1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOSTINEX® 0.5 mg tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Kabergolin 0.5 mg

 

Laktoz (anhidrus) 75.90 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet.

DOSTINEX 0.5 mg çentikli tablet, beyaz, düz, kapsül şeklinde tablettir. Bir yüzünde "PU" yazısı çentik ile ikiye bölünmektedir. Diğer tarafında ise "700" yazısı ve ortadaki "0" üzerinde hafif bir çentik vardır.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Genel

Dopaminerjik ilaçları tolere edemediği bilinen hastalarda, advers olay olasılığını azaltmak için düşük doz ile (0,25 mg/hafta) tedaviye başlayıp, kademeli artışlarla terapötik dozaja ulaşılabilir. Sürekli veya ciddi advers olayların oluşması halinde, geçici dozaj azaltımı, ardından da daha kademeli bir artış (örn. iki haftada bir, haftada 0.25 mg’lik artışlar) tolere edilebilirliği artırabilir.

Fizyolojik laktasyon inhibisyonu/supresyonu

Laktasyon inhibisyonu sağlamak için, DOSTINEX post-partum ilk günde verilmelidir. Önerilen terapötik doz 1 mg (2 adet 0.5 mg tablet) olup, tek doz olarak verilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisi

DOSTINEX için önerilen başlangıç dozu, bir hafta için toplam 0.5 mg’dır. Bu doz, haftada bir defa tek doz olarak ya da haftada iki defa (örn. Pazartesi ve Perşembe) 0.25 mg (0.5 mg’lık tabletin yarısı) olarak verilebilir. Optimal bir terapötik yanıt elde edilene kadar, tercihen bir aylık zaman aralıklarında, her hafta 0.5 mg ilave edilerek haftalık doz yükseltilmelidir. Terapötik doz, çoğunlukla haftada 1 mg’dır ancak bu haftalık doz 0.25 mg ile 2 mg arasında değişir.
Hiperprolaktinemik hastalarda haftada 4.5 mg’a varan DOSTINEX dozları uygulanabilir.

Maksimum doz 3mg/gün’ ü geçmemelidir.

Haftalık doz uygulaması, hastanın tolerabilitesine göre, haftada bir defa tek doz olarak ya da iki veya daha fazla dozlara bölünerek uygulanabilir. Şimdiye kadar, 1 mg’dan daha yüksek haftalık tek dozun tolerabilitesi sadece bir kaç hastada incelenmiş olduğundan, haftada 1 mg’dan daha yüksek dozların alınması durumunda, haftalık dozun birkaç defalık dozlara bölünerek verilmesi tavsiye edilir.

Hastalar, terapötik yanıt veren en düşük dozu belirlemek amacıyla, doz artırımı süresince değerlendirmeye alınmalıdır. Etkili terapötik doz tespit edildikten sonra, serum prolaktin düzeyinin normal değerlere ulaşması, çoğunlukla 2 ile 4 haftalık bir süre aldığından, serum prolaktin düzeylerinin, aylık dönemler halinde kontrol edilmesi tavsiye edilir.

DOSTINEX kullanımı bırakıldıktan sonra, hiperprolaktineminin genellikle tekrarladığı gözlenmiştir. Ancak, bazı hastaların prolaktin düzeylerinde bir kaç ay süreklilik gösteren baskılanma gözlenmiştir. Çoğu kadında, DOSTINEX’i bıraktıktan sonra, ovulatuar sikluslar en az 6 ay daha devam etmiştir.

Uygulama şekli:

DOSTINEX oral yolla kullanılır. Dopaminerjik ajanlann tolerabilitesi gıdalar ile birlikte alındıklarında olumlu yönde değiştiğinden, ayrıca DOSTINEX’in klinik çalışmalar sırasında gıdalarla birlikte uygulanması nedeniyle, DOSTINEX tabletin yiyeceklerle birlikte verilmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, "Karaciğer Yetmezliği").

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Herhangi bir ergot alkaloidine, kabergoline ya da formülünde bulunan diğer maddelere karşı aşırı duyarlılık durumlarında.

DOSTINEX, karaciğer yetmezliği ve gebelik toksemisi olan hastalarda kontrendikedir.

DOSTINEX, antipsikotik ilaçlarla birlikte uygulanmamalı veya puerperal psikoz hikayesi olan kadınlara uygulanmamalıdır.

Geçmişinde pulmoner, perikardiyal ya da retroperitonal fibrotik hastalık hikayesi Uzun sureli tedavide; tedavi öncesi Ekokardiyogramda kardiyak valvulopati kanıtı varsa.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

DOSTINEX’in böbrek ve karaciğer hastalığı olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Diğer ergot türevlerinde olduğu gibi; ciddi kardiyovasküler hastalığı, Raynaud sendromu, renal yetmezliği, peptik ülseri ya da gastrointestinal kanaması olan veya özellikle ciddi psikotik, mental bozukluk hikayesi olan kişilerde kabergolin dikkatle kullanılmalıdır.
Hastalar eş zamanlı psikoaktif ilaç alırken, özel dikkat gösterilmelidir.

DOSTINEX kullanmaya başlamadan önce hamilelik söz konusu olmamalı ve tedavi bitiminden sonra da en az bir ay hamile kalınmaması gerekmektedir.

Alkolün DOSTINEX’in genel tolere edilebilirliği üzerindeki etkileri şu anda bilinmemektedir.

Dostinex kullanımı sırasında semptomatik hipotansiyon görülebileceğinden kan basıncını değiştiren diğer ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Fibroz/ valvülopati

Fibroz ve kardiyak valvülopati ve ilişkili olması muhtemel klinik fenomenler:

Kabergolin gibi serotonin 5HT2B reseptör agonisti ergot türevlerinin uzun süreli kullanımdan sonra plörezi, plevral efüzyon, plevral fibroz, pulmoner fibroz, perikardit, perikardiyal efüzyon, bir veya birden fazla kapağı (aortik, mitral, triküspid) içeren kardiyak valvülopati veya retroperitoneal fibroz gibi fibrotik ve serozal enflamatuvar bozukluklar ortaya çıkmıştır. Bazı durumlarda, kardiyak valvülopatinin semptomları veya belirtileri, kabergolinin kesilmesinden soma iyileşmiştir.

Bu nedenle, fibrotik dokuya bağlı solunum sistemi veya kardiyak bozuklukları ile ilgili klinik bulgu ve/veya belirtiler görülen ya da böyle bir hikayesi olan kişilere kabergolin uygulanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Valvülopati, kümülatif dozlarla ilişkilendirildiği için hastalar etkili en düşük doz ile tedavi edilmelidir. Her vizitte, hastanın kabergolin tedavisine devamının uygunluğu için, kabergolin tedavisinin risk-yarar profili yeniden değerlendirilmelidir. Günlük tedavi dozu 3 mg’ın üzerine çıktığı takdirde fibroz riski artabilir.

Uzun süreli tedaviye başlamadan önce:

Kabergolin ile tedaviye başlamadan önce hastalar potansiyel asemptomatik valvüler hastalık olasılığını saptamak için ekokardiyogram dahil kardiyovasküler değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Ayrıca, tedaviye başlamadan önce eritrosit sedimentasyon hızı veya diğer enflamatuvar markerler, akciğer fonksiyonu/göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonlarının bazal değerlendirmesini yapmak da uygundur.

4.3. Kontrendikasyonlar

) .

Uzun süreli tedavi esnasında

Fibrotik bozukluklarda sinsi başlangıç bulunabilir ve hastalar, progresif fibrozun olası belirtileri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Bu nedenle, tedavi sırasında aşağıdakilerin belirti ve semptomlarına dikkat edilmelidir:

• Dispne, nefes darlığı, sürekli öksürük veya göğüs ağrısı gibi plöro-pulmoner hastalık.

• Bel/böğürde ağrı ve alt ekstremitede ödem ile ortaya çıkabilen böbrek yetmezliği veya üreteral/abdominal vasküler obstrüksiyonun yanı sıra retroperitoneal fibrozu gosterebilen her tür olası abdominal kitle veya hassasiyet .

• Kalp yetmezliği; valvüler ve perikardiyal fibroz, genelde kalp yetmezliği olarak kendini göstermiştir. Bu nedenle, bu tür semptomların oluşması halinde, valvüler fibroz (ve konstriktif perikardit) hariç tutulmalıdır.

Fibrotik bozuklukların gelişmesini tayin etmek için klinik tanısal monitorizasyon gereklidir.
Tedaviye başlandıktan sonra ilk ekokardiyogram 3-6 ay içinde gerçekleştirilmelidir. Ardından, ekokardiyografik izleme sıklığı, yukarıdaki belirti ve semptomlar özellikle göz önünde bulundurularak, uygun ayrı ayrı klinik değerlendirmelerle belirlenmeli, fakat bu, en az 6 ila 12 ayda bir gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Diğer klinik izlemeye (örn. kardiyak oskültasyon, röntgen, BT taraması dahil fiziksel muayene) ilişkin gereksinim, kişiye göre belirlenmelidir.

Eritrosit sedimentasyon hızı gibi ek uygun incelemeler ve serum kreatinin ölçümleri, bir fibrotik bozukluğun tanısını desteklemek için gerekliyse gerçekleştirilmelidir.

Somnolans/ Ani uyku başlangıcı

Kabergolin, özellikle Parkinson hastalığı olan hastalarda, ani uyku başlangıcı epizodları ve somnolans ile ilişkilendirilmiştir. Günlük aktiviteler sırasındaki ani uyku başlangıcı, bazı durumlarda hiçbir uyarı belirtisi veya farkındalık olmadan, yaygın olmayan şekilde rapor edilmiştir. Hastalar, bu durum hakkında bilgilendirilmeli ve onlara, kabergolin ile tedavi sırasında araç veya makine kullanırken dikkat etmeleri önerilmelidir. Somnolans ve/veya ani uyku başlangıcı epizodu yaşayan hastalar, araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.
Ayrıca, dozaj azaltımı veya tedavinin sonlandırılması da düşünülebilir.

Karaciğer yetmezliği

DOSTINEX ile uzun süreli tedavi gören ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda düşük dozlar kullanılmalıdır. Normal gönüllüler ve daha düşük derecede böbrek yetmezliği olan gönüllülere kıyasla, tek 1 mg doz alan, şiddetli böbrek yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda EAA’ da artış görülmüştür.

Psikiyatrik

Kabergolin de dahil olmak üzere Parkinson hastalığı için dopamin agonistleri ile tedavi gören hastalarda patolojik düzeyde kumar oynama, libido artışı ve hiperseksüalite bildirilmiştir. Bu durumlar genellikle dozun azaltılması veya tedavinin sonlandırılması ile geri dönüşümlü olmuştur.

Postural hipotansiyon

Kabergolin kullanımından sonra, özellikle ilk günlerde postural hipotansiyon görülebilir. Bu nedenle, kabergolin kan basıncını azalttığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

Fizyolojik laktasyon inhibisyonu / supresyonu

DOSTINEX diğer ergot türevleriyle olduğu gibi, preeklampsili hastalarda kullanılmamalı, doğum sonrası hipertansiyonu olan kadınlarda ise dikkatli kullanılmalıdır.

DOSTINEX ile yapılan post-partum çalışmalarda, kan basıncındaki düşüşler çoğunlukla asemptomatiktir ve bu çalışmalardan sadece birinde, tedaviden sonraki 2-4 gün içinde daha sıkça gözlenmiştir. Lohusa döneminde ilaç tedavisinden bağımsız olarak kan basıncı düşüşleri sıklıkla görüldüğünden, DOSTINEX uygulaması sonrasında gözlenen kan basıncındaki düşüşlerin çoğunun ilaçtan kaynaklanmadığı düşünülmektedir. Ancak, özellikle DOSTINEX kullanmaya başladıktan sonraki ilk günlerde kan basıncının periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Laktasyonun baskılanması için tek doz olarak verilen 0.5 mg DOSTINEX’in etkililiğini ve tolerabilitesini araştıran bir klinik çalışma, bu endikasyonda yan etki riskinin yaklaşık iki katına çıktığını gösterdiğinden, önceden oluşmuş laktasyonun baskılanması için tedavi gören emziren annelere DOSTINEX, 0.25 mg’dan daha yüksek dozlarda tek doz olarak verilmemelidir.

Sıçanlarda DOSTINEX ve/veya metabolitleri süte geçmektedir. Dolayısıyla, DOSTINEX’in insanlarda anne sütüne geçişiyle ilgili bilgi bulunmadığından, DOSTINEX ile laktasyonun inhibisyonunda/baskılanmasında başarısız olunması durumunda puerperal kadınların emzirmemeleri önerilmelidir.

Hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisi

Amenore/galaktore ile hiperprolaktinemi ve infertilite, hipofiz tümorleri ile ilişkili olabileceğinden, DOSTINEX tedavisi başlatılmadan önce hipofizin tam bir değerlendirmesi yapılmalıdır.

DOSTINEX, hiperprolaktinemik hipogonadizmli kadınlarda ovülasyonu ve fertiliteyi restore eder; menstrüasyon yeniden başlamadan önce gebelik oluşabileceğinden, amenoreik dönem sırasmda en azından her 4 haftada bir gebelik testinin yapılması önerilir, ve menstruasyon yeniden başladığında her bir menstrüasyon süresi en az 3 gün gecikir. Gebe kalmak istemeyen kadınlara, tedavi süresince ve DOSTINEX kullanımı bırakıldıktan sonra, anovülasyon yeniden oluşana kadar mekanik kontrasepsiyon yöntemleri kullanmaları önerilir. DOSTINEX uygulanmadan önce gebelik olasılığı ortadan kaldırılmalıdır. DOSTINEX’in fetüs üzerindeki güvenilirliğine ilişkin deneyler henüz sınırlı olduğundan, yeni veriler elde edilene kadar, gebe kalmak isteyen kadınlar DOSTINEX’i bıraktıktan en az bir ay sonra gebeliği düşünmeliler, zira, ovülasyon siklusları çoğu hastada ilaç kesildikten sonra en az 6 ay daha devam etmektedir.
Tedavi sırasında gebelik oluştuğunda DOSTINEX uygulaması kesilmelidir. Hamilelik sırasında, önceden varolan hipofiz tümörü boyutlarında artış meydana gelebileceğinden, hamile kalan kadınlar önlem olarak hipofiz büyümesinin olup olmadığının belirlenmesi açısından izlenmelidir.

Uzun sureli olarak DOSTINEX alan hastalar için servikal ve endometriyal sitoloji dahil, düzenli jinekolojik değerlendirme önerilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erken lohusalık döneminde diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, özellikle ergot alkoloidleri, DOSTINEX’in etkililiği ve güvenliliği etkilenmemektedir.

Dostinex ve diğer ergot alkaloidleri arasında olası etkileşimlere ilişkin herhangi bir bilgi mevcut değildir. Bu nedenle, bu ilaçların uzun sureli tedavide DOSTINEX ile birlikte kullanımı önerilmez.

DOSTINEX, terapötik etkisini dopamin reseptörlerini doğrudan uyararak gösterdiğinden, prolaktin düşürücü etkisini azaltabilecek dopamin antagonisti etkinliği olan ilaçlarla (fenotiazinler, butirofenonlar, tioksantenler, metoklopramid) birlikte kullanılmamalıdır.

DOSTlNEX’in diğer ergot türevleriyle analog olması dolayısıyla, sistemik biyoyararlılık ve advers etkiler artabileceğinden, makrolid antibiyotiklerle (örn. eritromisin) birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Dostinex için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz.
Kısım 5.3) Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır. Dostinex’ in, sıçanlarda plasentadan geçtiği görülmüştür; ancak aynı durumun insanlarda da söz konusu olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmalan, ne teratojenik bir etki, ne de global reprodüktif performans üzerinde herhangi bir etki ortaya çıkarmıştır.

İlacı kullanma döneminde ve tedaviden sonraki bir ay süresince, etkili doğum kontrolü uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Klinik çalışmalarda, hiperprolaktinemik bozukluklar için önerilen 1 mg/hafta’lık dozlarla tedavi edilen kadınlarda, 100’ün üzerinde gebelik görülmüştür. Bu hastalarda, DOSTINEX genellikle konsepsiyon sonrası ilk 8 hafta içinde alınmıştır. Şimdiye kadar değerlendirilebilen

gebeliklerde, yaklaşık % 85 oranında canlı doğum gerçekleşmiş ve % 10 dolayında spontan düşükler meydana gelmiştir. Terapötik düşüğe yol açan üç adet konjenital anomali vakası (Down Sendromu, hidrosefali, alt ekstremite malformasyonu) ve canlı doğum ile sonuçlanan üç adet minor anomali vakası gözlenmiştir. Bu insidans oranları, normal popülasyonlar ve başka ovülasyon indükleyici ilaç kullanmış kadınlar için hesaplanan oranlar ile karşılaştırılabilir düzeydedir. İlacın uzun yarı ömrü ve klinik maruziyete ilişkin verilerin sınırlı olması nedeniyle, DOSTINEX ile tedavi kesildikten sonra en az bir ay boyunca gebelikten kaçınılmalıdır. Bu durum, ilaca olası fetal maruziyeti engelleyecek ve bazı durumlarda, ovulatuar döngülerin ilacın kesilmesinden sonra altı ay boyunca devam etmesi nedeniyle gebe kalma olasılığını engellemeyecektir. Tedavi sırasında gebe kalınması durumunda, gebeliğin doğrulandığı anda, ilaca maruziyeti sınırlamak için tedavi kesilmelidir.

DOSTINEX uygulamasından önce gebelik olasılığı ortadan kaldırılmalı ve tedaviden sonra da gebelik en az bir ay boyunca önlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Dostinex’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Dostinex’in ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da Dostinex tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve Dostinex tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. İnsanlarda anne sütü içine salgılanmasına ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamakla birlikte, DOSTINEX ile laktasyon inhibisyonu/baskılamasında başarısız olunması halinde annelerin emzirmemesi önerilmelidir. Laktasyonu önlediğinden, bebeklerini emzirmek isteyen annelere DOSTINEX verilmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DOSTINEX uygulamasının ilk günlerinde, hastalar, araç ya da makine kullanma gibi hızlı ve titiz aktiviteler konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkiler genellikle dozla ilişkilidir. Dopaminerjik ilaçlara toleransı olmadığı bilinen hastalarda, DOSTINEX ile tedaviye düşük dozlarda (örn. haftada bir kez 0.25 mg) başladıktan

sonra, terapötik aralığa ulaşana dek giderek dozu artırmak suretiyle yan etkiler azaltılabilir.
Sürekli ya da ciddi yan etkiler söz konusu olduğunda, dozun geçici olarak azaltılmasını takiben, daha seyrek aralıklarla dozu artırma (örn. dozun iki haftada bir 0.25 mg artırılması şeklinde) yolu ile oluşan yan etkilerin giderilmesi sağlanabilir.

Laktasyon inhibisyonu/supresyonu

Fizyolojik laktasyon inhibisyonu için 1 mg’lık tek doz DOSTINEX ile tedavi edilen kadınların yaklaşık %14’ü en az bir yan etkiden şikayetçi olmuştur. Tüm yan etkiler hafif ile orta şiddette ve geçici nitelikte olup, en sık görülen yan etkiler baş dönmesi/vertigo, baş ağrısı, mide bulantısı ve abdominal ağrıdır.

Hiperprolaktinemik bozukluklar

Haftada 1 mg ve 2 mg arasında değişen dozların verildiği iki haftalık uygulamaya ait 6 aylık kontrollü bir klinik çalışmada, DOSTINEX tedavisi sırasında % 68 oranında advers etki görülmüş olup; bu oran mukayese edilen diğer ilaç için gözlenen insidanstan oldukça düşüktür.
Ayrıca semptomlar genellikle hafif ile orta şiddette olup, esas olarak tedavinin ilk 2 haftası içinde ortaya çıkmakta ve tedavi sürdürülmesine rağmen çoğunlukla kaybolmaktadır. Hastaların % 14’ünde tedavi sırasında en az bir kere ciddi yan etki bildirilmiş olmakla birlikte advers etkilerden dolayı sadece %3 civarında hastada tedavi kesilmiştir. DOSTINEX kullanımı kesildikten genellikle birkaç gün sonra, yan etkiler kaybolmaktadır.

Rapor edilen en yaygın advers olaylar, azalan sıklık sırasına göre şunlardır: bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi/vertigo, karın ağrısı/dispepsi/gastrit, asteni/bitkinlik, kabızlık, kusma, göğüs ağrısı, sıcak basması, depresyon ve parestezidir.

Parkinson hastalığının tedavisi için kabergolin dahil dopamin agonistleriyle özellikle yüksek dozlarda tedavi edilen hastaların, patolojik kumar oynama, libido artışı ve hiperseksüalite belirtileri gösterdiği rapor edilmiştir. Bu belirtiler, doz azaltıldığında veya tedavi kesildiğinde genelde tersine çevrilebilir niteliktedir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminle hareket edilemiyor).

Psikiyatrik bozuklukları:

Çok yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Gündüz fazla uyku hali ve ani uyku hali epizodları Yaygm: Depresyon Seyrek: Ateş basması

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi/vertigo, senkop, göğüs ağrısı Seyrek: Parestezi, dijital vazospazm, bacak krampları

Göz bozuklukları:

Seyrek: Geçici hemianopsi

Kardiyak bozukluklar:

Çok yaygın: Kardiyak valvülopati (regürjitasyon dahil) ve ilgili bozukluklar (perikardit ve perikardiyal efüzyon).

Yaygın: Kardiyak fibroz

Yaygın olmayan: Çoğunlukla post-partum dönemin ilk 3-4 günü içinde asemptomatik kan basıncı düşüşleri, amenoreik kadınlarda menstürasyon yeniden başladıktan sonraki ilk birkaç ay içinde hemoglobin değerlerinde düşüş

Seyrek: Kronik tedavide kardiyovasküler düzenleme (hipotansiyon), palpitasyon, epistaksis

Gastrointestinal bozuklukluklar:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Abdominal ağrı/dispepsi/gastrit, konstipasyon Seyrek: Kusma

Deri ve derialtı doku bozuklukları:

Yaygın olmayan: Dermal reaksiyonlar (örn: alopesi ve deri döküntüsü)

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Seyrek: Kas güçsüzlüğü/ yorgunluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Seyrek: Alerjik deri reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyim: Kan kreatinin fosfokinaz artışı, delüzyon, dispepsi, ödem, anormal karaciğer fonksiyonu, hipersensitivite reaksiyonu, anormal karaciğer fonksiyon test sonuçları, deri döküntüsü, solunum bozuklukları.

Kardiyak bozukluklar:

Valvulopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvanlarda yapılan akut toksisite çalışmaları sırasında farmakolojik olarak aktif dozlar bakımından geniş bir güvenlilik aralığıyla birlikte çok düşük toksisite tespit edilmiştir. Doz aşımı semptomları, muhtemelen dopamin reseptörlerinin aşırı uyarılması sonucu oluşan semptomlar olacaktır. Bu semptomlar; bulantı, kusma, gastrik şikayetler, hipotansiyon, konfüzyon/ psikoz veya halüsinasyonlardır.

Tedavi:

Absorbe edilmemiş ilacın vücuttan atılmasına ve kan basıncının muhafaza edilmesine yönelik destekleyici önlemler gerekiyorsa alınmalıdır. Ayrıca dopamin antagonisti ilaçların verilmesi tavsiye edilebilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Prolaktin inhibitörleri ATC kodu: G02CB03

DOSTINEX çentikli tabletin aktif maddesi olan kabergolin, güçlü ve uzun süreli bir prolaktin- düşürücü etkiye sahip bir dopaminerjik ergolin türevidir. Hipofiz laktotrofları üstündeki D2- dopamin reseptörlerini doğrudan uyarmak suretiyle prolaktin sekresyonunu inhibe ederek etkisini gösterir. Kabergolin, sıçanlarda, 3-25 mcg/kg arasındaki oral dozlarda ve in vitro olarak 45 pg/ml’lik bir konsantrasyonda prolaktin sekresyonunu azaltır. Ayrıca, kabergolin serum prolaktin düzeylerini düşüren dozdan daha yüksek oral dozlarda, D2 reseptörünü uyarma yolu ile santral dopaminerjik etki de oluşturur.

Kabergolinin uzun süreli prolaktin düşürücü etkisi, sıçanlarda oral tek dozdan sonra (yaklaşık t1/2 60 saat) hipofizde görülen total radyoaktivitenin yavaş eliminasyonundan da anlaşıldığı gibi, hedef organda uzun süre kalmasına bağlı olabilir.

Kabergolinin farmakodinamik etkisi, sağlıklı deneklerde, lohusa dönemdeki kadınlarda ve hiperprolaktinemik hastalarda araştırılmıştır. Oral tek doz (0.3 -1.5 mg) kabergolin uygulamasından sonra, araştırılan popülasyonların her birinde serum prolaktin düzeylerinde önem1i bir düşüş gözlenmiştir. Etki hızlı (uygulamadan 3 saat sonra) ve kalıcıdır (sağlıklı deneklerde ve hiperprolaktinemik hastalarda 7-28 güne kadar ve lohusa dönemindeki kadınlarda 14-21 güne kadar). Prolaktin düşürücü etki, hem etki derecesi hem de etki süresi bakımından dozla ilişkilidir.

Kabergolinin antiprolaktinemik etkisinin dışında kalan diğer endokrin etkilerine ilişkin, hayvan modellerindeki deneysel bulguları teyid eden insandaki mevcut veriler, ilacın, diğer hipofiz hormonları ya da kortizolün bazal sekresyonu üzerinde herhangi bir etki oluşturmadan çok selektif bir etki gösterdiğini doğrulamıştır. Kabergolinin terapötik etkisiyle ilişkisi olmayan farmakodinamik etkileri, yalnızca kan basıncı düşüşüyle ilgilidir. Tek bir dozun maksimum hipotansif etkisi, çoğunlukla ilaç alımından sonraki ilk 6 saat içinde meydana gelmekte ve maksimal düşüş ve sıklığı bakımından dozla ilişkilidir.

Fibroz ve kardiyak valvülopati:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dostinex’ in farmakokinetik ve metabolik profilleri, her iki cinsten sağlıklı gönüllülerde ve hiperprolaktinemik kadın hastalarda incelenmiştir.

Emilim: Etiketlenmiş bileşimlerin oral olarak kullanılmasından sonra, radyoaktivite

gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir ve plazmadaki radyoaktivite doruğu 0.5-4 saat arasında gerçekleşir. Gıdalar ile birlikte alınması kabergolinin absorbsiyonunu etkilememiştir.

Dağılım: İn vitro deneyler, 0.1 ila 10 ng/ml’lik konsantrasyonlarda, ilacın %41 ila %42 oranında plazma proteinlere bağlandığını göstermiştir. Eliminasyon yarı ömrü esas alındığında, tek doz (37 ± 8 pg/ml) ve 4 haftalık multipl doz rejimi (101 ± 43 pg/ml) sonrasında elde edilen ortalama pik plazma düzeylerinin de gösterdiği gibi, 4 hafta sonra sabit durum koşullarına ulaşılmalıdır.
Gıdalar ile birlikte alınması, kabergolinin dağılımını etkilememiştir.

Biyotransformasyon: İdrarda tespit edilen ana metabolit, dozun %4 ila %6’sını oluşturan 6-alil- 8P-karboksi-ergolindir. Tamamı dozun %3’ünden daha düşük oranda, idrarda 3 metabolit daha saptanmıştır. DOSTINEX biyotransformasyonu, [14C]-kabergolinle tedavi edilen sağlıklı erkek gönüllülerin plazmasında da incelenmiştir: kabergolin biyotransformasyonunun hızlı ve kapsamlı olduğu gösterilmiştir. Bu metabolitler, prolaktin sekresyonunu in vitro olarak önlemede, kabergolinden çok daha az etkili olmuştur. Böbrek yetmezliğinin, kabergolin kinetiğini değişikliğe uğratmadığı görülürken, ciddi düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf C), EAA (Eğri Altındaki Alan) düzeylerinde bir artış meydana getirdiği görülmüştür.

Eliminasyon: Değişmemiş kabergolinin idrarla atılan miktarının düşük olması, radyoaktif olmayan haliyle yapılan çalışmalar ile de doğrulanmıştır. Kabergolinin idrarla atılım oranlarından hesap edilen eliminasyon yarı ömrü çok uzundur (radyoimmün analizlerde sağlıklı denekler için 63-68 saat ve HPLC metodu ile hiperprolaktinemik hastalar için 79-115 saat).
Uygulamadan 10 gün sonra, uygulanan radyoaktif 4C-kabergolin dozunun yaklaşık %18’si idrarda ve % 72’si feçesde bulunmuştur. idrarda değişmemiş ilaç, dozun % 2 ila % 3’ü olarak bildirilmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: 0.5 ila 1.5 mg dozlarda sağlıklı deneklerde, kabergolin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu bulunmuştur.

5.3.   Klinik öncesi giivenlilik verileri

Kabergoline ait klinik öncesi güvenlilik çalışmaları, bu ilacın kemirgenlerde ve maymunlarda geniş bir güvenlilik sınırının olduğunu ve ayrıca teratojenik, mutajenik ya da karsinojenik etkisinin olmadığını göstermiştir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları serisi boyunca kaydedilen bulguların neredeyse tamamı, insanlardan farklı spesifik bir fizyolojisi olan türlerde (kemirgenler) uzun süreli prolaktin inhibisyonunun merkezi dopaminerjik etkilerinin bir sonucudur.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (anhidrus)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.   Ambalaj yapısı ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOSTINEX çentikli tablet şişeleri kapaklarında kurutucu içerir. Bu kurutucu çıkarılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklann Kontrolü Yonetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.