1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİLOXOL® 75 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

75 mg klopidogrele ekivalan 97.875 mg Klopidogrel Hidrojen Sülfat içerir.

 

Hidrojene hint yağı 1,225 mg

Laktoz monohidrat 2,800 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet.

DİLOXOL 75 mg film tablet, açık pembe, yuvarlak, bikonveks film tabletlerdir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokart İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokart infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokart infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinlerde ve Yaşlılarda

• Geçirilmiş Miyokart İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter Hastalığı Klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST el evasy onsuz akut koroner sendromu (unstabil anjina ya da Q-dalgasız miyokart infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg’lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mgTık doz ile devam edilmelidir.

ST elevasyonlu akut miyokart infarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte başlanmalı ve günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel tedavisine yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir.

Atriyal fıbrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

• Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz. bölüm 5.2.)

• Pediatrik popülasyonda

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

• Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4.).

• Karaciğer yetmezliği

4.3. Kontrendikasyonlar

• İlacm bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

• Ciddi karaciğer hastalığı

• Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli testler yapılmalıdır (bkz. 4.8. İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, heparin, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. 4.5. Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Şekilleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakm zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrelin tek başına kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Hastalann, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta) bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmente eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). Yardımcı maddeler

DİLOXOL laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar:

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4.). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda Entemasyonel Normalize Oran (INR)ım değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyanlan trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fıbrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokart infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİTer):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİTer ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütün NSAİİTer ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİTer (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI):

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti % 45 (yükleme dozu) ve % 40 (idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve % 21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma konsantrasyonlan % 20 (yükleme dozu) ve % 14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve % 11 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğini göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofılinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid ve NSAİİTer gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, DİLOXOL’ün gebelik sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Gebelik dönemi Gebelik kategorisi: B

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3.).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DİLOXOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3.). Laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.). Üreme

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44 000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün ASA’ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygm bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı % 9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel % 1.4, ASA % 1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır. Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranlan düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo+ASA (% 4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki grupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda % 5,3; plasebo+ASA grubunda % 3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (% 3,5’e kıyasla %1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla % 1,4’e karşılık % 0,8). Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda % 1,1; plasebo +ASA grubunda % 0,7) ve hemorajik inme oranlan (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Yaygın (> %1 - < %10), yaygın olmayan (> %0.1 - < %1), seyrek (> %0.01 - < %0.1), çok seyrek (< % 0.01’lik):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan:

Trombositopeni, lökopeni, eozinofıli Seyrek:

Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil Çok seyrek:

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz. bölüm 4.4.), aplastik anemi, pansitopeni, agranülositoz, şiddetli trombositopeni, granülositopeni, anemi.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek:

Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan:

İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi,

parestezi

Çok seyrek:

Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygm olmayan:

Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek:

Vertigo

Vasküler bozuklukları

Yaygm:

Hematom Çok seyrek:

Ciddi hemoraj, ameliyat yarasında hemoraj, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın:

Epistaksis Çok seyrek:

Solunum yollarında kanama (hemopitiz, pulmoner hemoraj), bronkospazm, interstitiyel pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm:

Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, kamın üst kısmında ağrı, diyare Yaygm olmayan:

Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser Seyrek:

Retroperitoneal hemoraji Çok seyrek:

Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek:

Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm:

Ezik

Yaygm olmayan:

Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek:

Eritematöz kızarıklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz), egzama, liken planus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek:

Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Renal ve idrar hastalıkları

Yaygm olmayan:

Hematüri Çok seyrek:

Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygm:

Ameliyat alanında kanama Çok seyrek:

Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşında bir kadın tek doz halinde 1.050 mg klopidogrel almış (75 mg’lık 14 adet standart tablete ekivalan) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel bir tedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz halinde oral yoldan 600 mg klopidogrel uygulanmasından sonra (75 mg’lık 8 adet standart tablete ekivalan) herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Kanama zamanı, günde 75 mg terapötik dozda tipik olarak gözlenenle aynı şekilde 1.7 faktör kadar uzamıştır.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonu tersine çevirebilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC kodu: BO1AC/04

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Yı2 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu inhibe eder. İrreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifıkasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonununda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon % 40 ile % 60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88 000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmaları

Yakın zamanda geçirilmiş miyokart infarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veva
yerleşmiş periferik arter hastalığı

CAPRIE çalışması, yakm zamanda geçirilmiş miyokart infarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokart infarktüslü hastalan kapsayan alt-grupta yer alan hastalann çoğu akut miyokart infarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştmldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktalan miyokart infarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansım anlamlı düzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7 [% 95 Güven Aralığı:

0.2-16.4]; p=0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8) ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokart infarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA=% 23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında) alınan hastalarda (özellikle miyokart infarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA= % 7.3; Güven Aralığı: -5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmiş miyokart infarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA= -% 4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, < 75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir. CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark bulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil anjina ya da Q-dalgasız miyokart infarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır.

Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katma çıkmış olması şartlan aranmıştır. Hastalann % 90’ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokart infarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastalann sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3), plasebo alan grupta ise 719 (% 11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta % 20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven Aralığı % 10-28; p= 0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde % 17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1-3, 3-6, 69 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı % 8.6, 33.4), % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4), % 4 (Güven Aralığı % -26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: % 43.3, Güven Aralığı % 24.3, % 57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: % 18.2, Güven Aralığı % 6.5, % 28.3) ihtiyacını düşürmüştür.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (% 16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (% 18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta % 14’lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven Aralığı % 6 - % 21, p= 0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında], Unstabil anjina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (öm. unstabil anjina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları] değerlendirilmiştir. CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokart infarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda infarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografı öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. güne kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastalann % 19.7’si kadın olup, yaşı > 65 olan hastalann oranı % 29.2’dir. Hastalann toplam % 99.7’sine fıbrinolitikler (fibrin spesifik: % 68.7, fibrin spesifik olmayan: % 31.1), % 89.5’ine heparin, % 78.7’sine beta blokerler, % 54.7’sine ACE inhibitörleri ve % 63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların % 15’i ve plasebo grubundaki hastaların % 21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine % 6.7 oranında bir mutlak azalma ve % 36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: % 95: 0.53, 0.76; p<0.001). Bu yarar, hastalann yaşı ve cinsiyeti, infarktüsün yeri ve uygulanan fibrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlannın başlangıcını takiben 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Ko-primer sonlanım noktalan, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden infarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastaların % 27.8’i kadın olup, yaşı > 65 olan hastalann oranı % 58.4’tür (% 26 > 70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı % 54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, % 7 (p=0,029) oranında azaltmıştır. Yeniden infarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif riskini ise % 9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fıbrinolitiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

Atriyal fibrilasyon

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastalan dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bulunan (sürekli = permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AF hastaları) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: > 75 yaş veya 55-74 yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veya daha önce geçirilmiş belgelenmiş miyokart infarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar; sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici iskemik atak veya MSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < % 45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar veya belgelenmiş periferik damar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (% 73), hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama, düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle VKA tedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastalann % 26’sı için ise hekimin kararı, hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorpsiyon

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/mL’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro
ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu bağlanma, in vitro
ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/L konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Metabolizma

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İn vitro
ve in vivo
, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirküle metabolitlerin % 85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. İn vitro,
bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. İn vitro
ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmaks değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır.

Eliminasyon

İnsanlarda, 14C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Farmakogenetik:

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivo
trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılık gösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (% 85) ve Asya (% 99) ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dir. Zayıf metabolize edici bir hastada yukanda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda % 2, Siyahlarda % 4 ve Çinlilerde % 14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolize edicilere kıyasla % 63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24 saat) , % 58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat), % 60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama

TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve % 37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI % 32 (24 saat) ve % 61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlannda, bu hasta popülasyonu için uygun doz rejimi saptanmamıştır.

Yukandaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik 5 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere kıyasla, aktif metabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için % 28 ve zayıf metabolize ediciler için % 72 azaldığı, TAI (5 mcM ADP)’nun sırasıyla % 5.9 TAI ve % 21.9 TAT lik farklarla azaldığı gösterilmiştir. Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçlan olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çahşmalannm yanı sıra, CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRITON-TIMI 38’de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokart infarktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir. Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur. Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği: Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klerensi dakikada 5 ile 15 mL arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (% 25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo
ve in vitro
çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Mannitol

Mikrokristalin selüloz Makrogol Hidrojene hint yağı Film Kaplama:

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.