1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULOXX 60 mg kapsül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

60 mg Duloksetin’e eşdeğer 67,40 mg Duloksetin hidroklorür içerir.

 

Şeker pelleti 132,61 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Kapsül

Opak mavi renkli kapak, opak yeşil renkli gövde, No. 1 sert jelatin kapsüller içerisin|ie krem beyaz ya da beyazımsı küresel pelletler içerir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg’dır. Günde tek doz 60 mg’ın üzerindeki maksimum günde 120 mg’a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artınmından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.

Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmes Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

cevabın

önerilir.

astalarda

 

Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):

Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg’dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60 mg’a çıkarılmalıdır.

Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu güne 60 mg’dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).

Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. 60 mg’a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 120 mg’a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artınmı klinik cevaba ve tolerabilit olmalıdır. Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye devam edilmesi önerilir.

20 mg’a perspektifi g’a veya ye bağlı nrkaç ay

 

m

 

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağn (DPNA):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg’dır. Günde t mg’ın üzerindeki maksimum günde 120 mg’a kadar doz, hatta bölünmüş doz çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsa|ı geniş bireysel değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg’a yetersiz ce hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.

ek

 

doz 60 ar klinik trasyonu /ap veren

 

Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hast darda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en azından her 3 ayda bir) (bkz. bölüm 5.1).

60 mg’a z 30 mg )za yanıt kanıt r.

 

d y

 

bir

 

Fibromiyalji (FM)

Duloksetinin önerilen dozu günde tek doz 60 mg’dır. Tedavide günde tek doz çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg’ın üzerindeki dozların hatta 60 mg’lık d alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bulunmamaktadır. Yüksek dozlar aynca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidi

 

Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir, Duloksetinin fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştınlmamıştır. Ancak deyam eden tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.

Kronik kas iskelet ağnsı (KA)

Duloksetinin önerilen dozu günde tek doz 60 mg’dır. Tedavide günde tek doz çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek d ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg’ın üzerindeki dozların hatta 60 mg’lık alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilic

60 mg’a ız 30 mg za yanıt kanıt ır.

 

d r t ir

 

Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilr ıemiştir.

Uygulama şekli:

DULOXX bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği üzerine serpilmemek veya sıvılarla karıştın lmamalıdır. Tüm bunlar enterik (b çözünen) kaplamayı etkileyebilir.

yecekler

ağırşakta

 

yı

 

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan doz ayarlaması gerekmez. Duloksetin ağır böbrek yetmezliği bulunan kullanılmamalıdır (kreatinin klirensi < 30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).

Duloksetin herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4,3 ve 5.2).

bulunan

altındaki

 

Pediyatrik popüiasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popüiasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta duloksetin günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRITar veya SNRI’lara maruz kalan yeni doğank rda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren kompli casyonlar gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DULOXX ile tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DULOXX’u azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenrıiştir. 3.5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir, Laktasyon culoksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 p g/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde du oksetinin güvenliği bilinmediği için DULOXX emziren kişilere önerilmemektedir (bkz. bölüm|4.2).

Tedavinin kesilmesi

oksunluk alı (bkz. meyecek ilnülebilir.

 

Tedavi aniden kesilmemelidir. Duloksetin ile tedaviye son verilirken reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta süresince azaltıİni bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilip semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşi Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULOXX’dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin inhibitöründen DULOXX’a geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DULOXX tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Aynca, DULOXX tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asın Duyarlılık: DULOXX, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden birine karşı bilinen aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamir inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotoneıjil ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

oksidaz

ilaçlarla

ı sonucu

 

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği: Duloksetin, karaciğer hastalı^ karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

Fluvoksamin. siprofloksasin veva enoksasin: Duloksetin ile fluvoksamin, siproflokshsin veya enoksasin (öm. Potent CYP1A2 inhibitörleri)’nin kombine kullanımı duloksetiniı plazma konsantrasyonlannı artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrol altında olmavan dar açılı glokom: Klinik çalışmalarda duloksetin cullanımı midriyazis riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açıl| glokom vakalannda kullanımından kaçınılmalıdır.

Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyanlar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarını % intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerece tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

Duloksetin mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalardı kullanılmalıdır.

dikkatle

ıncı olan r.

 

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler bas ya da akut dar açılı glokom hastalarına duloksetin reçete edilirken dikkatli olunmalıd

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadreneıjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hpertansif kriz vakalan özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle, özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hasta lığı olan hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan b ısıncında artışla durumlan tehlikeye giren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. böüm 4.5).

Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da [kademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hiperfansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3’e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmekliği olan hastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2’ye bakınız.

Antidepresanlarla kullanımı

Duloksetinin antidepresanlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Özellikle sjpçıcı gen dönüşümlü MAOflerle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Sarı kantaron

Duloksetinin san kantaron (St. John’s wort (Hypericum perforatum)) içerer preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

bitkisel

 

İntihar

jnde artış, t anlamlı sürede de klinik

 

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu: Depresyon, intihar düşünces kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu ris remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Genel deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artmaktadır.

bir

 

Duloksetinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayla m artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebi] ir. Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde gözlenen aynı önlemler, diğer pjşikiyatrik bozukluklan olan hastalann tedavilerinde de gözlenecektir.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecef düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. P bozukluklarda antidepresan ilaçlann plasebo-kontrollü klinik çalışmalann meta plasebo ile karşılaştınldığmda antidepresanla birlikte intihar davranışında 25 yaş altf. riski olduğunu göstermiştir.

e intihar yük risk sikiyatrik analizinde nda artış

 

Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi \jb intihar davranışları vakalan rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlangıcında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanlann yak n takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) elan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonc a intihar eğilimi için risk faktörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzücü düşünceler ve duygular konusunda hastalan rapor etmek için teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı Pediyatrik popülasyonda duloksetinle yürütülen klinik çalışma bulunmamaktadır. E çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntihar’ davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla teds çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. E£|e ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortayt açısından dikkatle izlenmelidir. Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, k davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

Hemoraji

uloksetin ilişkili ıgresyon, edilen r klinik çıkması gnitif ve

 

i vı

 

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI’lar) ve duloksetin dahil serotonin/no geri alım inhibitörleri (SNRATar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hem|> kanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonljs etkileyen tıbbi ilaçlar (öm. NSAİD’ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan has bilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

mdrenalin raji gibi iyonunu Ihlarda ve

 

Hiponatremi

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L’den düşük vakalar dahil hiı|onatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması ser dromuna (SIADH) bağlı olabilir, Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yeni öyküsü yi. da sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaştığında yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar git i yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın göri|lür (bkz. bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers oalylar plasebo alan %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastalann yaklaşık %45’inde meydana gelmiijt ve SNRITarda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan dc azaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlıdır.

he s

talarda ir. SSRI z ve doz

 

• hafif ila onraki ilk Jok nadir içinde e tedavi na göre

 

fi a

 

En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtile orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten s birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtilen yanlışlıkla doz atlanan hastalarda görülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki ha: düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedeıll kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacı azaltılır (bkz bölüm 4.2).

 

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli olınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Duloksetinin genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda kullanımına ait veriler sınırlıdır.

 

Akatizi /psikomotor huzursuzluk Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydana gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve strlbse bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımından sakımlmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınınnın >10 misli) hepatit ve sanlığın dahil olduğu karaciğer haşan vakalan duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4. i). Çoğu, tedavinin ilk aylannda oluşmaktadır. Karaciğere zarann modeli ağırlıkl: olarak hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda duloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Şeker

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ): Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gi tedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Dulokse ömrü nedeniyle, duloksetini bıraktıktan sonra ve MAOİ’ye başlamadan önce en az i verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

olmayan içinde

 

ın

 

inin yan i gün ara

 

Moklobemid gibi seçici, geri dönüşümlü MAOİ’leri için serotonin sendromu riski düşüktür Ancak duloksetinin seçici geri dönüşümlü MAOİ’leri ile birlikte kullammı önerilmelrnektedir (bkz. bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri: CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için dubksetinin CYPlA2’nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksek konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAA 3-1 6 kat artırır. Bu nedenle duloksetin fluvoksamin gibi CYPlA2’nin potent inhibitörleriyl| birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

MSS ilaçları: Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu alkol ve sedatif tıbbi ürünler (öm. benzodiyazepinler, morfinomimetikler, antips fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve m; birlikte duloksetin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

risk bu nedenle, kotikler, ıddelerle

 

ait

Serotonin sendromu: Nadir vakalarda SSRI (öm. paroksetin, fluoksetin) ile birlikte serotoneıjik tıbbi ürünleri kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. D ıloksetin SSRI’lar gibi serotoneıjik antidepresanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisikl kler san kantaron (St John’s wort (Hypericum perforatum)), venlafaksin veya triptofanlar, tp*amadol, petidin ve triptanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler: CYP1A2 substratı olan teofılinin farma birlikte kullanılan duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile anlamlı olarak etkilenmemiştir

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler: Duloksetin CYP2D6’mn orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA’sı 3 katı artmıştır, Dulcksetin ile (günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu %71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması gerekmemektedir. Duloksetin ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanla ■ (TCA)) birlikte kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan ürünlere dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitro çalışmalann sonuçları du CYP3A’nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç çalışmalan yapılmamıştır.

oksetinİn

etkileşim

 

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar: Farmakodinamik etkileşime dayanarak c uloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kan; ima riski potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Aynca varfarinle tedavi edilen hastalarda c uloksetin uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum koşullannda sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR’de ya da R veya S-varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birlikte kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olnjamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler: Popüiasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popüiasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyo ı)

Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kal ıbileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastalann bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır, t ayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür, insanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Epidemiyolojki veriler, gebelikte SSRTlann özellikle geç gebelikte kullammı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırdığı gösten nektedir. Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bi * çalışma yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serot unin geri alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.

Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde matemal d kullanımından sonra bebekte kesilme semptomlan oluşabilir. Duloksetinle görüler semptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve içerebilir. Vakalann çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birks meydana gelir.

ıloksetin kesilme nöbetleri ç günde

 

Laktasyon dönemi

Çocuklannı emzirmeyen 6 emziren hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin insan sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük mg/kg bazında bebek dozu yaklaşık matemal dozun %0.14’ü kadardır, (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULOXX kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygm görülen advers etkileı bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygm advers reaks yonlann çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

gözlenen

kabızlık.

 

Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah şzalttiası, hiperhidroz ve ajitasyondur.

Osteoartrite bağlı kronik ağn - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenep advers reaksiyonlar (yukanda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

Kronik bel ağnsı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reak (yukanda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, dönmesi ve yorgunluktur.

siyonlar lık, baş

 

kabız^

 

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda (4823 ’ü dulok|etinle ve 2996’sı plasebo ile tedavi edilmiş toplam 7819 hastayı içeren) majör depresif bozuklrk, genel anksiyete bozukluğu ve diyabetik periferal nöropatik ağrı endikasyonlarında yapılan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

Advers reaksiyonlar

Sıklık derecesi; Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan Ç ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), sıklık b (spontan rapor verilerinden).

: 1/1,000 linmiyor

 

Enfeksiyonlar ve enfestasyonları:

Yaygm olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafılaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması

Yaygın olmayan: Hiperglisemi (Özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir) Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz sendromu)6

salınımı

rüyalar

zukluğu,

 

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygm: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal

e 7

Yaygın olmayan: intihar düşüncesi ’ , uyku bozukluğu, bruksizm, oryantasyon bc apati

Seyrek: İntihar davranışı5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık4

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağnsı (%14.4), somnolans (%10.4)

Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi

Yaygm olmayan: Miyoklonus, akatizi7, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, (Jiskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

Seyrek: Serotonin sendromu6, konvülziyon1, psikomotor rahatsızlık6, ekstrajliramidal semptomlar6

Göz hastalıkları:

Yaygm: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus1

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar:

Yaygm: Kan basıncı artışı , sıcak basması

Yaygm olmayan: Senkop2, hipertansiyon3,7, ortostatik hipotansiyon2, periferal soğuk Seyrek: Hipertansif kriz ’6

uk

 

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygm: Bulantı (%24.1), ağız kuruluğu (%13.1)

Yaygm: Konstipasyon, diyare, karın ağnsı, kusma, dispepsi, flatulans Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji7, gastroenterit, geğirme, gastrit Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit3, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, ASİ fosfataz), akut karaciğer haşan Seyrek: Hepatik yetmezlik6, sarılık6

, alkalen

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Terlemede artış, döküntü

Yaygm olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık reaksiyonlan, çürüme eğiliminde artış Seyrek: Stevens-Johnson sendromu6, anjiyonörotik ödem6

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas iskelet ağnsı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi Seyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygm: Disüri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında a4alma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygm: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi Yaygm olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk

Yaygm olmayan: Göğüs ağnsı7,düşmeler8, anormal hissetme, soğuk hissetme, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, duruş bozukluğu

susama,

 

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo azalması

Yaygm olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı

Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir, özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.

3 Bkz bölüm 4.4.

4 ••

Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık vakjpları rapor edilmiştir.

5 Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları rapor edilmiştir.

6 Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil Düşmeler yaşlılarda daha yaygm görülmüştür (>65 yaş)

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusrm baş ağnsı, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyor

 

ilir. Baş e yoğun , tremor, fardır.

açal

 

Genel olarak, S SRİ’lar ve SNRI’lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar d eğişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle dul ıksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 vı; 4.4). Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferik r öropatik ağnlı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözbnmiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmen iştir. Bu çalışmalann 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta % 0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo i edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı c gözlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg’a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakal edilmiştir. Özellikle kanşık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı meydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulgulan (tek başına duloksetin ya da di ürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler taşikardİdir.

arı rapor ölümler ier tıbbi sma ve

 

ku:

 

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava tutulmalıdır.

görülürse yolu açık

 

Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemleri; birlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gast *ik lavaj uygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinİ a yüksek hacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfüzyon ve kan değişimi peı füzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombina; yonudur. Dopamin geri alimim zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, colineıjik ve adreneıjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksein doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noraarenalinin ekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modeli eşiklerini ve kalıcı ağn modelinde azalmış ağn davranışını normalize etmiştir. Du ağn inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağn yo potansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

tide ağn oksetinin aklarının

 

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılaman 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Dubksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg’daki etkililiği majör depresif bozukluğu olar ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut çalışmalarının 3’ünde de gösterilmiştir. Genel olarak Duloksetinin 60-120 m* günlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastalann da yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasını^ toplam beşinde gösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyc açısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı is olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

De

presyon somatik n hızlan tlatistiksel klüçük bir

 

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 hafi ılık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ile karşılaştınldığmda relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylıfc çift-kör takip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB’si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı t ir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedi.vi edilen hastalann %14.4’ü ve plasebo ile tedavi edilen hastalann %33.l’inde depresif belirtilerin (p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg’ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMDI7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg’ın tolerabilitesi genç yel işkinlerle karşılaştırabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın Tinde (4

randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozuk

uğu olan

 

yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göste miştir. Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skord: ı gelişme

ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda c

lçüldüğü

 

gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboyla karşılaştınldığmda duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-A total skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştınlabilir etkililik şonuçlan göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevkp veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesi nde plasebo ile karşılaştınldığmda (p<0.001)

relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylıl takip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42’dir.

çift-kör

 

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik agn

tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağnsı olan yetişkinlerde (2L-88 yaş) yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalannda gösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalar çıkanlmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması plup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg 1 re günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağnyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk h iflasında belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır. Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65’ine karşılık plasebo ile tedavi edilen hastalann %40’ında en az %30 ağn azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağn azaltımına karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26’dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranlan (ağnda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenle rde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastala da klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30’dur. 60 günlük tedavi süresirce ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabo izasyonu durumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlanna (Cnaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kaçar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya caraciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Bivotransformasvon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrc m P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugıtı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatınm oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir. CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği 02 el olarak araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yükse c olduğu bilgisini vermektedir.

Eliminasyon

İr ti

 

Duloksetinin eliminasyon yanlanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır, doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişıfı Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) değişmektedir.

ravenoz

ektedir.

arasında

 

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 dah| düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiye te bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

 

Yaj

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde dalia genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 da tıa yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederke|n dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin CmakS ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalann duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

etkiler, tastalarda uzun ve

 

m

 

ki t

 

Karaciğer Yetmezliği Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiği: Sağlıklıgönüllülerle karşılaştınldığmda orta derecede karaciğer hastalığı olan duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 EAA 3.7 kat yüksektir.

 

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmekliği olan hastalarda araştınlmamıştır.

Emziren anneler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçaıflarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yo karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klin: bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dc| mg/kg/gün) hepatoselüler adenomalann ve karsinomaların insidansmda artış gelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekondei’ değerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

duğunda ilişkisi zda (144 meydana olarak

 

ik

 

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 m uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme siklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımmm azalması ve sistemik düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAAİ) tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimu maruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek kardiyovasküler ve iskelet malformasyonlan gözlenmiştir. Duloksetinin değişik t yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada mal formasyonlar gözlenmemiştir. Si yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalannda duloksetin yavrularda maksim maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

g/kg/gün) östrus aruziyet olduğu n klinik isidansta ızlannın çanlarda um klinik

 

m

 

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Pellet bileşimi:

Şeker pelletı Polisorbat 80 Krospovidon Hipromelloz 6 CPS,

Talk

Hipromelloz asetat süksinat Trietil sitrat Kapsül bileşimi:

Sarı demir oksit (E 172)

FD&C Mavi 2/İndigo Karmin (El 32)

Titanyum dioksit (El71)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetm iliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği’”ne uygun olarak imha edilmelidir.