%1,7
	Libido değişimi (azalma)*	%3,7	< %0,6
	Ejakülasyon has taliki arı*+	%1,8	< %0,5
	Meme hastalıkları**	%1,3	%1,3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokal ödem ve anjiyoödemi içeren alerjik reaksiyonlar	Pazarlama sonrası veri	erden hesaplanan insidans
		Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Depresyon	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi (özellikle vücut kıllarında kayıp), hipertrikozis	Seyrek
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Testiste ağrı ve şişme	Bilinmiyor

*Bu cinsel advers olaylar dutasterid tedavisiyle ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon tedavisi dahil). Bu advers olaylar tedavi sonlandmldıktan sonra da devam edebilir. Dutasteridin bu devamhlıkta oynadığı rol bilinmemektedir.

** Meme büyümesi ve meme hassasiyeti de dahil +Azalmış semen hacmini içerir.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

Tek başına günde bir kez dutasterid 0,5 mg (n=1623), tamsulosin 0,4 mg’ı (n=1611) ve kombinasyonu (n=1610) karşılaştıran 4 yıllık CombAT Çalışmasının verileri, tedavinin birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü yılı sırasında araştırmacı kararma göre herhangi bir ilaçla ilişkili advers olay insidansının sırasıyla, dutasterid/tamsulosin kombinasyonu için %22, %6, %4 ve %2 olduğunu, dutasterid monoterapisi için %15, %6, %3 ve %2 olduğunu ve tamsulosin monoterapisi için %13, %5, %2 ve %2 olduğunu göstermiştir. Tedavinin birinci yılında, kombinasyon tedavisi grubunda daha yüksek olan advers olay insidansı, bu grupta gözlemlenen özellikle ejkülasyon hastalıkları olmak üzere daha yüksek olan üreme hastalıklarına bağlı olmuştur.

CombAT çalışmasında tedavinin birinci yılı sırasında, araştırmacının kararma göre %1’e eşit ya da daha fazla bir insidans ile aşağıdaki ilaç ile ilişkili advers olaylar bildirilmiştir; bu olayların dört yıllık tedavi sırasındaki insidansı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Sistem	Advers	Tedavi periyodu sırasındaki insidans
Organ Sınıfı	Reaksiyon	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3	Yıl 4
	Kombinasyon3	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutasterid	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamsulosin	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=l112)
Sinir sistemi	Baş dönmesi
hastalıkları	Kombinasyon3	%1,4	%0,1	< %0,1	%0,2
	Dutasterid	%0,7	%0,1	< %0,1	< %0,1
	Tamsulosin	%1,3	%0,4	< %0,1	%0
Kardiyak	Kalp yetmezliği
hastalıklar	(karma terimb)
	Kombinasyon3	% 0.2	% 0.4	% 0.2	% 0.2
	Dutasterid	<%0.1	%0.1	<%0.1	%0
	Tamsulosin	%0.1	< % 0.1	% 0.4	% 0.2
Üreme sistemi ve	İmpotansc
meme	Kombinasyon3	%6,3	%1,8	%0,9	%0,4
hastalıkları	Dutasterid	%5,1	%1,6	% 0,6	%0,3
	Tamsulosin	%3,3	%1	% 0,6	% 1,1
	Libido değişimi (azalma)c+
	Kombinasyon3	%5,3	%0,8	%0,2	%0
	Dutasterid	%3,8	% 1	%0,2	%0
	Tamsulosin	% 2,5	%0,7	%0,2	< % 0,1
	Ejakülasyon hastalıkları0
	Kombinasyon3	% 9	% 1	%0,5	< %0,1
	Dutasterid	%1,5	%0,5	%0,2	%0,3
	Tamsulosin	%2,7	%0,5	%0,2	%0,3

	Meme hastalık! and
	Kombinasyon3	%2,1	%0,8	%0,9	%0,6
	Dutasterid	%1,7	% 1,2	%0,5	%0,7
	Tamsulosin	%0,8	%0,4	%0,2	%0

³ Kombinasyon : günde bir kez dutasterid 0,5 mg artı günde bir kez tamsulosin 0,4 mg.

^b Kalp yetmezliği birleşik terimi, konjestif kalp yetmezliği, kardiyak yetmezlik, sol ventrikül yetmezliği, akut kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, akut sol ventrikül yetmezliği, sağ ventrikül yetmezliği, akut sağ vetrikül yetmezliği, ventrikül yetmezliği, kardiyopulmoner yetmezlik, konjestif kardiyomiyopatiyi içermektedir. ^c Bu cinsel advers olaylar dutasterid tedavisi ile ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon dahil). Bu advers olaylar tedavi bırakıldıktan sonra devam edebilir. Dutasteridin bu kalıcılıktaki rolü bilinmemektedir. ^d Meme hassasiyeti ve meme büyümesini içerir.

+ Azalmış semen hacmini içerir.

Pazarlama sonrası veriler

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir. Sıklıklar, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Pazarlama sonrası veriler gerçek sıklıktan çok raporlama oranına göre saptanmıştır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokalize ödem ve anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Depresif duyguduram

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Alopesi (özellikle vücut tüylerinde dökülme), hipertrikoz

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Testislerde ağrı ve şişlik

Diğer veriler

REDUCE çalışmasında, plasebo verilen erkeklerle karşılaştırıldığında, dutasterid ile tedavi edilen erkeklerde Gleason 8-10 prostat kanserleri daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu sonuca dutasterid’in prostat hacmini küçültücü etkisinin mi yoksa çalışma ile ilgili faktörlerin mi neden olduğu belirlenmemiştir.

Takip eden advers etki klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımda bildiri imi ştir: erkek meme kanseri (bkz. Bölüm 4.4).

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve belirtiler: Dutasterid ile yapılan gönüllü çalışmalarında, dutasteridin 40 mg/gün’e (terapötik dozun 80 katı) kadar olan dozları önemli güvenilirlik kaygıları olmaksızın 7 gün boyunca uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda, günde 5 mg’lık dozlar 6 ay boyunca verildiğinde, 0.5 mg’lık terapötik dozlarda meydana gelen advers etkilere ilave herhangi bir etki meydana gelmemiştir.

Tedavi: DUTAPROS için belirli bir antidot bulunmamaktadır, bu yüzden doz aşımından şüphelenildiği durumlarda uygun şekilde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Testosteron-5-alfa-redüktaz inhibitörleri ATC kodu: G04C B02

Etki mekanizması

Dutasterid 5-alfa redüktazın dual inhibitörüdür. Dutasterid, testosteronun dihidrotestosterona (DHT) dönüşmesinden sorumlu olan tip 1 ve tip 2 5-alfa redüktaz izoenzimlerini inhibe eder. DHT, glandüler prostat dokusunun hiperplazisinden sorumlu primer androjendir.

Farmakodinamik etkiler

BPH için Dutasterid Monoterapisi DHT/Testosteron üzerindeki etkiler:

DUTAPROS’un günlük dozlarının DHT’nin azalması üzerindeki etkisi doza bağlıdır ve 1-2 hafta içinde gözlenir (sırasıyla % 85 ve % 90).

Dutasterid 0,5 mg/gün ile tedavi edilen BPH’li hastalarda, serum DHT’deki medyan düşüş 1 yılda % 94, 2 yılda % 93 olmuş ve serum testosteronundaki medyan artış hem 1 hem de 2 yılda % 19 olmuştur

Prostat Hacmi Üzerindeki Etkisi:

Tedavi başladıktan sonraki bir ay kadar kısa bir süre içerisinde prostat hacminde anlamlı küçülmeler tespit edilmiştir ve küçülmeler 24. aya kadar devam etmiştir (p<0,001). Plasebo grubunda %0,5’lik ortalama küçülme (başlangıçta 54 mL’den 53,7 mL’ye) ile karşılaştırıldığında, dutasterid, 12. ayda toplam prostat hacminde %23,6’lık bir ortalama küçülmeye yol açmıştır (54,9 ml’den 42,1 mL’ye). Anlamlı (p<0,001) azalmalar ayrıca henüz bir ayda başlayıp 24. aya devam edecek şekilde prostat geçiş bölgesi hacminde de görülmüş olup 12. ayda dutasterid grubunda prostat geçiş bölgesi hacminde % 17,8 ortalama azalma

(başlangıçta 26,8 mL’den 21,4 mL’ye) olurken, plasebo grubunda %7,9 ortalama artış olmuştur (26,8 mL’den 27,5 mL’ye). Çift kör tedavinin ilk 2 yılında prostat hacminde görülen azalma, açık etiketli çalışmaların ek 2 yıllık sürelerinde de sürdürülmüştür. Prostat boyutunda azalma semptomlarda iyileşmeye ve AÜR ve BPH ilişkili ameliyat riskinde azalmaya yol açmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Dutasterid 0,5 mg/gün veya plasebo > 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSA değeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen 4325 erkek gönüllüde 2 yıllık çok merkezli, uluslararası, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar daha sonra çalışmada kalıp aynı 0,5 mg dozunu alan tüm hastalarda açık etiketli bir uzama fazı ile 4 yıla devam etmiştir. Başlangıçta plaseboya randomize edilen hastaların %37’si ve dutasteride randomize edilen hastaların %40’ı 4 yılda çalışmada kalmıştır. Açık etiketli uzatma fazlarındaki 2340 gönüllünün çoğunluğu (%71) 2 yıllık ek açık etiketli tedaviyi tamamlamıştır.

En önemli klinik etkililik parametreleri Amerika Üroloji Derneği Semptom Endeksi (AUA-SI), maksimum idrar akışı (Qmaks), akut üriner retansiyon ve BPH-ile ilişkili cerrahi insidansı olmuştur.

AUA-SI, BPH ile ilişkili semptomlara ilişkin maksimum 35 skoruna sahip yedi maddeli bir ankettir. Başlangıçta ortalama skor yaklaşık 17’dir. Altı ay sonra bir ve iki yıllık tedavide plasebo grubundaki ortalama düzelme sırasıyla 2,5, 2,5 ve 2,3 puan olurken dutasterid grubunda sırasıyla 3,2, 3,8 ve 4,5 puandır. Gruplar arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamlıdır. AUA-SI’da çift kör tedavinin ilk iki yılında görülen düzelme, iki yıllık ek açık uzatma fazlarında devam etmiştir.

Qmaks (maksimum idrar akışı)

Ortalama başlangıç Qmaks değeri çalışmalarda yaklaşık 10 mL/sn olmuştur (normal Qmaks > 15 mL/sn). Bir ve iki yıllık tedaviden sonra plasebo grubundaki akış sırasıyla 0,8 ve 0,9 mL/sn düzelirken dutasterid grubunda sırasıyla 1,7 ve 2mL/sn düzelmiştir. Gruplar arasındaki farkın 1 ila 24. aylar arasında istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir. Maksimum idrar akış hızında çift kör tedavinin ilk iki yılında görülen düzelme, iki yıllık açık etiketli devam çalışmalarında devam etmiştir.

Akut Üriner Retansiyon ve Cerrahi Girişim

İki yıllık tedaviden sonra AÜR insidansı plasebo grubunda %4,2 ve DUTAPROS grubunda %1,8 bulunmuştur (%57 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 42 hastada (%95 GA 30-73) bir AÜR vakasının önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamına gelmektedir.

BPH ile ilişkili cerrahi insidansı 2 yıllık tedaviden sonra plasebo grubunda %4,1 ve dutasterid grubunda %2.2 olmuştur (%48 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 51 hastada (%95 GA 33-109) bir cerrahi girişimin önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamına gelmektedir.

Dutasteridin saç dağılımı üzerindeki etkisi resmi olarak faz III programında çalışılmamıştır, ancak 5 alfa-redüktaz inhibitörleri saç kaybını önleyebilir ve erkek türü saç kaybı (erkek androgenetik alopesi) olan gönüllülerde saç büyümesini indükleyebilmektedir.

Tiroit fonksiyonu

Tiroit fonksiyonu sağlıklı erkeklerde bir yıllık bir çalışmada değerlendirilmiştir. Serbest tiroksin seviyeleri, dutasterid tedavisinde stabil kalmıştır ancak TSH seviyeleri, bir yıllık tedavinin sonunda, plaseboya göre hafif artmıştır (0,4 MCIU/mL). Diğer yandan, TSH seviyeleri değişken olduğundan, orta TSH aralıkları (1,4 - 1,9 MCIU/mL) normal sınırlar (0,5 - 5/6 MCIU/mL) dahilinde kalmıştır, serbest tiroksin seviyeleri normal aralık içerisinde stabil seyretmiştir ve hem plasebo hem de dutasterid tedavisi için benzer olmuştur; TSH’deki değişiklikler klinik açıdan önemli kabul edilmemiştir. Tüm klinik çalışmalarda, dutasteridin tiroit fonksiyonunu olumsuz etkilediğine dair bir kanıt görülmemiştir.

Meme neoplazisi

3374 hasta yılı dutasterid maruziyeti sağlayan 2 yıllık klinik çalışmalarda ve 2 yıllık açık uzatma çalışmasına kayıt sırasında, dutasterid uygulanan hastalarda iki ve plasebo uygulanan hastalarda 1 meme kanseri vakası bildirilmiştir. 17489 hasta yılı dutasterid maruziyeti ve 5027 hasta yılı dutasterid ve tamsulosin kombinasyonu maruziyeti sağlayan 4 yıllık CombAT ve REDUCE klinik çalışmalarında, hiçbir tedavi grubunda meme kanseri bildirilmemiştir.

Biri bir ABD (n=339 meme kanseri vakası ve n=6,780 kontrol) ve diğeri bir Birleşik Krallık (n=398 meme kanseri vakası ve n=3930 kontrol) sağlık veri tabanında gerçekleştirilen iki vaka kontrollü epidemiyolojik çalışma, 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri geliştirme riskinde bir artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.4). İlk çalışmanın sonuçlarından erkek meme kanseri ile pozitif bir ilişki tanımlanmamıştır (meme kanseri tanısından önce <1 yıl kullanım karşısında > 1 yıl kullanım için bağıl risk: 0,70: %95 GA 0,34 , 1,45). İkinci çalışmada 5-alfa redüktaz inhibitörler kullanımı ile ilişkili meme kanseri için tahmini olasılık oranı, kullanılmaması ile karşılaştırıldığında 1.08 bulunmuştur (%95 GA 0,62 , 1,87).

Meme kanseri gelişimi ile uzun süreli dutasterid kullanımı arasında nedensel bir ilişki henüz saptanmamıştır.

Erkek fertilitesi üzerindeki etkiler:

Dutasterid 0,5 mg/gün dozunun semen karakteristiği üzerindeki etkileri 18 ila 52 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde (n=27 dutasterid, n=23 plasebo) 52 haftalık tedavi ve 24 haftalık tedavi sonrası izlem döneminde değerlendirilmiştir. 52. haftada toplam sperm sayısı, semen hacmi ve sperm motilitesinde başlangıca göre ortalama yüzde düşüş oranı plasebo grubunda başlangıca göre değişim için ayarlandığında dutasterid grubunda sırasıyla %23, %26 ve %18 bulunmuştur. Sperm konsantrasyonu ve sperm morfolojisi etkilenmemiştir. 24 haftalık izleme periyodundan sonra total sperm sayımındaki ortalama değişim oranı dutasterid grubunda başlangıca göre %23 düşük olmayı sürdürmüştür. Tüm zaman noktalarında tüm parametreler

için ortalama değerler normal aralıkta kalıp klinik açıdan anlamlı değişiklik için önceden tanımlanan kriterleri (%30) yerine getirmezken, dutasterid grubundaki iki gönüllüde sperm sayımında 52. haftada başlangıca göre %90’ı aşan düşüş görülmüş olup 24 haftalık izleme döneminde bu değerler kısmen düzelmiştir. Erkek fertilitesinde azalma olasılığı dışlanamamaktadır.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

Dutasterid 0,5 mg/gün (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg/gün (n = 1611) veya dutasterid 0,5 mg + tamsulosin 0,4 mg (n = 1610) kombinasyonu, > 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSA değeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen erkek gönüllülerde çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör paralel graplu bir çalışmada (CombAT çalışması) değerlendirilmiştir. Gönüllülerin yaklaşık %53’ü önceden 5-alfa redüktaz inhibitörü veya alfa bloker tedavisi görmüştür. Tedavinin ilk 2 yılı sırasında birincil sonlamın noktası, AUA-SI’ya dayalı olup yaşam kalitesi hakkında ek bir soru içeren 8 maddelik bir araç olan Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS) değişlik olmuştur. 2. yılda ikincil sonlanma noktaları maksimum idrar akış oranı (Qmaks) ve prostat hacmi olmuştur. Kombinasyon, IPSS için dutasterid ile karşılaştırıldığında 3. aydan ve tamsulosin ile karşılaştırıldığında 9. aydan itibaren anlamlılığa ulaşmıştır. Qmaks açısından ise kombinasyon gerek dutasterid gerekse tamsulosin için 6. aydan itibaren anlamlılığa ulaşmıştır.

Tedavinin 4. yılında primer etkinlik son noktası ilk AÜR veya BPH ilişkili cerrahi olayına kadar geçen süredir. 4 yıllık tedaviden sonra tamsulosin monoterapisi ile kıyaslandığında kombinasyon tedavisi, AÜR riskini ve BPH ilişkili cerrahi riskini istatistiksel açıdan belirgin derecede düşürmüştür (% 65.8 risk azalması, p< 0,001 [%95 GA (güven aralığı) %54,7 ila %74,1]). 4. yıl itibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı kombinasyon tedavisi için %4,2, tamsulosin için %11,9 bulunmuştur (p<0,001). DUTAPROS monoterapisi ile karşılaştırıldığında, kombinasyon tedavisi AÜR veya BPH ilişkili cerrahi riskini % 19,6 azaltmıştır (p=0,18 [%95 GA -%10,9 ila %41,7]). 4. yılda itibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı, kombinasyon tedavisi için %4,2 , dutasterid tedavisi için %5,2 olmuştur.

4 yıllık tedaviden sonra ikincil sonlanma noktaları klinik progresyona kadar geçen süre (IPSS’de > 4 puan bozulma, AÜR, inkontinans, üst idrar yolu enfeksiyonu (ÜİYE) ve böbrek yetmezliğini içeren BPH ile ilişkili olaylardan oluşan birleşik tanım), Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS), maksimum idrar akışı oranında (Qmaks) ve prostat hacminde değişikliği içermiştir. 4 yıllık tedaviden sonraki sonuçlar aşağıda sunulmaktadır.

Parametre	Zaman noktası	Kombinasyon	Dutasterid	Tamsulosin
AÜR veya BPH ile ilişkili ameliyat (%)	Ay 48’de insidans	4,2	5,2	11,9a
Klinik progresyon * (%)	Ay 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (birim)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmaks (mL/sn)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[10,9] 2,4	[10,6]	[10,7] 0,7a
Prostat hacmi	[Başlangıç]	[54,7]	[54,6]	[55,8]
(mL)	Ay 48 (Başlangıca göre % değişiklik)	-27,3	-28	+4,6a
Prostat Geçiş	[Başlangıç]	[27,7]	[30,3]	[30,5]
Bölgesi Hacmi (mL)#	Ay 48 (Başlangıca göre % değişiklik)	-17,9	-26,5	18,2a
BPH Etki İndeksi	[Başlangıç]	[5,3]	[5,3]	[5,3]
(Bil) (birim)	Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	-2,2	-1,8b	-1,2a
IPSS Som 8	[Başlangıç]	[3,6]	[3,6]	[3,6]
(BPH ile ilişkili Sağlık Durumu) (birim)	Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	-1,5	-1,3b	-1,1a

Başlangıç değerleri ortalama değerlerdir ve başlangıca göre değişiklikler düzeltilmiş ortalama değişikliklerdir.

*    Klinik progresyon şu terimlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır: IPSS’de > 4 puan bozulma, AÜR, inkontinans, ÜİYE ve böbrek yetmezliğini içeren BPH ile ilişkili olaylar

#    Seçili merkezlerde ölçülmüştür (randomize hastaların %13’ü)

a.    Kombinasyon, 48. ayda tamsulosin karşısında anlamlılık elde etmiştir (p<0.001)

b.    Kombinasyon, 48. ayda dutasterid karşısında anlamlılık elde etmiştir (p<0.001)

Kardivovasküler Advers Olaylar 4844 erkekte tamsulosin ile kombinasyon halinde dutasterid’in incelendiği 4 yıllık bir BPH çalışmasında (CombAT çalışması), kalp yetmezliği bileşik terimi insidansı kombinasyon gruplarında (14/1610, %0,9), her iki monoterapi grubundan daha yüksek bulunmuştur: Dutapros 4/1623 (% 0,2) ve tamsulosin 10/1611 (% 0,6).

Daha önce prostat kanserine ilişin biyopsi sonucu negatif bulunan ve başlangıçtaki PSA değeri 50-60 yaş erkeklerde 2,5 ng/mL ile İOng/mL arasında ve 60 yaş üzeri erkeklerde 3 ng/mL ile İOng/mL arasında olan, 50 ila 75 yaşlarındaki 8231 erkek ile gerçekleştirilen ayrı bir 4 yıllık çalışmada (REDUCE çalışması), kalp yetmezliğinin birleşik son nokta insidansı, dutasterid kullanan hastalarda (30/4105, %0,7), plasebo grubunda yer alan hastalardakine (16/4126, %0,4) göre daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada bir post hoc analiz, dutasterid kullanıp alfa bloker kullanmayan hastalar (18/2953, %0,6), plasebo ve bir alfa bloker kullanan hastalar (1/1399, <%0,1) ve plasebo kullanıp alfa bloker kullanmayan hastalar (15/2727, %0,6) ile karşılaştırıldığında dutasterid ve bir alfa bloker kullanan hastalarda birleşik terim kalp yetmezliği insidansının daha yüksek olduğunu göstermiştir.

12 randomize, plasebo veya karşılaştırma ajanı kontrollü klinik çalışmanın (n=18,802) dutasterid kullanımı ile ilgili olarak kardiyovasküler advers olay geliştirme riskinin değerlendirildiği bir meta analizinde kalp yetmezliği (RR 1,05; %95 GA 0,71, 1,57), akut miyokart enfarktüsü (RR 1.00; %95 GA 0,77, 1,30) veya inme (RR 1,20; %95 GA 0,88, 1,64) riskinde tutarlı, istatistiksel açıdan anlamlı bir artış bulunmamıştır.

Prostat Kanseri ve Yüksek Dereceli Tümörler

Daha önce prostat kanserine ilişin biyopsi sonucu negatif bulunan ve başlangıçtaki PSA değeri 50-60 yaş erkeklerde 2,5 ng/mL ile lOng/mL arasında ve 60 yaş üzeri erkeklerde 3 ng/mL ile lOng/mL arasında olan, 50 ila 75 yaşlarındaki 8231 erkekte plasebo ile dutasterid’in 4 yıllık bir karşılaştırmasında (REDUCE çalışması), 6706 gönüllüde Gleason skorlarının belirlenmesine yönelik analize uygun prostat iğne biyopsisi verilerine ulaşılabilmiştir. Çalışmada prostat kanseri tanısı konmuş 1517 kişi yer almıştır. Her iki tedavi grubunda biyopsi ile tespit edilebilir prostat kanserlerinin büyük bir bölümü, düşük dereceli olarak sınıflandırılmıştır (Gleason 5-6, %70).

Plasebo grubu (n=19, %0,6) ile karşılaştırıldığında dutasterid grubunda (n=29, %0,9) Gleason 8-10 prostat kanseri insidansı daha yüksek bulunmuştur (p=0,15). 1 ile 2. yıllarda, Gleason 8 -10 kanserli gönüllülerin sayısı, dutasterid grubu (n=17, %0,5) ile plasebo grubunda (n=18, %0,5) benzerdir. 3 ve 4. yıllarda, plasebo grubu (n=l, <%0,1) ile karşılaştırıldığında dutasterid grubunda (n=12, %0,5) daha fazla Gleason 8 - 10 kanseri tanısı konulmuştur (p=0,0035). Prostat kanseri riski taşıyan erkeklerde 4. yıldan sonra dutasterid’in etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Plasebo grubunda Gleason 8-10 kanseri tanısı konan gönüllülerin yüzdesi, 3 ve 4. yıllarda, 1 ve 2. yıllarda olduğundan daha düşük olmakla beraber (sırasıyla, %0,5 oranına karşı <%0,1 ); dutasterid grubunda Gleason 8 - 10 kanseri tanısı konan gönüllülerin yüzdesi, çalışma periyodu boyunca (1 ve 2. yıllar ve 3 ve 4. yıllar) tutarlı olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Gleason 7 - 10 kanserlerin insidansında bir fark görülmemiştir

(p=0.81).

REDUCE çalışmasının 2 yıllık ek takibinde herhangi bir yeni Gleason 8-10 prostat kanseri vakası tanımlanmamıştır.

Protokolde biyopsi gerekliliği bulunmayan ve tüm prostat kanseri tanılarının bir nedene bağlı biyopsiden sonra konduğu 4 yıllık bir BPH çalışmasında (CombAT), Gleason 8-10 kanseri oranları, dutasterid için (n=8, %0,5), tamsulosin için (n=ll, % 0,7) ve kombinasyon tedavisi için (n=5, %0,3) olmuştur.

Dört farklı epidemiyolojik, popülasyon tabanlı çalışmada (ikisi toplam 174,895 kişilik popülasyona, biri 13,892 kişilik popülasyona ve biri 38058 kişilik popülasyona dayalı), 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımının yüksek evre prostat kanseri veya prostat kanser gelişimi ya da genel mortalite ile ilişkili olmadığını göstermiştir.

Dutasterid ile yüksek dereceli prostat kanseri arasındaki ilişki açık değildir.

Cinsel fonksiyon üzerindeki etkiler

Dutasterid-tamsulosin sabit dozlu kombinasyonunun cinsel fonksiyon üzerindeki etkileri BPH’li cinsel olarak aktif erkeklerde yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (n=243 dutasterid-tamsulosin kombinasyonu, n=246 plasebo). Kombinasyon gmbunda 12. ayda Erkeklerin Cinsel Sağlığı Anketi (MSHQ) skomnda istatistiksel olarak anlamlı (p<0.001) daha fazla azalma (kötüleşme) gözlenmiştir. Azalma ereksiyon dümenlerine kıyasla başlıca boşalma ve genel tatmin domenlerindeki kötüleşme ile ilişkilidir. Bu etkiler çalışma katılımcılarının plaseboya kıyasla çalışma süresince istatistiksel olarak anlamlı daha fazla memnuniyet ile derecelendirilmiş kombinasyon algısını değiştirmemiştir (p<0,05). Bu &